專利名稱：黃芩甙滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼用藥品及其制備方法，特別是黃芩甙滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
黃芩為唇形科植物Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。為傳統(tǒng)中藥。具有清熱、噪濕、解毒、止血安胎的功能。主要化學(xué)成分為含多種黃酮類衍生物，其中主要是黃芩甙與漢黃芩甙。黃芩甙為中藥黃芩干燥根提取的主要有效成分之一，有較豐富的資源。近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)黃芩的成分、藥理等方面進(jìn)行了深入的研究，其藥理作用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面1、抗氧化作用。從黃芩提取的黃芩甙元、黃芩甙、漢黃芩素對(duì)紫外線照射產(chǎn)生的氧化作用有明顯的抑制作用，比較幾種黃芩成分對(duì)光照射卵磷脂膜產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩甙的效應(yīng)最大，接近于黃芩。通過比較抑制共軛二烯效應(yīng)的作用，顯示黃芩甙抑制效應(yīng)接近于黃芩，并顯著大于黃芩甙元和漢黃芩素。2、抗腫瘤作用 黃芩在中醫(yī)臨床上已被用于肝癌、肺癌以及直腸癌等的治療。其作用包含以下幾個(gè)方面①抗突變；②清除氧自由基，減少加合物的形成。③恢復(fù)血小板介導(dǎo)凝血功能，分析顯示黃芩甲醇提取物的主要成分為黃芩甙，可起到抗腫癌和預(yù)防腫癌轉(zhuǎn)移的作用。(見黃芩藥理研究的新進(jìn)展-科研天地-中藥網(wǎng)-www.cmn365.com)3、黃芩甙、黃芩甙元對(duì)豚鼠離體氣管過敏性收縮及整體動(dòng)物過敏性氣喘均有緩解作用，并與麻黃堿表現(xiàn)協(xié)同；對(duì)豚鼠被動(dòng)性皮膚過敏反應(yīng)、組織胺皮膚反應(yīng)亦表現(xiàn)抑制。4、有較廣的抗菌譜，對(duì)痢疾桿菌、白喉?xiàng)U菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌以及腦膜炎球菌等有抑制作用；對(duì)鉤端螺旋體，流感病毒PR8株以及多種皮膚致病性真菌亦有抑制作用。5、有解熱、降壓、利尿、鎮(zhèn)靜以及利膽、緩解腸管痙攣?zhàn)饔谩；谝陨纤幚碜饔锰攸c(diǎn)，黃芩在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用①治療小兒肺炎；②治療小兒菌痢；③治療病毒性肝炎；④治療急性胰腺炎等。(參考文獻(xiàn)當(dāng)代中醫(yī)網(wǎng)—認(rèn)識(shí)黃芩)目前，市場(chǎng)上用的最多的眼類藥物是喹諾酮類藥滴眼液，如氧氟沙星滴眼液、鹽酸環(huán)丙沙星滴眼液、諾氟沙星滴眼液、左氧氟沙星滴眼液等，盡管這類藥物在抗眼部感染方面療效顯著，但隨著這類藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性成為這類藥物面臨的一嚴(yán)重問題；另外喹諾酮類藥物在兒童中的應(yīng)用一直是臨床關(guān)注的問題，本類藥物在幼齡動(dòng)物中引起的軟骨損害限制了兒童患者的使用，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，本類藥物不宜常規(guī)用于各種小兒感染。(見參考獻(xiàn)中華內(nèi)科雜志1999年第1期氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的正是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種來源豐富、易得、療效高、對(duì)眼部基本無刺激、基本無毒副作用、且可避免發(fā)生喹諾酮類藥物細(xì)菌耐藥性的滴眼藥物及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)一種黃芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方為(1)黃芩甙且重量為20～60g；(2)含藥用附加劑增溶劑10～25％，且體積為10～60ml、等滲調(diào)節(jié)劑且重量為2.87～15g、抗氧劑且重量為0.1～1.5g、螯合劑且重量為0.1～5g、抑菌劑且重量為0.01～0.23g、增稠劑且重量為0.5～2g；(3)注射用水加至1000ml。
上述配方中的藥用附加劑為(1)增溶劑可以是氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉；(2)等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、硼酸或硼砂；(3)抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽；(4)螯合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；(5)抑菌劑可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；(6)增稠劑可以甲基纖維素M450或透明質(zhì)酸鈉。
本發(fā)明制備黃芩甙滴眼液的方法是按配方稱取增稠劑于150ml～250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，冷至室溫，用0.45～1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、抗氧劑加入50～70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10～25％的增溶劑水溶液直至主藥溶解；按配方量加入抗氧劑、螯合劑、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的針用活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45～1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.0-7.0的范圍內(nèi)，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
黃芩甙作為制備治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應(yīng)用，一次1～2滴，一日3～5次。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)采用瓊脂二倍稀釋法測(cè)定黃芩甙滴眼液對(duì)100株臨床分離致病菌的體外抗菌活性，結(jié)果表明黃芩甙滴眼液體外對(duì)所試金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌的抗菌作用較強(qiáng)，MIC范圍為0.12mg/ml-15mg/ml；黃芩甙滴眼液(6％)對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和陰溝腸桿菌的MIC值值多為30mg/ml，對(duì)銅綠假胞菌、枸椽酸桿菌的MIC值多為15mg/ml。黃芩甙滴眼液(6％)對(duì)實(shí)驗(yàn)家兔金黃色葡萄球菌引起的結(jié)膜炎的療效試驗(yàn)表明黃芩甙滴眼液(6％)對(duì)家兔金黃色葡萄球菌性結(jié)膜炎療效顯著，黃芩甙滴眼液(6％)在給藥3天和4天后，病變總評(píng)分與模型組比較均有非常顯著性差異(P＜0.01)；陽性對(duì)照藥鹽酸環(huán)丙沙星滴眼液在給藥2、3、4、5天的治療作用與模型組比較均有非常顯著性差異(P＜0.01)，在給藥第6天后家兔眼病變總評(píng)分與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05)。三種濃度(6％、3％、2％)的黃芩甙滴眼液對(duì)所試菌株的體外抗菌作用基本一致，無顯著差異。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明以下將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步詳述實(shí)施例1.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 20g 25％氫氧化鈉溶液10ml氯化鈉 6g 亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉 0.1g硫柳汞 0.01g甲基纖維素M450 0.5g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取甲基纖維素M450于150ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在50℃下攪拌10分鐘，冷至室溫，用0.45μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、亞硫酸鈉加入50％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加25％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的針用活性碳，在50℃下攪拌10分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例2.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 20g 10％氫氧化鈉溶液20ml氯化鈉 9g焦亞硫酸鈉 0.5g亞硫酸鈉0.1g 乙二胺四乙酸鈉 0.5g硫柳汞 0.05g 甲基纖維素M450 1g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取甲基纖維素M450于200ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在60℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用0.8μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入60％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在60℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例3.