專利名稱：玻璃體結(jié)合蛋白受體新拮抗劑衍生物、其制備方法、作為藥物的應(yīng)用和包含其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是玻璃體結(jié)合蛋白受體的新的拮抗劑衍生物，它們的制備方法，它 們作為藥物的應(yīng)用和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的主題是具有下式(I)的化合物 其中R1, R2, R3, R4和G具有以下指明的意思，以及它們的生理可接受鹽和它們的前 體藥物。具有式(I)的化合物是具有藥理活性的化合物并因此可以用作藥物。它們是玻璃 體結(jié)合蛋白受體的拮抗劑和細(xì)胞粘著抑制劑并且它們抑制了通過破骨細(xì)胞作為媒介的骨 吸收。因此它們對于至少部分通過骨吸收的不希望的增長，例如骨質(zhì)疏松引起的疾病的治 療或預(yù)防治療是有用的。本發(fā)明的主題也是制備具有式(I)的化合物的方法，它們的應(yīng)用， 特別是作為藥物，和包含它們的藥物組合物。骨不斷經(jīng)受動態(tài)過程，其包括骨吸收和骨形成。這些過程通過專門的細(xì)胞作為媒 介。骨形成是通過成骨細(xì)胞的礦物基質(zhì)沉淀的結(jié)果，和骨吸收是通過破骨細(xì)胞的該骨基質(zhì) 溶解的結(jié)果。大部分骨失調(diào)是通過骨形成和骨吸收之間的受干擾的平衡引起的。骨質(zhì)疏松 的特征是該骨基質(zhì)的干損。通過蛋白酶的分泌粘著到骨基質(zhì)上后活性成熟破骨細(xì)胞吸收該 骨，和粘著區(qū)內(nèi)部的質(zhì)子，導(dǎo)致了當(dāng)破骨細(xì)胞本身從骨上脫離時出現(xiàn)的骨表面的凹陷或中 空。
背景技術(shù)：
研究顯示破骨細(xì)胞在骨上的固定通過受體整聯(lián)蛋白作為媒介。整聯(lián)蛋白是受 體的超家族，其作為細(xì)胞/細(xì)胞和更特別地細(xì)胞/基質(zhì)粘著過程的媒介，包括特別作為血 小板受體(血纖蛋白原)的aIIbi33和作為玻璃體結(jié)合蛋白受體的ανβ3。包含RGD單元 的肽和抗α ν β 3抗體對于它們抑制牙質(zhì)的吸收和防止破骨細(xì)胞粘著到礦物基質(zhì)上的能力 是已知的(Horton等，Exp. Cell. Res. (1991)，195，368)。從蛇毒中分離的銀鱗血抑肽也包 含R⑶單元并作為破骨細(xì)胞粘著到骨上的抑制劑描述并且是體外(Sato等，J. Cell. Biol. (1990)，111，1713)和大鼠體內(nèi)(Fisher 等，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology) (1993), 132,1411)培養(yǎng)的組織中骨吸收的強(qiáng)力抑制劑。ανβ3受體是在大量細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，破骨細(xì)胞和癌細(xì)胞中表達(dá) 的跨膜糖蛋白，因此其導(dǎo)致了根據(jù)本發(fā)明的具有式(I)的化合物的多潛能。事實上，在破骨細(xì)胞的膜中表達(dá)的α ν β 3受體是粘著/吸收過程的基礎(chǔ)，有助于細(xì) 胞骨架的建立，并涉及骨質(zhì)疏松。在主動脈的平滑肌細(xì)胞中表達(dá)的ανβ3受體刺激它們朝 新血管內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，其導(dǎo)致了動脈硬化的形成和進(jìn)行血管成形術(shù)后狹窄的再發(fā)生(Brown等， Cardiovascular Res. (1994)，28，1815)。內(nèi)皮細(xì)胞分泌生成因子，其是內(nèi)皮的促細(xì)胞分裂 原并能夠有助于形成新的血管(血管發(fā)生(Angiogenesis))。因此α νβ3整聯(lián)蛋白的拮抗劑能夠通過生血管的細(xì)胞凋亡誘發(fā)導(dǎo)致癌瘤的退化 (Brook 等，Cell (1994) 79，1157)。Cheresh 等(科學(xué)(Science) 1995，270，1500)已經(jīng)描述了抗-α ν β 3 抗體或 ανβ3 受體的拮抗劑，其抑制了通過大鼠眼中的bFGF誘發(fā)的血管發(fā)生的過程，一種可以用于治療 視網(wǎng)膜病，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病的特性。專利申請W0-A-94/12181描述了芳族或非芳族取代的體系和W0-A-94/08577描述 了作為血纖蛋白原受體的拮抗劑和血小板聚集的抑制劑的取代雜環(huán)化合物。EP-A-528586 和EP-A-528587描述了通過氨基烷基或雜環(huán)取代的苯丙氨酸衍生物和W0-A-95/32710描 述了作為通過破骨細(xì)胞的骨吸收的抑制劑的芳基衍生物。W0-A-96/00574描述了苯并二氮 雜罩和W0-A-96/00730描述了抑制血纖蛋白原受體的化合物，特別是作為玻璃體結(jié)合蛋 白受體的拮抗劑的苯并二氮雜罩，其連接到具有5個氮的環(huán)上。W09800395，W099/32457 和TO99/37621描述了酪氨酸的玻璃體結(jié)合蛋白衍生物的受體的拮抗劑。EP0820991要求 保護(hù)作為玻璃體結(jié)合蛋白受體的拮抗劑的環(huán)烷基衍生物。其它研究使得能夠顯示具有式(I)的衍生物作為玻璃體結(jié)合蛋白受體和骨吸收 的拮抗劑顯示了顯著的活性，該骨吸收通過破骨細(xì)胞作為媒介。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主題是具有下式(I)的化合物 以它們所有的異構(gòu)形式存在，單獨或以混合物，以及它們的生理可接受加成鹽，其 中-G 代表R7R8N-C ( = NR6) -NH-CO-Het-NH-CO-；Het-NH-CH2-,Het-
Het代表單環(huán)或多環(huán)體系，每一個環(huán)由4-10芳族或非芳族成員(chahon )構(gòu)
成，所述環(huán)或至少一個環(huán)包含1-4個氮原子，該體系被一個或多個R9基團(tuán)取代或非取代-R1代表氫原子；(C5-C14)-芳基；(C5-C14)-芳基-(C1-C14)-烷基基團(tuán)；非取代或通 過烷基基團(tuán)和/或包含1-4個碳原子的酰基基團(tuán)單取代或雙取代的氨基基團(tuán)；-R2代表氫原子；鹵原子；硝基基團(tuán)；含1-4個碳原子的烷基基團(tuán)；非取代或通過烷 基基團(tuán)和/或包含1-4個碳原子的?；鶊F(tuán)單取代或雙取代的氨基基團(tuán)；-(CH2) M-CO2R5基 團(tuán)；或-(CH2)ch2-OR5 基團(tuán)；-R3 代表-氫原子-CO2R5 基團(tuán)，-SO2R5 基團(tuán)或-單環(huán)或多環(huán)體系，每一個環(huán)由4-10芳族或非芳族成員構(gòu)成，所述環(huán)或至少一個 環(huán)包含選自N，0或S的1-4個雜原子，被一個或多個Rx基團(tuán)取代或非取代，-R4 代表 OH ； (C1-C8) _ 烷氧基-；(C5-C14) _ 芳基-(C1-C4) _ 烷氧基-；(C5-C14)-芳 氧基-；(C3-C12)-環(huán)烷氧基；(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷氧基-；(C1-C8)-烷基碳酰氧基 (carbonyloxy) - (C1-C4)-烷氧基-；(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基碳酰氧基-(C1-C4)-烷氧 基-；(C1-C8) - 二烷基氨基羰基甲氧基_ ； (C5-C14)-芳基-(C1-C4) - 二烷基氨基羰基甲氧基_ ； 非取代或通過(C1-C4)-烷基和/或(C5-C14)-芳基和/或(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-基 團(tuán)和/或(C1-C5)-酰基基團(tuán)單取代或雙取代的氨基基團(tuán)；或氨基酸D或L的余下部分-R5 代表(C1-C8)-烷基；(C5-C14)-芳基；(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基 _ ； (C3-C12)-環(huán)烷基或(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-；二環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-；三環(huán)烷 基-(C1-C4)-烷基-；所說的芳基，烷基，環(huán)烷基，二環(huán)烷基和三環(huán)烷基是非取代的或通過一 個或多個選擇的R9的基團(tuán)取代；-R6代表氫原子；羥基；硝基，(C1-C6)-烷基-0-C0-；或(C1-C6)-烷基-0-C0-0-基 團(tuán)；-R7和R8，彼此獨立代表氫原子或非取代的或被R9取代的(C1-C6)-烷基基團(tuán)；-R9代表鹵素；氨基；硝基；羥基；(C1-C4)-烷氧基-；(C1-C4)-烷基硫基-；羧基； (C1-C4)-烷氧基羰基非取代的或被一個或多個商原子取代的(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳 基，(C5- "C14) _ 方基 _ (C1-C4) _ 焼基 _在式(I)的化合物中可以出現(xiàn)幾次的所有基團(tuán)，例如R9基團(tuán)，是彼此獨立并可以 是相同的或不同的。烷基基團(tuán)可以是線性的或分支的。這也適用于當(dāng)它們攜帶取代基或當(dāng)它們包括在 基團(tuán)，例如烷氧基，烷氧基羰基或芳烷基中時。(C1-C8)-烷基意思是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基基團(tuán)，這 些基團(tuán)的正-異構(gòu)體，異丙基，異丁基，異戊基，新戊基，異己基，3-甲基戊基，2，3，4_三甲基 己基，仲-丁基，叔-丁基，叔-戊基。在優(yōu)選的基團(tuán)中可以提到(C1-C4)-烷基基團(tuán)，例如 甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基。優(yōu)選烷基代表甲基或乙基。環(huán)烷基基團(tuán)可以是單環(huán)的，雙環(huán)的或三環(huán)的。它們是，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊 基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)i^一烷基，環(huán)十二烷基，環(huán)十四烷基或環(huán)十八烷基，其如果合適可以被例如包含1-4個碳原子的烷基取代。作為取代的環(huán)烷基基團(tuán)， 可以提到4-甲基環(huán)己基和2，3-二甲基環(huán)己基。雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)可以是非取代的或在任意位置，例如通過一個或多個氧代基 (OXO)和/或1個或多個相同或不同的烷基基團(tuán)，例如甲基或異丙基并優(yōu)選甲基取代。雙或 三環(huán)基的連接鍵可以位于分子的所有位置。該鍵位于橋碳原子或一個其它的碳原子上。從 立體化學(xué)的觀點該鍵也可以占據(jù)任何位置，例如外式或內(nèi)式(exo ou endo)。作為雙環(huán)烷基 或三環(huán)烷基的例子，可以提到莰基，龍腦基，金剛烷基，例如1-金剛烷基或2-金剛烷基，蒈 烷基，異表龍腦基，表龍腦基，降冰片基或降菔烷基。鹵素意思是氟，氯，溴或碘。
術(shù)語(C5-C14)-芳基意思是-或者是雜環(huán)(C5-C14)-芳基基團(tuán)(=(C5-C14)-雜芳基)，其中環(huán)的一個或多個碳 原子以雜原子，例如氮，氧或硫替換。-或者是碳環(huán)(C6-C14)-芳基基團(tuán)。在碳環(huán)(C6-C14)-芳基基團(tuán)中，可以提及苯基，萘基，聯(lián)苯基，蒽基或芴基和非常特 別提及1-萘基，2-萘基和苯基。除非另外指名，芳基基團(tuán)，特別是苯基，可以是非取代的或被一個或多個相 同的或不同的選自以下的基團(tuán)所取代= (C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基，羥基， (C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基硫基，鹵素，例如氟，氯和溴，硝基，氨基，(C1-C4)-烷基氨 基，二 -(C1-C4)-烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基， 二 -(C1-C4)-烷基氨基羰基，羧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，芐基和芐氧基。就單取代的苯基而言，取代基可以位于2，3或4位，并優(yōu)選3或4位。就苯基被二 取代時而言，取代基可以位于2，3或2，4或2，5或2，6或3，4或3，5位。優(yōu)選地，在二取 代的苯基中，兩個取代基位于3，4位。當(dāng)該苯基被三取代時，位置如下2，3，4或2，3，5或 2，3，6或2，4，5或2，4，6或3，4，5。相同地，萘基基團(tuán)或其它芳基基團(tuán)可以在任何位置取 代，例如1-萘基基團(tuán)在2_，3_，4_，5_，6_，7-和8位，和2-萘基基團(tuán)在1_，3_，4_，5_，6_，和 7位。(C5-C14)-芳基基團(tuán)也可以代表單環(huán)或多環(huán)芳族體系，其中環(huán)的1，2，3或4個碳原 子以雜原子替換，特別是相同的或不同的氮，氧或硫。在雜環(huán)(C5-C14)-芳基(=(C5-C14)-雜 芳基)基團(tuán)中可以提到2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，異 吲哚基，吲唑基，酞嗪基(phthalazinyle)，喹啉基，異喹啉基，喹噁啉基，喹唑啉基，噌啉基， β -咔啉基或這些基團(tuán)苯并縮合的，環(huán)戊_，環(huán)己-或環(huán)庚_縮合的衍生物。對于碳環(huán)體系 雜環(huán)體系可以被以上提到的相同的取代基取代。在式(I)的化合物中所包含的光學(xué)活性碳原子可以相互獨立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。具有式(I)的化合物可以是以純對映異構(gòu)體或純非對映異構(gòu)體的形式或以對映 異構(gòu)體混合物的形式，例如以外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物的形式。因此本發(fā)明的主題是純對映異構(gòu)體，這些對映異構(gòu)體的混合物，純非對映異構(gòu)體 和這些非對映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明包括具有式(I)的兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物和在所說的混合物中 這些立體異構(gòu)體的所有比例。如合適，具有式(I)的化合物可以以E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體的形式存在。因此本發(fā) 明的主題是純E異構(gòu)體，純Z異構(gòu)體和以任何比例的E/Z混合物。本發(fā)明也涉及具有式(I)的化合物的所有互變異構(gòu)體形式，例如涉及通過式(I) 代表的形式，其中G = R7R8N-C ( = NR6)-NH-C0-，其中?；乙?CO-N = C(NR6)-NR7R8基團(tuán) 的形式存在，并考慮通過氫原子的不同位置區(qū)分的所有其它形式。非對映異構(gòu)體，包括E/Z異構(gòu)體，可以分離成各個異構(gòu)體，例如通過色譜。外消旋 物可以通過通常方法，例如手性相色譜或通過拆分方法分離成兩種對映異構(gòu)體。具有式(I)化合物的生理可接受鹽特別是可藥用的鹽或無毒性鹽或可生理使用 的鹽。當(dāng)具有式(I)的化合物包含酸基團(tuán)，例如羧酸時，例如它們是堿金屬或堿土金屬 的鹽，例如鈉，鉀，鎂，鈣鹽，和與生理可接受季銨離子形成的鹽和與酸，例如氨和生理可接 受有機(jī)胺，例如三乙基胺，乙醇胺或三-(2-羥基乙基)胺的加成鹽。當(dāng)具有式(I)的化合物包含堿性基團(tuán)時，它們可以與酸，例如與無機(jī)酸，例如氫氯 酸，硫酸，磷酸或與有機(jī)羧酸，例如乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石 酸，甲烷磺酸或?qū)妆交撬嵝纬杉映甥}。包含堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)，例如胍基和羧基的具有式(I)的化合物可以以兩性離 子(甜菜堿)的形式存在，其也包括在本發(fā)明中。如合適，生理可接受Q—陰離子可以包含在包含帶電銨基團(tuán)的具有式(I)的化合物 中。它優(yōu)選有機(jī)或無機(jī)無毒的、生理可接受并特別是藥理可接受酸的一價陰離子或多價陰 離子的等價物，例如一種以上提到的用于形成加成鹽的酸的陰離子或陰離子等價物。例如Q-可以是選自下列的一種陰離子(或陰離子等價物)氯，硫酸根，磷酸根，乙 酸根，三氟乙酸根，檸檬酸根，苯甲酸根，馬來酸根，富馬酸根，酒石酸根，甲烷磺酸根或?qū)?苯磺酸根。具有式(I)的化合物的鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常方法，例如通過具 有式(I)的化合物與有機(jī)或無機(jī)酸或堿在溶劑或分散體中混合或通過陽離子或陰離子交
換由另一種鹽獲得。本發(fā)明也包括具有式(I)的化合物所有的鹽。因為它們低的生理可接受性，其不 能直接用作藥物，但可以用作中間產(chǎn)物以在具有式(I)的化合物中實施隨后的化學(xué)改性或 用作為制備生理可接受鹽的起始產(chǎn)物。本發(fā)明也包括具有式(I)的化合物的所有溶劑合物，例如水合物，與醇形成的溶 劑合物，和具有式(I)的化合物的所有衍生物，例如酯，前體藥物和其它生理可接受衍生 物，和具有式(I)的化合物的代謝物。本發(fā)明的更特別的主題是具有式(I)的化合物，其中G代表Het，Het-NHCO-或 Het-NH-CH2-基團(tuán)，其中Het代表
CCX
本發(fā)明的更特別的主題是如以上定義的具有式(I)的化合物，其中民是 -選自以下的雜環(huán) 和它們的可藥用加成鹽。本發(fā)明的更特別的主題是如以上定義的具有式(I)的化合物，其中R3是芐氧基羰 基基團(tuán)，和它們的藥理可接受加成鹽。本發(fā)明的更特別的主題是如以上定義的具有式(I)的化合物，其中R2是氫，包含 1-4個碳原子的烷基基團(tuán)，更特別地甲基和乙基，或氟原子，和它們的藥理可接受加成鹽。本發(fā)明的更特別的主題是如以上定義的具有式(I)的化合物，其中
G 代表 和它們的可藥用加成鹽。本發(fā)明的更特別的主題是如以上定義的具有式(I)的化合物，其中G 代表 R1代表氫原子R2代表氫原子，氟原子，甲基基團(tuán)或乙基基團(tuán)，R3代表芐氧基羰基基團(tuán)R4代表羥基或(C1-C4)-烷氧基基團(tuán)，和它們的可藥用加成鹽。本發(fā)明的特別的主題是具有式⑴的化合物，其名稱如下3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘(naphthyridin) _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[[5-乙基-6-[4-(l，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶 基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[[6-[4-[(1，2，3，4，5，6_六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶基]_5_甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶 基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯 3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3-[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(1-萘基磺?；?丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯它們以(R)構(gòu)型或⑶構(gòu)型或它們的混合物存在，以及這些化合物的加成鹽。本發(fā)明的主題也是制備具有式(I)的化合物的方法。該化合物通?？梢岳缭趨R集合成中通過偶聯(lián)兩個或多個片斷制備，該片斷可通過具有式(I)的化合物的逆合成得 到。為了避免在每一階段合成中官能團(tuán)導(dǎo)致不希望的或副反應(yīng)，在具有式(I)的化合物的 合成中引入前體形式的官能團(tuán)可是有利的或必需的，該前體隨后轉(zhuǎn)化成希望的官能團(tuán)或通 過實施對合成合適的保護(hù)基團(tuán)策略臨時阻止這些官能團(tuán)，這對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知 的(Greene, Wuts Protective Groupin Organic Synthesis, Wiley 1991)。因此具有式⑴的化合物可以根據(jù)下圖制備 因此本發(fā)明的主題是制備式具有(I)的化合物的方法，其中使具有式(II)的化合
物， 其中R1，R2，R3和R4如前面所定義，a)在堿或過渡金屬偶聯(lián)劑存在的條件下與具有式(III)的化合物反應(yīng)， 其中G如前面所定義，b)之后具有式(I)的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或如合適水解和任選酯化或酰胺化和/或成 鹽作用。作為一種變化形式，本發(fā)明的主題也是制備式具有(I)的化合物的方法，其中a)為了獲得具有下式(IV)的中間體化合物 如前面所定義的具有式(II)的化合物與具有下式(IIIa)的化合物反應(yīng)， b)之后為了獲得G代表Het-NHCO-基團(tuán)的具有式(I)的化合物使具有式Het-NH2 的化合物反應(yīng)，c)之后獲得的具有式(I)的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨 后具有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或如合適，進(jìn)行酯化或酰胺化和/或成 鹽作用。具有式(II)的化合物與具有(III)或式(IIIa)的哌啶衍生物的偶聯(lián)可以在回流 下在位阻(encombWe)強(qiáng)堿存在的條件下進(jìn)行。特別地使用二異丙基乙基胺。在回流下反 應(yīng)可以在4-12小時變化。因此在具有式(IV)的化合物的水平上，當(dāng)OR是羥基時，如果具有式(Het-NH2)的 胍與具有式(IV)的羧酸反應(yīng)，那么羧酸首先被活化。活化可以用例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)或用0-((氰基(乙氧基羰基)_亞甲 基)氨基)-1，1，3，3_ 四甲基脲鐺四氟硼酸鹽(T0TU ； KSnig 等，Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds Giralt，Andreu)，Escom，Leiden 1991，243 頁)或目前在肽合成中使用的 另外的活化劑進(jìn)行。除了游離的具有式(Het-NH2)的胍外，胍鹽也可以用于與具有式(IV)的化合物的 反應(yīng)中，游離的胍通過堿就地或通過分開的階段形成。具有式(IV)的活化羧酸衍生物與具有式(Het-NH2)的胍(或衍生物)的反應(yīng)優(yōu) 選在有機(jī)質(zhì)子或非質(zhì)子但惰性溶劑中以本身已知的方式進(jìn)行。在這種情況下，在o°c到這些 溶劑的回流溫度下使用溶劑，例如甲醇，異丙醇，叔-丁醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或四氫呋喃，特別是在甲基或乙基酯(OR是甲氧基或乙氧基)與胍的反應(yīng)中。具有式(IV)的化合物與游離胍的反應(yīng)在惰性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基甲酰胺， 二氯甲烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷或二噁烷中進(jìn)行是有利的，如合適通過添加堿，例如 叔-丁醇鉀，甲醇鈉或無機(jī)堿，例如N-甲基嗎啉。然而，在具有式(IV)的化合物與具有式 (Het-NH2)的胍的反應(yīng)中也可以使用水作為溶劑，例如通過使用堿，例如氫氧化鈉。之后處理反應(yīng)混合物并且如希望根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法提純反應(yīng)產(chǎn)物。之后通過常規(guī)方法除去任選在具有式(I)的化合物中存在的保護(hù)基團(tuán)，該保護(hù)基 團(tuán)從具有式(IV)的化合物和具有式Het-NH2W胍或從具有式(II)的化合物和具有式(III) 的化合物獲得；例如叔丁基酯基團(tuán)通過用三氟乙酸處理轉(zhuǎn)化成羧酸，芐基基團(tuán)通過氫化除 去或芴基甲氧基羰基基團(tuán)在仲胺存在的條件下除去和其它反應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過酰 化反應(yīng)進(jìn)行。為了獲得酸(COR4 = CO2H)衍生物的水解反應(yīng)，為了獲得酯和前體藥物的酯化反應(yīng) (特別地COR4 =從相應(yīng)的酸開始的烷氧基羰基或芳氧基羰基)或酰胺化反應(yīng)(COR4 =從相 應(yīng)的酸開始的單或二取代的氨基羰基)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行。特別地，水解在酸性介質(zhì)中，例如在三氟乙酸存在的條件下，在鹵代有機(jī)溶劑，例 如二氯甲烷中進(jìn)行。如必要，到生理可接受鹽的轉(zhuǎn)化通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。具有式(II)的起始化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)中描述的方法制備或通過類似的方法獲 得。具有式(II)的化合物的制備在以上描述的圖中解釋，它理解成本發(fā)明不被這些合成或 這些起始物限制。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，為了制備根據(jù)本發(fā)明的具有式(II)的其它 化合物設(shè)想改進(jìn)在我們的申請中描述的方法設(shè)有大的困難。因此本發(fā)明的主題是制備具有式(II)的化合物的方法，特征在于在強(qiáng)堿存在的 條件下，使具有式(V)的化合物 其中R1和R2如前面所定義，和X代表鹵素，優(yōu)選氯與具有式(VI)的化合物反應(yīng)， 其中R3和R4如前面所定義。通常，對于親核取代的實施在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下使用位阻強(qiáng)堿， 例如二異丙基乙基胺。優(yōu)選操作在二甲基甲酰胺存在的條件下和在回流溫度下進(jìn)行。而且 COR4基團(tuán)將優(yōu)選代表位阻酯基團(tuán)，例如叔丁氧基羰基基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的另一種變化形式，具有式(I)的產(chǎn)物也可以根據(jù)下圖制備
根據(jù)本發(fā)明，制備具有式(I)的產(chǎn)物的方法包括a)在強(qiáng)堿存在的條件下，或通過用鈀催化使具有式(IIa)的產(chǎn)物 其中R1，! 2，G和X如前面所定義，與具有式(VI)的產(chǎn)物反應(yīng)， 其中R3和R4如前面所定義，b)之后具有式(I)的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或如合適水解和任選經(jīng)過酯化或酰胺化和/ 或成鹽作用。對于具有式(V)的嘧啶與具有通式(VI)的胺的反應(yīng)，使具有式(IIa)的嘧啶與具 有通式(VI)的胺的反應(yīng)在與前面描述的條件相似的條件下進(jìn)行。特別地，可以在二異丙 基乙基胺和在有機(jī)溶劑，例如酰胺(例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺)中，在90°c-反應(yīng) 混合物的回流溫度的溫度下操作。也可以在氟化銫存在的條件下，在反應(yīng)混合物的回流溫 度下，通過用鈀催化(例如三(二亞芐基(benzylic^ne)丙酮)二鈀)操作。它理解成保 護(hù)了能介入反應(yīng)的官能團(tuán)。這些官能團(tuán)的保護(hù)和釋放根據(jù)通常的方法進(jìn)行，該方法未改變 分子的剩余部分。
在游離胺上的具有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)的縮合，和水解如前面描述的 方法進(jìn)行。具有式(IIa)的嘧啶衍生物可以通過具有式(III)的產(chǎn)物 其中G如前面所定義，作用在具有式(V)的嘧啶的二鹵代衍生物上， 其中R1，R2和X如前面所定義，從而得以制備。在位阻強(qiáng)堿存在的條件下，在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。在 下文中的實施例描述的條件下并且特別是在位阻胺，例如二異丙基乙基胺存在的條件下， 在酰胺，例如二甲基乙酰胺中進(jìn)行該操作。它理解成保護(hù)了能介入反應(yīng)的官能團(tuán)。這些官 能團(tuán)的保護(hù)和釋放根據(jù)通常的方法進(jìn)行，該方法未改變分子的剩余部分。具有式(I)的化合物是具有藥理活性的化合物并因此可以用作藥物，特別是在治 療和防止骨骼疾病，腫瘤疾病和心血管疾病中。因此本發(fā)明的主題是作為藥物的具有式(I)的化合物和/或它們的生理可接受鹽具有式(I)的化合物和它們的生理可接受鹽和它們的前體藥物可以作為治療或 預(yù)防藥物給予動物，優(yōu)選哺乳動物，特別是人類服用。它們可以以原樣服用或以與一種或多種其它具有式(I)的化合物的混合物或以 藥物制劑(藥物組合物)的形式服用，該藥物制劑使得能夠腸胃內(nèi)或腸胃外服用并且其包 含有效量的至少一種作為活性成分的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受鹽和通常 和藥物惰性載體和/或添加劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物使得能夠腸胃內(nèi)或腸胃外服用，其包含有效量的至少一 種作為活性成分的具有式(I)的化合物和/或其生理可接受鹽，和一種或多種藥物惰性載 體和/或一種或多種通常的添加劑。因此本發(fā)明的主題是包含如前面所定義的具有式(I)的化合物和一種或多種賦 形劑的藥物組合物。藥物可以口服，例如以丸，片，涂覆的片，包膜的片，顆粒，明膠膠囊和軟膠囊，溶 液，糖漿，乳液，懸浮液或氣溶體混合物的形式。然而服用可以通過直腸途徑進(jìn)行，例如以栓劑的形式，通過腸胃外途徑，例如以可 注射溶液，輸注液，微囊或植入物，通過經(jīng)皮膚的途徑，例如以軟膏，溶液，顏料或著色劑的 形式，以小片的形式通過透皮途徑，或通過其它的途徑，例如以氣霧劑或鼻噴的形式。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑根據(jù)本身已知的方法制備，藥物惰性有機(jī)或無機(jī)載體被添加到具有式(I)的化合物和/或它們的生理可接受鹽中。為了生產(chǎn)丸，片，涂覆的片，包膜的片和硬的明膠膠囊，可以使用，例如乳糖，玉米 淀粉或它的衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽。對于軟的明膠膠囊或?qū)τ谒▌┖线m的載體是， 例如脂肪，蠟，半固體或液體多羥基化合物，天然的或改性的油等。制備溶液的合適的載體， 例如可注射溶液，乳液或糖漿是，例如水，醇，甘油，多羥基化合物，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，植 物油等。微囊或植入物的合適的載體是，例如乙醛酸和乳酸共聚物。藥物制劑通常包含0. 5 重量％-90重量％的具有式(I)的化合物和/或它們的生理可接受鹽。除了活性成分和載體外，藥物制劑還可以包含添加劑，例如稀釋劑，崩解劑，粘合 劑，潤滑劑，濕潤劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，防腐劑，香化劑，著色劑，增香劑或芳香化劑，增稠劑， 緩沖劑，和溶劑或增溶劑或獲得延遲釋放效應(yīng)的劑和改變滲透壓的鹽，涂層劑或抗氧化劑。它們也可以包含兩種或多種具有式(I)的化合物和/或它們的生理可接受鹽。而 且，除了至少一種或多種具有式(I)的化合物和/或它們的生理可接受鹽外，它們還可以包 含至少一種或多種可以用于治療或預(yù)防用途的其它活性成分。藥物制劑(藥物組合物)通常包含0. 2-500mg,優(yōu)選l_200mg的具有式(I)的化合 物和/或它們的生理可接受鹽和/或它們的前體藥物。具有式(I)的化合物非常特別地是玻璃體結(jié)合蛋白受體的拮抗劑并因此能夠例 如抑制破骨細(xì)胞在骨表面的粘著和因此通過破骨細(xì)胞的骨吸收。具有式(I)的化合物的作用可以例如在試驗中展示，其中測定玻璃體結(jié)合蛋白對 包含玻璃體結(jié)合蛋白受體的細(xì)胞粘著的抑制。以下給出了關(guān)于該試驗的進(jìn)一步的信息。作 為玻璃體結(jié)合蛋白受體的拮抗劑，在細(xì)胞_細(xì)胞或細(xì)胞_基質(zhì)相互作用過程中或在可以被 這種類型的相互作用的抑制影響的過程中，當(dāng)希望抑制這種類型的相互作用時，具有式(I) 的化合物和它們的生理可接受鹽通常適合于治療或預(yù)防與玻璃體結(jié)合蛋白受體和它們的 配位體之間的相互作用有關(guān)的疾病以緩解和治愈。如開始解釋的，這種相互作用在骨吸收， 在血管發(fā)生或在血管平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞增殖中起重要作用。其治療或預(yù)防需要具有式(I)的化合物的應(yīng)用的骨疾病，特別是骨質(zhì)疏松，高血 癥，骨質(zhì)減少，例如通過骨轉(zhuǎn)移引起的，牙失調(diào)，例如牙周炎，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎中的動脈外膜炎，和派杰病。并且具有式(I)的化合物可以用于緩解，預(yù)防或治療骨失 調(diào)，其由用糖皮質(zhì)激素的治療，與服用類固醇或皮質(zhì)類固醇有關(guān)的治療或男性或女性性激 素缺乏引起。所有的這些失調(diào)特征是骨損失，其通過骨形成和骨破壞之間平衡缺失引起并且其 可以被通過破骨細(xì)胞的骨吸收的抑制有利地影響。除了作為通過破骨細(xì)胞作為媒介的骨吸 收的抑制劑這種用途，具有式(I)的化合物和它們的生理可接受鹽被用作腫瘤生長或腫瘤 轉(zhuǎn)移的抑制劑，治療炎癥失調(diào)，用于治療或預(yù)防心血管失調(diào)，例如動脈硬化或心瓣手術(shù)后 的再狹窄或治療或預(yù)防腎病或視網(wǎng)膜病，例如糖尿病視網(wǎng)膜病。根據(jù)本發(fā)明該化合物也可具有關(guān)于其它整聯(lián)蛋白的活性，該整聯(lián)蛋白與它們的配 位體通過三肽序列RGDh^1，ανβ5, α ΙΛβ3)相互作用，賦予它們藥理學(xué)特性，其可以用 于治療與這些受體有關(guān)的病變。因此該關(guān)于整聯(lián)蛋白的活性使具有式(I)的化合物可用于預(yù)防或治療大量疾病， 例如以上的那些或在Dermot Cox DN § P出版的出版物8 (4)May 1995，197-205中提到的那些，該出版物的內(nèi)容在本申請中插入。因此本發(fā)明的更特別的主題是作為藥物的如以上定義的具有式⑴的化合物和/ 或它的生理可接受鹽，該藥物在玻璃體結(jié)合蛋白受體上具有拮抗劑活性。因此本發(fā)明的更特別的主題是作為藥物的如以上定義的具有式⑴的化合物和/ 或它的生理可接受鹽和/或它的前體藥物，該藥物對于骨吸收或?qū)τ诠琴|(zhì)疏松的治療或預(yù) 防具有抑制活性。因此本發(fā)明的更特別的主題是作為藥物的如以上定義的具有式⑴的化合物和/ 或它的生理可接受鹽，該藥物對于腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移具有抑制活性。因此本發(fā)明的更特別的主題是作為藥物的如以上定義的具有式(I)的化合物和/ 或它的生理可接受鹽，該藥物具有抗炎癥活性或用于心血管失調(diào)，心瓣手術(shù)后的再狹窄，動 脈硬化，或腎病或視網(wǎng)膜病的治療或預(yù)防。本發(fā)明的主題也是如以上定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受鹽用 于制備用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防或治療的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的主題也是如以上定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受鹽用 于制備用于抑制腫瘤生長或癌轉(zhuǎn)移的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的主題也是如以上定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受鹽用 于制備用于心血管失調(diào)，心瓣手術(shù)后的再狹窄，動脈硬化，腎病或視網(wǎng)膜病的藥物的應(yīng)用。當(dāng)使用具有式(I)的化合物時，劑量可以在寬限內(nèi)變化并應(yīng)當(dāng)根據(jù)待治療的人 設(shè)定。這取決于例如使用的化合物和要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并且情況是否是嚴(yán) 重的或慢性的或是否使用預(yù)防治療。在口服途徑的情況下，每日的劑量通常從0. l-100mg/kg并優(yōu)選從0. l_50mg/kg， 特別從0. l-5mg/kg變化。例如，對于75kg重的成年人，每日的劑量可以設(shè)想從0. 3_50mg/ kg變化。在靜脈內(nèi)服用途徑的情況下，每日的劑量大約從0. Ol-lOOmg/kg并優(yōu)選從 0. 05-10mg/kg 變化。每日的劑量可以劃分為幾份，例如2，3或4份，特別是在服用大量活性成分的情況 下。如合適，取決于個體性質(zhì)，服用不同的增加的或降低的劑量可能是必須的。除了具有式(I)的化合物用作藥物，為了特異地朝作用點(Drugtargeting，參見 Targeted Drug Delivery,R. C. Juliano,Handbook ofExperimental Pharmacology，卷100， Ed. Born, G. V. R.等，SpringerVerlag)輸送這些活性化合物也可能設(shè)想它們作為活性成分 載體的應(yīng)用。可以輸送的活性成分特別是用于治療和預(yù)防以上提到的疾病的那些。具有式(I)的化合物和/或它們的鹽也可以用作診斷試劑，例如對于體外方法或 作為生化研究的助劑，其中希望阻斷玻璃體結(jié)合蛋白受體或影響細(xì)胞_細(xì)胞或細(xì)胞_基質(zhì) 相互作用。它們還可以用作制備其它化合物的中間體，特別是可以從具有式(I)的化合物 獲得，例如通過基團(tuán)或官能團(tuán)的改性或引入獲得的其它活性成分。