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 30g 20％氫氧化鈉溶液 14ml硼酸 10.54g硼砂 2.87g焦亞硫酸鈉 0.1g L-半胱氨酸鹽酸鹽 0.1g檸檬酸鈉 5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯 0.11g 透明質(zhì)酸鈉 2g注射用水加至 1000ml制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉150ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.02％的活性碳，在70℃下攪拌15分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加20％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入L半胱氨酸鹽酸鹽、檸檬酸鈉、、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.02％的針用活性碳，在70℃下攪拌15分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.5，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例4.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙30g 15％氫氧化鈉溶液20ml硼酸 10.54g 硼砂2.87g焦亞硫酸鈉0.75g 亞硫酸鈉0.75g乙二胺四乙酸鈉0.5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯0.11g 透明質(zhì)酸鈉 2g注射用水加1000ml制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉180ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在50℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用0.8μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入65％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加15％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在50℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在6.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例5.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物質(zhì)黃芩甙40g 10％碳酸鉀溶液 30ml硼酸 10.54g 硼砂 2.87g焦亞硫酸鈉1.5g檸檬酸鉀 4.4g尼泊金甲酯0.23g 尼泊金丙酯 0.11g透明質(zhì)酸鈉1g 注射用水加至 1000ml
制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在65℃下攪拌15分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入60％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10％的碳酸鉀溶液直至主藥溶解；按配方量加入檸檬酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的針用活性碳，在65℃下攪拌15分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在6.5，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例6-.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 60g15％碳酸鈉溶液 60ml氯化鈉 15g焦亞硫酸鈉 1.0g亞硫酸鈉0.75g 乙二胺四乙酸鈉 0.5g硫柳汞 0.05g 透明質(zhì)酸鈉 2g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在70℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入50％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加15％的碳酸鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在70℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例7.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物質(zhì)黃芩甙60g 25％氫氧化鈉溶液 20ml氯化鈉9g焦亞硫酸鈉1.5g亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉 0.8g硫柳汞 1g 甲基纖維素M450 1.5g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取于甲基纖維素M450220ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.04％的活性碳，在70℃下攪拌18分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加25％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.04％的針用活性碳，在70℃下攪拌18分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品實(shí)施例8.黃芩甙作為制備治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應(yīng)用，是將實(shí)施例1-7所制得的滴眼液，一次1～2滴，一日3～5次。
權(quán)利要求
1.一種黃芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方組成的特征在于1.1黃芩甙且重量為20～60g；1.2藥用附加劑為增溶劑10～25％，且體積為10～60ml；等滲調(diào)節(jié)劑且重量為2.87～15g；抗氧劑且重量為0.1～1.5g、螯合劑且重量為0.1～5g；抑菌劑且重量為0.01～0.23g；增稠劑且重量為0.5～2g；1.3注射用水加至1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種黃芩甙滴眼液，其特征在于配方中的藥用附加劑為2.1增溶劑可以是氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉；2.2等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、硼酸或硼砂；2.3抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽；2.4螯合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；2.5抑菌劑可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；2.6增稠劑可以甲基纖維素M450或透明質(zhì)酸鈉。
3.一種制備權(quán)利要求1黃芩甙滴眼液的方法，其特征在于按配方稱取增稠劑于150ml～250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，冷至室溫，用0.45～1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、抗氧劑加入50～70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10～25％的增溶劑水溶液直至主藥溶解；按配方量加入抗氧劑、螯合劑、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的針用活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45～1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測(cè)上述含藥溶液，按檢測(cè)結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.0～7.0的范圍內(nèi)，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測(cè)上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
4.黃芩甙作為制備治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種來源豐富、易得、療效高、對(duì)眼部基本無刺激、基本無毒副作用、且可避免發(fā)生喹諾酮類藥物細(xì)菌耐藥性的藥物黃芩甙滴眼液及其制備方法。其主藥是從天然藥材黃芩干燥根中提取的主要成分—黃芩甙，純度較高，可使該中藥制劑采用化學(xué)藥品眼用制劑的制備方法進(jìn)行制備，該滴眼液對(duì)眼部致病菌抗菌作用較強(qiáng)，適用于各類人群。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1411815SQ0213378
公開日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者張羽 申請(qǐng)人:成都圣奧醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司