具體實施例方式實施例產(chǎn)物通過質(zhì)譜(MS)，紅外(IR)和/或NMR譜鑒定。該化合物，其通過使用包含例如乙酸或三氟乙酸的洗脫液的色譜提純，并且之后其被干燥或其中在最后合成階段為了除 去叔丁基保護(hù)基團(tuán)使用例如三氟乙酸，該化合物取決于產(chǎn)物干燥的方式有時包含起始于洗 脫液或最后合成階段的酸并且因此發(fā)現(xiàn)部分或完全以使用的酸的鹽的形式，例如以乙酸或 三氟乙酸鹽的形式。它們也可以或多或少的水合?？s寫/任選使用的化學(xué)名稱AcOEt 乙酸乙酯；EDCI 1_ (3_ 二甲基氨基丙基)_3_乙基-碳二亞胺氫氯化物 DMF:二甲基甲酰胺；DIPEA 二異丙基乙基胺；MeOH:甲醇；TEA 三乙基胺；TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃；MCPBA 間-氯過氧苯甲酸；DBU :1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] i^一 -7-烯 PTSA 對甲苯磺酸；DPPA 二苯基磷?；B氮化物(azide) ；DMSO 二甲基亞砜；Pd/C碳上的 鈀；Boc 叔丁氧基羰基；CBz 芐氧基羰基DCC1，3- 二環(huán)己基碳二亞胺；BrTMS 溴三甲基硅 烷；TMSI 碘化三甲基硅烷。IR 紅外；NMR 核磁共振；MS 質(zhì)譜；PES 正模式電噴(Electrospraymode positif) ； sh 肩；S 強(qiáng)；s 單峰；d 雙峰；t 三峰；quad 四峰；quint 五峰；b 寬；m 多 峰J 偶合常數(shù)；Rf 保留因子(色譜)。理解成在隨后的實施例中實施例1-5的產(chǎn)物是外消旋形式，實施例6-9，11，和 13-41的產(chǎn)物和它們的酯前體是在3-氨基丙氨酸的不對稱中心上的(S)形式并且實施例 10和12和如合適它們的酯前體是在3-氨基丙氨酸的不對稱中心上的(R)形式。制備14，6-二氯,-5-乙某-嘧啶(H有式(V)的化合物)的合成 58(35.7讓01)5-乙基-4，6-二羥基-嘧啶(Aldrich銷售)在30ml磷酰氯中的混 合物被回流1小時?；氐江h(huán)境溫度后，4ml N，N-二乙基苯胺在IOml磷酰氯中的混合物被 滴加并且反應(yīng)物被回流4小時?；氐江h(huán)境溫度后，反應(yīng)介質(zhì)被到入冰水混合物中，用乙酸乙 酯萃取，用2N氫氯酸洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)至干。獲得了原樣用于 以下步驟的6g(產(chǎn)率=95%)期望產(chǎn)物的褐色油。TLC :Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)實施例13-[[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_ 哌啶基]_4_ 嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)階段a)3- [ (6-氯-5-乙基-4-嘧啶基)氨基]_N_ [(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二 甲基乙基)酯的合成。
IOml 二異丙基乙基胺添加到3. 8g (21mmol) 4，6_ 二氯_5_乙基-嘧啶和 4.4g(15mm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001) ,44(8)，1158-1176制備)在50ml的二甲基甲酰胺的混合物中，之后混 合物在120°C下加熱6小時。之后在真空下除去二甲基甲酰胺并且在乙酸乙酯，水和碳酸氫 鈉的飽和溶液的混合物中吸收殘余物。潷析有機(jī)相之后通過硫酸鎂干燥并在真空下通過蒸 發(fā)除去溶劑。殘余物在用100%庚烷至庚烷-乙酸乙酯50-50的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色 譜分離。獲得了 4. 7g(產(chǎn)率=70%)以油形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.2 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯70 30)IR(CHC13) 3411 (NH) ； 1718 (C = O) ； 1571 ； 1498cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰胺)IH-NMR(DMS0-d6) δ 1. 02 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1. 30 (s，9H，tBu) ；2. 57 (q, 2H, CH2-CH3) ；3. 74 (m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；4. 29 (bq, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 00 和 5. 06 (syst. AB, 2H, O-CH2-Ph) ；7. 22 (bt, 1H, Mi-CH2-CH-NH) ；7. 34 (m, 5H, Ph) ；7. 64 (bd, 1H, NH-CH2-CH-腿)； 8. 16ppm(s, 1H, N = CH-N)HPLC/MS (tr = 26 分鐘)435 (MH+) ；379 (MH-tBu+) ·階段b)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 1.68g(3mmol) 1,2,3,4-四氫_7_(4_哌啶基)_1，8_ 二氮雜萘，三(三氟乙酸鹽) (根據(jù)專利EP1065207或WO 0078317制備)和7. 5g (14. Immol堿等價物)氨基甲基聚苯 乙烯(Polymer Labsl. 88mmols/g)在200ml 二氯甲烷-甲醇50-50的溶液中的混合物在 環(huán)境溫度下攪拌1小時。過濾混合物，用甲醇和二氯甲烷洗滌樹脂并且濾液在真空下濃 縮至干燥，產(chǎn)生了 630mg游離胺。651mg(1.5mm0l)的3-[ (6-氯-5-乙基-4-嘧啶基)氨 基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和2ml 二異丙基乙基胺被添 加到該殘余物中并且反應(yīng)介質(zhì)回流8小時，隨后反應(yīng)介質(zhì)在真空下通過蒸發(fā)至干燥并且在 乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收殘余物。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在真 空下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用純二氯甲烷，二氯甲烷-甲醇90-10的混合物之后用二氯甲 烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1連續(xù)洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 115mg(產(chǎn)率= 12% )以油形式的期望產(chǎn)物。還回收了 280mg(產(chǎn)率=43% )氯代起始化合物。TLC =Rf = 0. 55 (氧化鋁，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50 50)。
23
IR(CHC13) 3438 (NH1717 (C = 0) ； 1583 ;1500cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰胺).IH-NMR(DMS0-d6) δ 1. 06 (t, 3H, CH2-CH1) ；1. 31 (s,9H, tBu) ；1. 77 (m, 2H, CH2-CE^-CH2-NH) ； 1. 78(m,4H, CE^-CH-CH2) ;2.43(q，2H，CE^-CH3) ;2.51(m，lH，CH2-CH-CH2)； 2. 61 (m, 2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 82 和 3.44(2m，4H，CHa-CH2-N-CH2-CHa) ;3.23(m，2H， CH2-CH2-CHi-NH) ；3. 72 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 23 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.03(bd，2H， CH2-Ph) ；6. 22 (m, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 禾口 7. 05 (2m, 2H, H 二 氮雜萘)；6· 35 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 34(m，5H，Ph) ；7. 60 (m, 1H, NH-CH2-CH-腿)；8. Ilppm (N = CH-N).HPLC/MS (rt = 14 分鐘)616 (MH+) ·階段c)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成，雙(三氟乙酸鹽)。 在環(huán)境溫度下5ml 二氯甲烷中的 110mg(0. 18mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和Iml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)介質(zhì)在真空下蒸發(fā)至 干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。過濾沉 淀。獲得了 IOSmg(產(chǎn)率=76%)以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 33 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸-90-10-1-1)IR(CHCl3) 1677 (C = 0) ； 1626 ;1586 ;1500cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰胺).IH-NMR (DMS0_d6) δ 1. 07 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 77 禾口 1. 94 (2m，4H， N-CH2-CH2-CH-) ； 1. 84(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ；2. 45(q,2H, CH2-CH3) ；2. 75(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ； 2. 85(t，lH，N-CH2-CH2-CH-) ；2.98 和 3. 53(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-)； 3. 43 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3. 61 禾口 3.85(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 32 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 99 和 5. 04 (syst AB，2H，0- CH2~Ph) ；6· 67 (d，1H，H二氮雜萘)；7.22(bs， 1H，MI-CH2-CH-NH) ；7. 35 (m，5H，Ph) ；7. 60 (d, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 64 (d，1H，H 二氮雜萘)， 8. 26 (s，1H, N = CH-N) ；8. 29ppm(bs, 1H, MI-CH2-CH2-CH2-).HPLC/MS (rt = 8. 0 分鐘)560 (MH+) ；427 (MH- 二氮雜萘 +) ；280 (M+2H++)微量分析 理論值 C = 51. 84% ；H = 4. 99% ；N = 12. 45% ； 實測值 C = 52. 0% ；H = 5. 2% ；N = 12. 4% ；實施例23-[[5-乙基-6-[4-(l，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶 基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。
階段a)3-[ [5-乙基-6-[4-(甲氧基羰基)哌啶基]_4_嘧啶基]氨基]_N_[(苯基甲 氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
酸(1，1-二甲基乙基)酯，5ml甲基4-哌啶基羧酸甲酯和Iml異丙基乙基胺的混合物在 110-120°C加熱4小時。冷卻到環(huán)境溫度后，在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收 反應(yīng)介質(zhì)。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥之后在真空下濃縮至干燥。殘余物在用純庚烷至 純乙酸乙酯的梯度的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 260mg(產(chǎn)率=17%)以油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 36 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50-50)IR(CHCl3) 3422 (NH) ； 1725 (C = O) ； 1582 ;1499cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰胺).IH-匪R(DMS0-d6) δ 1. 05(t,3H, CH2-CH3) ；1. 30(s，9H，tBu) ；1. 67 禾口 1. 88 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ；2.40(q，2H，CH2-CH3) ；2. 50(m,1H, N-CH2-CH2-CH) ；2. 81 禾口 3. 33(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 62(s,3H, Q-CH3) ；3. 71(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 22(q,1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 02(s,2H, Q-CH2~Ph) ；6. 36(t，lH，M"CH2-CH-NH) ；7. 34(m,5H, Ph)； 7. 64 (d, 1H, NH-CH2-CH- Μ) ；8. IOppm (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 12 分鐘)564 (MNa+) ；542 (ΜΗ+) ；486 (MH-tBu+) ·階段b)3-[[5-乙基-6-[4_(l，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶
基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。
基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和200mg(2. Ommol) 2-氨基-1， 4,5,6-四氫嘧啶(根據(jù) R. F. EvansJ. Chem. Soc. 1964，2450-2455 制備)在 15ml 二氯甲烷中 的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。真空下蒸發(fā)至干燥后，殘余物在用純二氯甲烷至二氯 甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2的混合物洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。蒸發(fā)掉有用餾分 的溶劑后，殘余物在最少量的甲醇_ 二氯甲烷50-50混合物中吸收并且通過添加乙基醚沉 淀酸。過濾和真空干燥后，獲得了 18mg(產(chǎn)率=7%)以無定形形式的期望產(chǎn)物。
TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇_乙酸70-20-10)。
IR(CHCl3) :3287(0H/NH) ； 1700 ； 1600 (C = 0) ； 1582 ； 1499cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰 胺)·IH-NMR (DMS0~d6) δ 1. 05 (t, 3Η, CH2-CH3) 1. 67 禾口 1.86(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-) ；1. 80 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 26 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ；2. 38 (m, 2H, CH2-CH3) ；2.78 禾Π 3.33 (2m,4Η, N-CH2-CH2-CH-) ;3.24(m，4H，NH-CH2-CH2-CH2-NH)； 3.42 和 3. 75(2m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 08(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 95 和 5. 00(syst AB, 2H, 0-CH2~Ph) ；6. 10(bt，lH，M"CH2-CH-NH) ；6. 74 (bs, 1H, NH-CH2-CH_Mi) ；7. 30 (m, 5H, Ph) ；8. 05 (s，1H, N = CH-N) ；8. 55ppm(bs, 2H, Mi_CH2-CH2-CH2-腿).HPLC/MS (rt = 6 分鐘):553 (MH+) ；364 (MH-tBu_PhCH2+) ；320 (MH-tBu-Z+).實施例33- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸階段a)3-[(6-氯-5-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二 甲基乙基)酯的合成。 325mg(2mmol)4,6- 二氯 _5_ 乙基-嘧啶(SPECS 銷售)，600mg (2mmol) 3-氨 基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù)J.Med· Chem. (2001)， M(8)，1158-1176制備)在3ml 二甲基甲酰胺和3ml 二異丙基乙基胺中的混合物在120°C 下加熱過夜。反應(yīng)介質(zhì)在真空下濃縮至干燥并且在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液的 混合物中吸收殘余物。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸 鎂干燥之后在真空下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用庚烷(100% )至庚烷-乙酸乙酯(50-50)混 合物的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 450mg(產(chǎn)率=53%)以油形式的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-庚烷25 75)IH-NMR(CDC13) δ 1. 48(s,9H, tBu) :2· 08(s,3H, CH3) ；3. 80 禾口 3.97(2m，2H， NH-CH2-CH-NH) ；4.50 (m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 08 禾口 5. 15 (systAB,2H, Q-CH2~Ph)； 5. 86 (bd, 1H, NH-CH2-CH_Mi) ；6. 12 (bs, 1H, M-CH2-CH-NH) ;7.35(m，5H，Ph) ；8. 30ppm(s， 1H, N = CH-N).MS(FAB) 421(ΜΗ+) ；365(MH-tBu)·階段b)3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
N^N
Λ
26丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和1.0g(1.79mmol) 1,2,3,4-四氫-7_(4_哌啶基)_1，8_ 二 氮雜萘，三(三氟乙酸鹽)(根據(jù)專利EP1065207或WO 0078317制備)在Iml 二異丙基乙 基胺中的混合物在120°C下加熱2小時。之后添加IOml 二甲苯并且介質(zhì)回流4小時。在 水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收反應(yīng)介質(zhì)。潷析有機(jī)相并且含水相用 乙酸乙酯重萃取。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)至干燥，殘余物在用100% 乙酸乙酯到乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺-二氯甲烷50-10-10-50的混合物洗脫的硅膠上進(jìn) 行色譜分離。獲得了 32mg(產(chǎn)率=6% )期望產(chǎn)物并回收了 200mg(產(chǎn)率=54% )氯代起 始產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 6 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-40-10)Ih-NMR(CDCI3) δ 1.49(s，9H，tBu) ； 1. 97 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 01 (s, 3H, CH3) ；2. 18(m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；2. 79(m,2H, NH-CH2-CH2- CH2) ；2. 98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 39 和 3. 89(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；3. 52 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 77 禾口 4.09(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 13(bs，2H，Q-CH2~Ph)； 5. 92 (bs, 1H, NH-CH2-CH- Μ) ；6. 47 (bd, 1H, H 二氮雜萘)；7. 37 (m, 5H, Ph) ；7. 38 (m, 1H, H 二 氮雜萘)；8. 41 ；8. 68 和 14. 80ppm(3bs, 3H, N = 和移動的).MS:602(MH+) ；546 (MH-tBu+).階段c)3-[ [6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_5 甲基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。 38mg (0. 06mmol) 3_[ [6-[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 ~7~基)-1-哌啶基]_5 甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和2ml 三氟乙酸在IOml 二氯甲烷中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。之后添加5ml甲苯，蒸發(fā) 混合物至干燥。獲得了 26mg(產(chǎn)率=76%)以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 8 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 84(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ;1.92(s，3H，CH3) ；1. 75 和 1.91(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ； 2. 74 (m，2H，NH-CH2-CH2- CH2) ；2. 84 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH)； 2.92 和 3. 67(2m,4H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 63 和 3. 82(2m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 29 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 02(bs，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 68 (d, 1H，H 二氮雜萘)；7. 20 to 7. 40 (m, 5H, Ph) ；7. 64 (bd, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 65 (d，1H，H 二氮雜萘)； 7. 82 和 8. 21ppm(2bs，3H，N = CH-N 和移動的).HPLC/MS (rt = 7 分鐘)546 (MH+) ；273 (M+2H++) ·實施例43-[[6-[4-(1，2，3，4，5，6_六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶基]_5_甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸階段a)3-[[6-[4-(甲氧基羰基)-1_哌啶基]-5-甲基_4_嘧啶基]氨基]_N_[(苯基甲 氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 80mg(0. 19mmol) 3_[ (6_氯_5_甲基_4_嘧啶基)氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和3ml 4-哌啶基羧酸甲基酯在回流條件下加熱3小時。冷 卻后，在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收反應(yīng)介質(zhì)。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯 重萃取含水相。通過硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，之后在真空下除去溶劑。殘余物在用庚烷 (100% )至庚烷-乙酸乙酯(50-50)的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 25mg(產(chǎn) 率=25% )以油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 3 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-庚烷50 50)IR(CHCl3) 3421(NH) ； 1724 (C = 0) ；1585 ； 1501cm_l(C = C, C = N)IH-WR (DMS0_d6) δ 1. 31(s,9H, tBu) ； 1. 68(bq,2H, CH2~CH(C = 0)) ； 1. 87 (m, 2H, CH2~CH(C = 0)) ;1.87(s，3H，CH3-C = ) ；2. 51 (掩蔽的，1H，-CH2-￡H_CH2-) ；2. 80 (bt, 2H, -N- (CH2)2~(CH2)2~) ；3. 44(bd，2H，~N~ (CH2) 2~ (CH2) 2~) ； 3. 62(s,3H, CH3-Q)； 3. 71(m,2H, NH-CH2-CH-NH-) ；4. 22(m,1H, NH-CH2-CH-NH-) ；5. 03(bs,2H, Q-CH2~Ph)； 6.35bs，lH，M-CH2-CH-NH-) ；7. 34(m，5H，Ph) ；7. 63 (bd, 1H, NH-CH2-CH-MJ-) ；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 17 分鐘)528 (ΜΗ+) ；472 (MH-tBu+)階段b)3-[[6-[4-(l，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶基]_5_甲
基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。 IOOmg (0. 19mmo 1) 3_[ [6_[4_ (甲氧基羰基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶基]氨 基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和150mg(1.5mmOl)2-氨基-1， 4,5,6-四氫嘧啶(根據(jù) R. F. EvansJ. Chem. Soc. 1964, 2450-2455 制備)在 IOml 二氯甲烷中 的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。反應(yīng)介質(zhì)在真空下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在用二氯甲 烷-甲醇-水-乙酸混合物85-15-2-2洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 IOmg(產(chǎn)率=10% )以無定形形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 4 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)。IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 64 禾口 1. 74(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；1. 77(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2-NH) ；1.85(s,3H, CH3) ；2. 11 (m,1H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 17(m,4H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 68 禾口 3.42(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；3. 30 禾口 3. 62 (2m，2H， HN-CH2-CH-NH) ；3. 73(m,1H, N-CH2-CH-NH) ；5. 00(m,2H, Q-CH2~Ph) ；6. 54(bd,1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 77(bs, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；7. 33(m,5H, Ph) ；8. 04ppm(s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 1. 9min) 1077 (2MH+) ；539 (MH+) ；440 (MH-氨基四氫嘧啶 +)實施例53-[[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_ 哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯，二氫氯化物 在氮氛圍下，向冷卻到-12°C的4ml乙醇中添加160 μ 1亞硫酰氯(2. 19mmol)并且 混合物攪拌30分鐘。之后添加354mg(0. 45mmol) 3-[ [5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氫_1， 8_ 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙 (三氟乙酸鹽)在13ml乙醇中的溶液?；旌衔镌赺12°C下攪拌30分鐘，之后回到環(huán)境溫度 并在氮氣下在40°C下加熱4小時。反應(yīng)介質(zhì)在真空下蒸發(fā)至干燥并且殘余物從二異丙基醚 和戊烷的混合物中結(jié)晶，過濾固體。獲得了 284mg(產(chǎn)率=95%)以無定形米黃色固體形式 的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) 3400-3000 (0H，NH) ；1719(C = 0) ；1654 ；1623 ；1580 ；1504cm-l (C = C, 0=隊芳香的)IH-匪R(DMS0-d6) δ 1. 09(t，3H，CH2-CH3) ；1. 14(t，3H，0-CH2-CH3) ；1. 85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 85 和 2. 00(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；2. 48 (m, 2H, CH2-CH3) ；2.75 (t， 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 92 (m, 1H, N-CH2-CH2- CH) ；3. 03 和 3. 57(2m，4H，N-CH2-CH2-CH)； 3. 44(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 76 禾口 3.87(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 07 (q, 2H, 0-CH2-CH3) ；4. 39 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 03 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 62 (d, 1H, H 二氮雜 萘)；6. 86 (bs, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 30 (m, 5H, Ph) ；7. 33 (bs, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 58 (d, 1H, H 二氮雜萘)；8. 20ppm(s, 1H, N = CH-N).
HPLC/MS (rt = 6.2 分鐘)588 (MH + ) ； 4 5 4 (MH-CO 0CH2 Ph+ ) 437(MH-NHC00CH2Ph+).實施例64，6- 二羥基-5-甲基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %的乙酸鈉乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)鹽酸甲脒在 250ml冷卻到0°C的乙醇溶液中并且該混合物攪拌30分鐘；之后添加13ml (94mmol)的甲基 丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液，隨后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在減壓(2kPa)下蒸發(fā) 該反應(yīng)混合物至干燥并且為了調(diào)整PH到6該混合物在乙酸乙酯，水和乙酸中吸收。過濾沉 淀，之后連續(xù)用水，異丙醇，乙醚并最后用戊烷洗滌。獲得了 7g(產(chǎn)率=60%)以米黃色固 體形式的期望產(chǎn)物。 6g(47. 6mmol)5-甲基_4，6_ 二羥基-嘧啶在18g三溴氧化磷中的混合物被在 200°C保持3小時?；氐江h(huán)境溫度以后，反應(yīng)混合物在冰水和碳酸氫鈉的混合物中吸收并 用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，隨后用水洗滌有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干 燥。獲得了 9g(產(chǎn)率=75%)米黃色固體。TLC =Rf = 0. 27 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-戊烷50-50)。IH-NMR(CDC13) :ppm 2. 58 (s, 3H, C-CHa) ；8. 51 (s, N = CH-N) ·MS 253-255 (MH+).6-[4_(1，2，3，4-四氫-1,8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]_5_甲基_4_溴-嘧啶
的合成 70ml 二甲基乙酰胺，在40ml 二甲基乙酰胺中的7. 56g (3(kimol) 4，6_ 二溴-5-甲 基-嘧啶溶液和14ml 二異丙基乙基胺被添加到單頸燒瓶中，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的 8g(36.8mmol)4-(l，2，3，4-四氫 _1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶。該混合物在 140°C力口熱4小時，之后在減壓(2kPa)下濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的 飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干 燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得的固體用異丙基醚之后用戊烷洗滌幾次，獲得 了 7.7g以淡棕色粉末形式的期望產(chǎn)物。濾液濃縮至干燥，之后用乙酸乙酯(100% )，之后 乙酸乙酯-甲醇(95-5)的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 533mg以黃色粉末形 式的期望產(chǎn)物。(總產(chǎn)率=70%)以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt1/1/1 混合物中通過6質(zhì)量當(dāng)量 Equivalents massiques) 的堿性amberlyst A21樹脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換22g 二氮雜萘，在攪拌下30 分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全該操作必須 重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 8g(36.8mmol)的游離二氮雜萘。TLC=Rf = 0.33 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%))IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS(FAB) 388 (M) ； 389 (MH+)3-[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 620mg(l. 6mmol)4-溴-5-甲基-[6-[4-(1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，565mg(l. 92mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001) 44 (8)，1158-1176 制備)， 340mg(2. 25mmol)氟化銫，73mg(0. 08mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0), IOOmg (0. 16mmol) S(-)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加熱5 小時。冷卻后之后再添加280mg(0.96mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1-二甲基乙基)酯，340mg(2. 25mmol)氟化銫，73mg (0. 08mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0), IOOmg (0. 16mmol)S(-)2,2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘并且反應(yīng)混合物在回 流下加熱5小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳 酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥之后并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉 溶劑。殘余物首先在用乙酸乙酯-二氯甲烷-三乙基胺_甲醇從50-50-0-0到50-50-2-2 的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得的產(chǎn)物其次在用庚烷_ 二氯甲烷50-50之后用乙酸乙 酯-二異丙基醚50-50洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 360mg(產(chǎn)率=37%)以無定形 白色固體形式的期望產(chǎn)物。 TLC=Rf = 0.20 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇95-5)IR(CHC13) 3435 (NH) ； 1717 (C = O) ； 1583. 1555. 1501cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰 胺)·IH-匪R(CDC13) δ 1. 47(s,9H, tBu) ；1.94(s，3H，C-CHa) ；1. 75 to 2. 05(m,6H, CH2-OirCH2-NH 和 OirCH-Oy ； 2· 60 至 2· 77 (m, 3H, CH2-CH-CH2 禾Π CE^-CH2-CH2-NH) ；2. 93 和
3.90 (2m, 4H, CH2-CE^-N-CH2-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CE^-NH) ；3. 66 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH)；
4.45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 95,5. 25 禾口 6. 20 (3m，3H CH2-CH2-CH2-NH NH-CH2-CH-Mi, M-CH2-CH-NH) ；5. 12 (s, 2H, CH2-Ph) ；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 29ppm(s, N = CH-N) ·MS 602(ΜΗ+) ；546(MH-tBu+) ；412(MH-C00CH2Ph+).[ α D] (0· 625% EtOH) :_4· 5°3-[[5-甲基-6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。
4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-Ν-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和3ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 330mg(產(chǎn)率=37%，以雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC :Rf = 0. 44(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR(CDC13) δ 1. 96(s，3H，C-CHa) ；1. 80to 2. 05(m，6H，CH2-CHa-CH2-NH 和 CH2-CH-CHa) ;2.76(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2-) ；2. 96 (t, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ；3. 21 和 3. 83(2m,4H, N-CH2-CH2-CH-) ；3. 50(m,2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3.83 禾口 4. 05(2m，2H， NH-CH2-CH-NH) ；4. 54 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 50 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 40 (d, 1H, H 二氮 雜萘)；6. 55 (bd, 1H, M) -J. 28 (m, 5H, Ph) ；7. 45 (ml, 1H,腿)；8. 22 (d, 1H, H 二氮雜萘)， 8. 22 (s，1H, N = CH-N) ；9. 62ppm(bs, 1H).MS 546 (MH+) ；412 (MH_C00CH2Ph+) ；544-(Μ_Η_) ；436-(544-0CH2Ph_)； 1089-(2M-H-)[aD] (0. 60% MeOH) :_14· 0·實施例7以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/Me0H/Ac0Et 1/1/1混合物中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換22g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作必須重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸 發(fā)溶劑后，獲得了 8g(36.8mmol)的游離二氮雜萘。TLC=Rf = 0.33[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS (FAB) (rt = 0. 50 分鐘和 2. 80 分鐘)388 (M) ；389 (MH+)N-(a)-Z-L，2-3-二氨基丙酸乙基酯的合成 在0°C下向單頸燒瓶中滴加12ml(168mm0l)亞硫酰氯，該單頸燒瓶包含26ml無 水乙醇。該混合物在AT下攪拌大約20分鐘，之后以少量的形式向其中添加2g(8. 4mmol) N-(a)-Z-L，2_3-二氨基丙酸，出現(xiàn)白色渾濁。之后回流(78°C )反應(yīng)混合物2小時(加熱幾分鐘后，溶液變清)。冷卻后溶液濃縮至干燥，向其中添加異丙基醚獲得了黃色液體。固化期望產(chǎn)物，之 后除去上清液并且殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。分離有 機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，之后在真空下蒸發(fā)掉 溶劑。獲得了 1.4g(產(chǎn)率=75%)淺黃色油，它是以游離胺形式的酯(產(chǎn)率=63%)。TLC =Rf = 0. 41(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%的水-乙酸(1-1))。IH-NMR (CDC13) 1. 33(t,3H, CH3-CH2-0) ；2. 53 (m, 2H, NH2-CH2-CH) 3. 15 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ；4. 22(q，2H，CH3-CH2-Q) ；4. 42(m，lH，NH2-CH2- CH-NH) ；5. 85(m，lH， CH-M-CO) ；5. 15(s，2H，Q-CH2~Ph) ；7. 35 (m, 5H, Ph)MS (FAB) (rt = 0. 51 分鐘和 1. 2 分鐘)267 (MH+) ；533 (2MH+)[a ]d(CHC13) = +6. 3363-[ [6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-l-哌啶基]-5-甲基-4-嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的合成。 1. 9mg (4. 9mmol) 6_[4- (1，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-5-甲 基-4-溴-嘧啶和1.62mg(6. OSmmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的 混合物在 1.06g(6. 86mmol)氟化銫，310mg (490 μ mol) 2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián) 萘和230π^(245μπιΟ1)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下在40ml 1,2-甲氧基乙 烷中加熱回流4小時。之后反應(yīng)混合物回溫以添加230mg(245ymol)三(二亞芐基丙酮) 二鈀(0)，之后再回流16小時。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥之后在真空下 蒸發(fā)至干燥。殘余物在用100%乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 1. 15g以淺黃色 油形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=40%)TLC =Rf = 0. 16 (硅膠，洗脫液100%乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 25(t,3Η,CH3-CH2-0) ； 1.80 至 2. 05(m,9H,NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C = C-) ；2. 72(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3.45 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3.68 (d,2H, NH-CH2-CH-NH)4. 23(t,2H, CH3-CH2-Q),4. 45 (m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；5.10 禾Π 5. 17(syst AB,2H,0-CH2-Ph) ；-6. 41 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m，5H，Ph) ；8. 27 (s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 48 分鐘禾口 2.9 分鐘)574 (MH+) ；440[MH_Z+]； 287[MH-(tBu-Z+)][α ]d(CHC13) = +0. 788氫氯化物的形成 1. 15g 3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-l-哌啶基]-5-甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯溶解于最少量的二氯甲烷 中。該溶液倒入乙醚中，溶液應(yīng)保持清澈。之后，在攪拌下滴加2. 65ml以少量乙醚稀釋的 2N HCl0氫氯化物固化，除去上清液，之后殘余物從異丙基醚中結(jié)晶。之后獲得了固體，其 被過濾，用醚之后用戊烷洗滌。干燥后，獲得了 890mg淺黃色粉末。(產(chǎn)率=73%)實施例8以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1混合物中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換22g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌并 在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 8g(36.8mmol)的游離二氮雜萘。TLC=Rf = 0.33[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS (FAB) (rt = 0. 50 分鐘和 2. 80 分鐘)388 (M) ；389 (MH+)N-(a) -Z-L，2_3_ 二氨基丙酸異丙基酯的合成 在0°C下向單頸燒瓶中滴加46ml(840mmol)亞硫酰氯，該單頸燒瓶包含125ml 異丙醇。該混合物在AT下攪拌大約20分鐘之后以少量的形式向其中添加10g(42mmol) N-(a)-Z-L, 2-3- 二氨基丙酸，出現(xiàn)白色渾濁。之后回流(78°C )反應(yīng)混合物2小時(加熱幾分鐘后，溶液變清)。冷卻后溶液濃縮至干燥，向其中添加異丙基醚獲得了黃色液體。固化期望產(chǎn)物，之 后除去上清液并且殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。分離有 機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥之后在真空下蒸發(fā)掉溶 劑。獲得了 7. 4g白色粉末，它是以游離胺形式的酯(產(chǎn)率=42%)。TLC=Rf = 0.5 [硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%的水-乙酸(I-I)J0IH-NMR (CDC13) δ 1. 25(d，6H，CH3~CH~CH3) ；1. 60(m，2H，NH2-CH2-CH) 3. 10 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ；4. 35(m,1H, NH2-CH2-CH-NH)5. 10(m,1H, CH3-CH-CH3) ；5. 15(s，2H， 0-CH2~Ph) ；5. 2 (m, 1H, CH-M-CO)，7. 37 (m, 5H, Ph)MS (FAB) (rt = 0. 52 分鐘和 2. 09 分鐘)281 (MH+) ；239 (MH-ipr+)[α ]d(CHC13) = +15. 023-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的合成。 1. 5g (3. 86mmol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)哌啶基]_5_ 甲 基-4-溴-嘧啶和1. 30g (4. 63mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的 混合物在 825mg(5. 41mmol)氟化銫，241mg (386 μ mol) 2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián) 萘和180π^(193μπιΟ1)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下在40ml 1，2_ 二甲氧 基乙烷中加熱回流5小時。之后反應(yīng)混合物回溫以添加180π^(245μπιΟ1)三(二亞芐基丙 酮)二鈀(0)，之后再回流16小時。第二天，反應(yīng)混合物添加180mg(193 μ mol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)后再加 熱9小時。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸 發(fā)至干燥。殘余物在用100%乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 1.52g以淺黃色結(jié) 晶形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=50%)TLC =Rf = 0. 18 (硅膠，洗脫液100%乙酸乙酯)IH-NMR (CDC13) δ 1. 2 7 (d, 6H, CH3-CH-CH3) ； 1. 83to 2. 05 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C = C-) ；2. 72(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 68 (d,2H, NH-CH2-CH-NH)，4. 50(m,1H, NH-CH2- CH-NH) ；5. 07(m,1H, CH3-CH-CH3) ；5. 12 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 48 分鐘禾口 3.03 分鐘)588 (MH+) ；454[MH_Z+]； 412[MH-(ipr-Z) +][α ]d(CHC13) = +0. 7655氫氯化物的形成
M W 824.1Θ M F :C32H41N7。4.HCI3.8g 3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-l-哌啶基]_5_ 甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯溶解于20ml 二氯甲烷 中。該溶液倒入乙醚中，溶液應(yīng)保持清澈。之后，在攪拌下滴加3. 23ml以少量乙醚稀釋的 2N HCl0氫氯化物固化，除去上清液，之后殘余物從異丙基醚中結(jié)晶。之后獲得了固體，其 被過濾，用醚之后用戊烷洗滌。干燥后，獲得了 3. 44g白色粉末。(產(chǎn)率=85%)實施例94，6- 二溴-5-乙基-嘧啶的合成 2. 8g(20mmol)5-乙基-4,6- 二羥基-嘧啶(Aldrich 銷售)和 8. 85g(31mmol)三 溴氧化磷的混合物在160°C保持1小時?；氐江h(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物被到入冰，碳酸氫鈉 的飽和溶液和乙酸乙酯的混合物中。潷析后，有機(jī)相用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌，隨后通過 硫酸鎂干燥并通過在減壓(2kPa)下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在用100%庚烷到庚烷-乙酸乙 酯50-50的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 3. 92g(產(chǎn)率=74% )原樣用于以下步驟 的淡棕色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯90-10)IR(CHCl3) 1538 ； 1503 (C = C, C = N)IH-WR(DMS0_d6) δ 1. 16(t,3H, CH2-CH3) ；2. 86 (q, 2H, CE^-CH3) ；8. 63ppm(s, 1H, N =CH-N)MS 266(ΜΗ+) ；249(MH-CH3+) ； 184(MH-HBr+).4-溴-5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]-嘧啶 的合成在150ml的二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇1_1_1的溶液中，將3. 67g(6. 45mmol)的 1,2,3,4-四氫-7-(4-哌啶基)-l，8-二氮雜萘，三(三氟乙酸鹽)(根據(jù)專利EP1065207 或 W00078317 制備)和 25g 的 Amberlyst A-21 樹脂(origin Fluka 06424，預(yù)先用二氯甲 烷-乙酸乙酯-甲醇1-1-1的溶液洗滌)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。過濾混合 物，樹脂用所述三元溶液洗滌。所得濾液在25g如前處理的Amberlyst A-21樹脂存在下，在 環(huán)境溫度下攪拌1小時；該操作重復(fù)沙次。如此得到的濾液在減壓下(2kPa)濃縮至干，得 到1. 4游離胺。在該殘余物中加入2. 06g(7. 74mmol)的4,6- 二溴-5-乙基-嘧啶，200ml 的二甲基乙酰胺和5ml的二異丙基乙基胺，并在100°C下保持1小時。反應(yīng)混合物在減壓 下(2kPa)蒸發(fā)至干，并且殘余物通過乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液吸收。分離有機(jī) 相，用硫酸鎂干燥，在減壓下(2kPa)蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠色譜上分離，使用100%的庚 烷直至庚烷-乙酸乙酯50-50的梯度來洗脫。得到了 1.5g(產(chǎn)率=58%)的以米色固體形 式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化鋁，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50-50)。IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1596，1586，1547，1508，1480cm_l (雜環(huán) + 芳香的)IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 23(t，3H，CH2-CH1) ；1. 75 (m,6H, CH2-CHa-CH2-NH, CHa-CH-CEi) ;2.67(m，5H，CHa-CH3. CH2-CH-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ;3.02(t，2H，CH2-CHa-N)；
3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 90 (d, 2H, CH2-CH2-N) ；6. 20 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-腿)；6. 30 和 7. 04 (2d, 2H, H 二氮雜萘)；8. 27ppm(s, N = CH-N).MS 403 (ΜΗ+).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 317mg(0. 79mmol)4-溴-5-乙基-[6_[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，279mg(0. 95mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制備)， 168mg(l. llmmol)氟化銫，36mg (0. 04mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，49mg (0. 08mmol) S(-)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘在Ilml 二噁烷中的混合物在回流下加熱21 小時。冷卻后之后再添加2ml 二噁烷中的140g(0.48mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，168mg(l. llmmol)氟化銫，36mg(0. (Mmmol)三(二亞芐 基丙酮)二鈀(0)，和49!^(0.08讓01)3(-)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘并且 反應(yīng)混合物在回流下加熱3. 5小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物 在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用庚烷-乙酸乙酯-甲醇50-50-0，25-75-0，0-100-0，和 最后0-100-3的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 400mg(產(chǎn)率=83% )以油形式 的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 55 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺95_2_2)IR(CHC13) 3435 (NH) ； 1717 (C = O) ； 1583. 1555. 1501cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰 胺)·IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 06(t,3H, CH2-CHa5I. 31(s,9H, tBu) ；1. 75 (m, 2H, CH2-CEi-CH2-NH) ； L77(m，4H，CEi-CH-CH2) ；2. 46 (m, 2H, CEi-CH3) ；2. 53 (m, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 62(t,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 83 禾口 3.44(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；3. 24(m,2H, CH2-CH2-CH2-NH) ;3.72(m，2H，NH- CHa-CH-NH) ；4. 23 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.02(s，2H， CH2-Ph) ；6. 24 (s，1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 和 7. 06(2d，2H，H 二 氮雜萘)；6· 36 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 34 (m, 5H, Ph) ；7. 62 (d, 1H, NH-CH2-CH-腿)；8. llppm(s, N = CH-N) ·MS 616(ΜΗ+) ；560(MH-tBu+) ； 426(MH-C00CH2Ph+).[aD] (1% CHC13) +2. 4°[ a D] (1. 05% EtOH) :_6· 1°3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，15ml二氯甲烷中的 475mg(0. 77mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和3. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)介質(zhì)在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 368mg (產(chǎn)率=61%，以雙三氟乙酸鹽表示)以無定形固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.33 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) 1677 (C = 0) ；1625 ；1587 ； 1492cm_l (二軛體系 + 芳香的)·IH-NMR (DMS0~d6) δ 1. 04 (t, 3Η, CH2-CH3) 1. 77 禾口 1.90(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-) ；1.81 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ；2.45(q,2H, CH2-CH3) ；2.73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ； 2. 78(t，lH，N-CH2-CH2-CH-) ；2.87 和 3. 48(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-)； 3. 23(m,2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3. 58 禾口 3. 83 (2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 28 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 01(syst AB，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 65 (d, 1H, H 二氮雜萘)；6.55(bs，lH， M-CH2-CH-NH) ；7. 33 (m, 5H, Ph) ；7. 68 (d, 1H, NH-CH2-CH_Mi) ；7. 58 (d, 1H, H 二氮雜萘)； 8. 15 (s，1H, N = CH-N) ；6. 24ppm(bs, 1H, M-CH2-CH2-CH2-).MS 560 (MH+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ；558-(Μ_Η_) ；450-(558-0CH2Ph_)； 1117-(2M-H-)[aD] (1% CHC13) :+2· 4°實施例10Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。 Iml高氯酸滴加到15乙酸叔丁基酯中的480mg(2mmol)N-[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸中。兩相混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。混合物用乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽 和溶液吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物 在用庚烷_乙酸乙酯-甲醇100-0-0，0-100-0，和最后0-95-05的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色 譜分離。獲得了 50mg(產(chǎn)率=10% )以油形式的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 20 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)
[ α D] (1. 25% CHCl3) :_9· 0°3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 200mg(0. 5mmol)4-溴 _5_ 乙基-[6_[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，50mg(0. 17mmol) (D) 3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1-二甲基乙基)酯，40mg(0. 26mmol)氟化銫，15mg(0. 016mmol)三(二亞芐基丙酮) 二鈀(0)，20mg(0. 032mmol)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，Γ -聯(lián)萘在20ml 二噁烷中的 混合物在回流下加熱5小時。冷卻后之后再添加15mg(0. 016mmol)三(二亞芐基丙酮)二 鈀(0)并且反應(yīng)混合物在回流下加熱15小時，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余 物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后并在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物首先在用乙酸乙酯-二異丙基醚-二氯甲烷50-50-50， 10-50-50，和最后10-20-70洗脫的氧化鋁上之后在用乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲 得了 40mg(產(chǎn)率=38% )以油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 25 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)MS 616 (MH+) ；560 (MH-tBu+).[aD] (1. 0% CHC13) -2. 43-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下IOml 二氯甲烷中的 40mg(0. 77mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸酯(1，1_ 二甲基乙基)和Iml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫 液CH2C12-Me0H-H20-AC0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在用CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH混合物90-10-1-1洗脫的硅膠上 色譜分離。獲得了 25mg(產(chǎn)率=48%，以雙三氟乙酸鹽表示)以無定形固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC :Rf = 0. 10 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 560 (MH+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ；558-(Μ_Η_) ；450-(558-0CH2Ph_)； 1117-(2M-H-)
[a J (1. 75% CHCl 3) :_6· 0實施例113-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯，二氫氯化物 在氮氛圍下向冷卻到-12°C的5ml乙醇中添加160 μ 1 (2. 19mmol)亞硫酰氯并且 混合物攪拌30分鐘。之后添加354mg(0. 45mmol) 3-[ [5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氫_1， 8_ 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙 (三氟乙酸鹽)在13ml乙醇中的溶液?；旌衔镌赺12°C下攪拌30分鐘之后回到環(huán)境溫度 并在氮下和在40°C下加熱4小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物從 二異丙基醚和戊烷的混合物中結(jié)晶并過濾固體。獲得了 284mg(產(chǎn)率=95%)以無定形米 黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) :3400-3000(0H,NH) ；1719(C = 0) ；1654 ；1623 ；1580 ；1504cm-l (C = C, C = N芳香的)IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 09(t，3H，CH2-CH3) ；1. 14(t，3H，0-CH2-CH3) ；1. 85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 85 和 2. 00(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；2. 48 (m, 2H, CH2-CH3) ；2.75 (t， 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 92 (m, 1H, N-CH2-CH2- CH) ；3. 03 和 3. 57(2m，4H，N-CH2-CH2-CH)； 3. 44(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 76 禾口 3.87(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 07 (q, 2H, 0-CH2-CH3) ；4. 39 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 03 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 62 (d, 1H, H 二氮雜 萘)；6. 86 (bs, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 30 (m, 5H, Ph) ；7. 33 (bs, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 58 (d, 1H，H 二氮雜萘)；8. 20ppm(s，1H，N = CH-N).MS 588 (ΜΗ+) ；454 (MH-C00CH2Ph+) ； 426 (454-C2H4+).[aD] (1% CHC13) +4實施例12N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯 在氮氛圍下向冷卻到0°C的12ml乙醇中添加6ml (63mmol)亞硫酰氯并且混合物在 環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。之后添加950mg(4mmol)N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯 在5ml乙醇中的溶液?；旌衔镌诘潞驮诨亓飨聰嚢?小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥并且殘余物從二異丙基醚和戊烷的混合物中結(jié)晶并過濾固體。獲得的固體在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。獲得了 535mg (產(chǎn)率=50%)以無色油形式 的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)HPLC/MS (rt = 0. 5 禾口 1. 4min) 267 (ΜΗ+) ·[aD] (1.0% CHCl3) -ll. 2 3-[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的合成。
320mg(0.8mmol)4-溴-5-甲基-[6-[4-(1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，215mg(l. (Mmmol) Φ) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸乙基酯，190mg(1.25mmOl)氟化銫，37mg (0. (Mmmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)， 50mg(0. 08mmol)S(-)2,2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘在15ml 二噁烷中的混合物 在回流下加熱5小時。冷卻后之后再添加37mg(0. 04mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) 并且反應(yīng)混合物在回流下加熱7小時，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸 乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥之后并在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯_ 二異丙基醚_ 二氯甲烷50-50-50，10-50-50，和最后 10-20-70的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 260mg(產(chǎn)率=55%)以油形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 25(硅膠，洗脫液乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 16(t，3H，CH2-CH3) ；1. 27(t,3H, Q-CH2-CH3) ；1. 85 to 2. 00(m,6H, N-CH2-CH2-CH 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 46(m,2H, CH2-CH3) ；2. 75(t,3H, NH-CH2-CH2-CH2 和N-CH2-CH2-CH) :3.89(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 47 禾口 3.61(2m，4H， N-CH2-CH2-CH) ；3.00和 3. 98(2m,2H,NH-CH2-CH-NH) ；4. 22(m,2H,0-CH2-CH3) ；4. 54(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.13(s，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 43 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7.22(d，lH，H 二氮雜 萘)；7. 35(m，5H，Ph) ；8. 27ppm(s，1H，N = CH—N) ·MS 588(ΜΗ+) ；454(MH-C00CH2Ph+).[aD] (1. 3% CHCl3) :_6· 0實施例136-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]_5_乙基_4_氯-嘧啶
的合成 80ml 二甲基乙酰胺，溶解于在40ml 二甲基乙酰胺中的11. 8g(3(kimol)4，6-二 氯-5-甲基-嘧啶和24ml 二異丙基乙基胺被添加到單頸燒瓶中，該單頸燒瓶包含從其鹽 釋放的12. 5g(57. 5mm0l)4-(l，2，3，4-四氫_1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶。該混合物 在140°C加熱4小時之后在真空下濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉 的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂 干燥之后在真空下蒸發(fā)掉溶劑以得到15. 5g橙色油。該油溶解于最少量的二氯甲烷中并從 異丙基醚沉淀，獲得了 9g以米黃色粉末形式的期望產(chǎn)物。濾液濃縮至干燥之后用環(huán)己烷 (100%)，乙酸乙酯-環(huán)己烷(50-50)，之后乙酸乙酯-環(huán)己烷(70-30)的梯度洗脫的硅膠 上色譜分離。獲得了 3g以淺黃色粉末形式的期望產(chǎn)物。(總產(chǎn)率=58% )以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)由它的鹽替換28. 5g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌 并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 12. 5g(57. 5mmol)的游離二氮雜萘。TLC =Rf = 0. 32[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100% )]IH-NMRO δ 1.32(t，3H，CH3-CH2) ；1. 81 to 2. 05(m,6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-H-CH2) :2· 70(m，5H，CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2, CH3-CH2) ;3.43(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2) ；3.05 和 3.97 (2m,4H,CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；6.4 和 7. 12(2d,2H,CH = CH 二氮雜萘)；8. 37 (s，1H，N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 51 分鐘和 2. 93 分鐘)358 (MH+) 3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 乙基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的合成。
Ig (2. 79mmol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫-1,8- 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_5_ 乙 基-4-溴-嘧啶和940mg(3. 35mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的 混合物在 594mg(3. 91mmol)氟化銫，174mg (279 μ mol) 2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘和ISOmg(HOym0I)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下在35ml 1，2-二甲氧基 乙烷中加熱回流5小時。之后反應(yīng)混合物回溫以添加ISOmg(HOymol)三(二亞芐基丙 酮)二鈀(0)，之后再回流16小時。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸 發(fā)至干燥。殘余物在用100%乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 1.07g以淺黃色結(jié) 晶形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=64%)TLC =Rf = 0. 20 (硅膠，洗脫液100%乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 18(t，3H，CH3-CH2) ；1. 25(d,6H, CH3-CH-CH3) ；1. 83 至 2. 05(m,6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ;2.45(q，2H，CH3-CH2) ；2. 72 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.45(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 60(d,2H, NH- CH2~CH~NH),4. 50(m,1Η, NH-CH2-CH-NH) ；4.97 至 5. 20 (m, 3H, CH3-CH- CH3, Q-CH2~Ph) ；6. 43 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 50 分鐘禾口 3.14 分鐘):602(MH+) ；468 [ΜΗ-Ζ+]； 426[MH-(ipr-Z) +][α ]d(CHC13) = +2. 175氫氯化物的形成 3. 2g(5. 3mmol)3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氫 _1，8- 二 氮雜萘-7-基)-1-哌啶 基]-5-乙基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯溶解于最少 量的二氯甲烷中。該溶液倒入乙醚中，溶液應(yīng)保持清澈。之后，在攪拌下滴加在乙醚中的 2.65ml 2N HCl。氫氯化物固化，除去上清液，之后殘余物從異丙基醚中重結(jié)晶。之后獲得 了固體，其被過濾，用醚之后用戊烷洗滌。干燥后，獲得了 3. 5g灰白色的粉末。(產(chǎn)率=定 量的)實施例142-(2_ 芐氧基羰基氨基-3-(5_ 乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氫-[1.8]-二氮雜 萘-2-基)-1-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基]-丙炔基氨基)-4-甲基戊酸叔丁基酯的合 成。
M W =036.22 M F >C33H43N704.HCI 80mg (0. 15mmol) 3_[ [5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，45mg(0. 20mmol)鹽酸L-白 氨酸叔丁基酯，22mg(0. 16mmol)l-羥基苯并三唑，30mg(0. 16mmol)鹽酸1_[3_( 二甲基氨 基)丙基]-3-乙基碳二亞胺，在5ml 二甲基甲酰胺中的0. 050ml (0. 45mmol)N-甲基嗎啉和 0. 070ml (0. 50mmol)三乙基胺在環(huán)境溫度下攪拌24小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸 發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂 干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0到 50-45-5的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 60mg(產(chǎn)率=55%)以白色固體形式的期 望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 66 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-WR(CDC13) δ 0. 91(t，3H，CH2-CH3) ；1. 16(d，6H，CHCH2CH(CH3) 2) ；1. 28 (bt, 2H, CHCH2CH(CH3)2) ；1. 41 至 1. 57 (m, 1H, CHCH2CH(CH3) 2) ;1.48(s，9H，tBu) ；1. 80to 2. 05 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH, CH2-CH-CE,) ；2. 49 (m, 2H, CE^-CH3) ；2. 67 (tt, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 73(t，2H，CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 98 禾口 3. 66 (bq 禾口 m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 70 和 4. 16 (2m, 2H, NH-CHa-CH-NH) ；4. 32 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 49 (m, 1H, C0NH-CHCH2CH (CH3) 2) -CO) ；5. 13(m，2H，逃-Ph) ；5. 42，6. 83 和 7. 92 (3H，移動的 Hs)； 6. 43 和 7. 15 (2d，2H，H 二氮雜萘)；7. 37 (m，5H，Ph) ；8. 2ppm(s, 1H, N = CH-N).MS 729 (ΜΗ+).2-(2_ 芐氧基羰基氨基-3_{5-乙基-6-[4_(5，6，7，4-四氫-[1.8]-二氮雜
萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)-4-甲基戊酸的合成。
在環(huán)境溫度下5ml 二氯甲烷中的60mg(0. 083mmol) 2-(2-芐氧基羰基氨 基-3-{5-乙基-6-[4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]_二氮雜萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基 氨基}“丙炔基氨基)-4-甲基戊酸叔丁酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC (硅膠， 洗脫液CH2C12-Me0H-H20-AC0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減 壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中之后倒入二異 丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 55mg(產(chǎn)率=74%，以雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 52 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)MS 673 (MH+)。實施例154，6- 二羥基-5-丙基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %乙酸鈉的乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)鹽酸甲脒在 200ml冷卻到0°C的乙醇的溶液中并且該混合物攪拌30分鐘；之后添加19. 5ml (94mmol)的 丙基丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液并且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，隨后在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)該混合物至干燥。殘余物在IOOml氯化鈉的飽和溶液中吸收并用800 和200ml正丁醇進(jìn)行萃取。通過硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。 獲得了 7. 3g(產(chǎn)率=50% )以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。IH-NMR (DMSO d6) :0.85(t，3H，CH2-CH2-CHa) ； 1· 39 (sext，2H，CH2- CHa-CH3)； 2. 23 (t, 2H, CEi-CH2-CH3) ；7. 85ppm(s, N = CH-N).MS 155 (ΜΗ+) ；159 (Μ_Η_).4，6- 二氯-5-丙基-嘧啶的合成 3g(19. 5mmol)5-丙基_4，6_ 二羥基-嘧啶在20ml三氯氧化磷中的混合物回流1 小時?；氐江h(huán)境溫度后，滴加3ml N, N- 二乙基苯胺在IOml三氯氧化磷中的混合物并且反 應(yīng)混合物回流4小時?；氐江h(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，之后緩慢添加碳酸 氫鈉到堿性PH，隨后用乙酸乙酯萃取，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘 余物在用庚烷_ 二氯甲烷100-0到80-20的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 2g(產(chǎn) 率=54% )以帶點藍(lán)色的固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯90-10)。6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]_5_丙基_4_氯-嘧啶
的合成 50ml 二甲基乙酰胺，2g(10. 5mmol)4，6-二氯-5-丙基-嘧啶和4ml 二異丙基乙 基胺被添加到單頸燒瓶中，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的1.6g(7. 4mm0l)4-(l，2，3，4-四 氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-l-哌啶。該混合物在140°C加熱5小時之后，在減壓(2kPa)下 濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相并 且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥之后，在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉 溶劑。殘余物在用庚烷-二氯甲烷-乙酸乙酯50-50-0到0-0-100的梯度洗脫的硅膠上色 譜分離。獲得了 875mg以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=50% )TLC=Rf = 0.25[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-NMR(CDC13) δ 1. 02(t,3H, C-CH2-CH2-CH3) ； 1. 72 (sext，2H，C-CH2- CH2-CH3)；
1.81 至 2.07(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ;2.64(t，2H，C-CE^-CH2-CH3)；
2.73 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 46 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 06 和 3. 96 (m 和 d，4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；5. 00 (m, 2H，腿-CH2-CH2-CH2) ；6. 40 和 7. 14 (2d, 2H,CH = CH 二氮雜萘)；8. 38 (s，1H，N = CH-N) ·MS 372. 374 (MH+).3-[ [5-丙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]-4-嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 600mg(l. 62mmol)4-氯-5-丙基-[6-[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，590mg(2mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1- 二甲基乙基)酉旨(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制備)，380mg(2. 51mmol) 氟化銫，76mg(0. 083mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，102mg (0. 163mmol) 2，2 ‘-雙(二 苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加熱20小時。反應(yīng)混合物 在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分 離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用二氯甲烷_ 二異丙 基醚_乙酸乙酯_甲醇從50-50-0-0到0-50-50-0之后0-0-100-0和最后0-0-90-10的梯 度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 620mg(產(chǎn)率=61%)以無定形黃色固體形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 12 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)。IH-NMR(CDC13) δ 0. 90(t,2H, C-CH2-CHa-CH3) ；1. 01 (t,3H, C-CH2-CH2- CHa)；1.48(s，9H，tBu) ；1. 81 至 2. 07(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2.39 (t， 2H, C-CHa-CH2-CH3) ；2. 65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；2. 73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 禾口 3.55(bt 禾口 bd，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 85 禾口 3.93(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 46 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 14(s，2H，CE^-Ph) ；6. 16 (d, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 44 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 15 (d, 1H, H 二氮雜萘)，7. 37 (m, 5H, CH2Ph)； 8. 29 (s，1H, N = CH-N)；MS 630(MH+) ；574(MH-tBu+) ；440 (MH-C00CH2Ph+).3-[ [5-丙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，50ml二氯甲烷中的 6IOmg (0. 97mmol) 3_[ [5-丙基 _6-[4_ (1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 400mg(產(chǎn)率=51%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以米黃色固體形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-WR (DMSO d6) δ 0. 93(t,3H, C-CH2-CH2-CHa) ； 1. 48 (m, 2H, C-CH2- CEi-CH3)；
1.67 至 2.00(m，6H，CH2-CEi-CH2-NH 禾口;2.40(t，2H，C-CH2-CH2-CH3) ；2. 65 至
2.96(m，5H，NH-CH2-CH2-CH2-, N-CH2-CH2-CH-, N- CH2-CH2-CH-) ；3.32 至 3. 51(m，4H， N-CH2-CH2-CH-禾口 NH-CH2-CH2-CH2-) ；3. 56 禾口 3.84(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4.31(q， 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.02(s，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 68 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 33 (m, 5H, Ph)； 7. 61 (m, 1H, H 二氮雜萘)；8. 20 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 574 (MH+) ；440 (MH_C00CH2Ph+) ；572-(Μ_Η_) ；464-(572-0CH2Ph_)； 1145-(2M-H-)[ α D] (1. 20% CHCl3) :_17· 7.實施例164，6-二羥基-5-異丁基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %乙酸鈉的乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)鹽酸甲脒在 200ml冷卻到0°C的乙醇的溶液中并且該混合物攪拌30分鐘；之后添加20. 6ml (94mmol)的丙基丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液并且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，隨后在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)該混合物至干燥。殘余物在IOOml氯化鈉的飽和溶液中吸收并用800 和200ml正丁醇萃取。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。獲得 了 17. 3g(產(chǎn)率=86% )以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.53 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-WR (DMSO d6) δ 0. 81(d,6H, CH。-CH_ (CH2)J ； 1. 85 (m, 1H, -CH2- CH- (CH3) 2)； 2. 13(d，2H，-CE^-CH-(CH3)2) ；7. 81ppm(s, N = CH-N).MS 169 (MH+) ； 167 (M_H_).4，6- 二氯-5-異丁基-嘧啶的合成 3g (17. 9mmol) 5_異丁基-4，6_ 二羥基-嘧啶在20ml三氯氧化磷中的混合物回流1 小時?；氐江h(huán)境溫度后，滴加3ml N，N-二乙基苯胺在IOml三氯氧化磷中的混合物并且反應(yīng) 混合物回流4小時?；氐江h(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，之后緩慢添加碳酸氫 鈉到堿性PH，隨后用乙酸乙酯萃取，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余 物在用庚烷-二氯甲烷100-0到80-20的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 0. 9g (產(chǎn) 率=25% )以棕色油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 25 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯95-5)。6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 異丁基 _4_ 氯-嘧
啶的合成
基胺被添加到單頸燒瓶中，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的0. 95g(4. 4mmol)4-(l,2,3,4-四 氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-l-哌啶。該混合物在120°C加熱5小時，之后在減壓(2kPa)下 濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相并 且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉 溶劑。殘余物在用庚烷-二氯甲烷-乙酸乙酯從50-50-0到0-0-100的梯度洗脫的硅膠上 色譜分離。獲得了 Ig以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=60% )TLC=Rf = 0.25[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-NMR (CDC13) δ 0. 89 (d, 6Η, CH。-CH_ (CH1)； 1. 77 至 2. 12 (m, 7H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2 禾口 CH2-^fl-(CH3)2) ;2.66(d，2H，-Ola-CH-(CH3)2)； 2. 73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 61 至 2. 77 (1H,掩蔽的，CH2-CH-CH2) ；3. 44 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3.03 禾口 3.87(t 禾口 d，4H，CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；5. 11(m,2H, 腿-CH2-CH2-CH2) ；6. 41 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 40 (s, 1H, N = CH-N).MS 386. 388 (MH+).3-[ [5-異丁基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 450mg(l. 17mmol)4-氯 _5_ 異丙基-[6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，413mg(l. 4mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1-二甲基乙基)酉旨(根據(jù) J.Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制備)，275mg (1. 81mmol) 氟化銫，55mg(0. 060mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，75mg (0. 12mmol) 2，2 ‘-雙(二苯 基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加熱20小時。反應(yīng)混合物在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離 有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用二氯甲烷-二異丙基 醚-乙酸乙酯-甲醇從50-50-0-0到0-50-50-0之后0-0-100-0和最后0-0-90-10的梯度 洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 630mg(產(chǎn)率=83%)以無定形黃色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 12 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)。IH-NMR (CDC13) δ 0. 91 (d,6H, CH.-CH-(CH1)； 1 · 49 (s，9H，tBu) ；1. 77 至 2. 07(m,7H, -CH2-CH- (CH3) 2) , NH-CH2-CH2-CH2 禾口 N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2. 32(d, 2H, -CHa-CH- (CH3) 2) ；2. 65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；2.73(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 (bt, 2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ； 3.44(m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；3.85 和 3.92(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 14(s，2H，CEi-Ph) ；6. 12 (d, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 43 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 16 (d, 1H, H 二氮雜萘)，7. 37 (m, 5H, CH2Ph)； 8. 31 (s, 1H,N = CH-N)；MS644(MH+) ； 588(MH-tBu+) ； 454(MH-C00CH2Ph+).3-[ [5-異丁基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下50ml 二氯甲烷中的 620mg (0. 96mmol) 3-[ [5-異丁基 _6_[4- (1，2， 3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 525mg(產(chǎn)率=67%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以米黃色固體形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-NMR (DMSO d6) 0. 83 (d, 6H, CH,-CH- (CH1) J ； 1. 60 至 2. 05 (m, 7H, -CH2-CH-(CH3)2) , NH-CH2-CH2-CH2 禾口 N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2. 35 (m, 2H,-CHa-CH-(CH3)2) ；2. 65 至 2. 87 (m, 3H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 91 (bt,2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3.42(m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 和 NH- CH2-CH2-CH2) ；3. 57 和 3. 84 (2m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；4. 32 (m, 1H, NH-CH2- CH-NH) ；5. 0(s, 2H, CE^-Ph) ；6. 68 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 37 (m, 5H, CH2Ph) ；7. 66(d，lH，H 二氮雜萘)；7. 59 (d, IH CH2-CH2-CH2-腿)； 8. 27 (s，1H, N = CH-N).MS 588 (MH+) ；454 (MH_C00CH2Ph+) ；586-(Μ_Η_) ；478-(586-0CH2Ph_)； 1173-(2M-H-)[ α D] (0· 75% CHCl3) +l. 0.實施例175-甲氧基-4，6- 二羥基-嘧啶的合成 在0°C下以少量的形式向單頸燒瓶中添加5g(6. 2mmol)鹽酸甲脒，該單頸燒瓶包 含30ml無水乙醇和90ml 1. 7mol/l的乙酸鈉的乙醇溶液。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢璐蠹s20 分鐘。之后滴加8.5ml甲氧基丙二酸二甲基酯。維持?jǐn)嚢?6小時。之后反應(yīng)混合物用純 乙酸酸化到PH 4-5，之后在環(huán)己烷存在的條件下濃縮至干燥。使獲得的粗產(chǎn)物成糊狀后在 用二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%水-乙酸(1-1)的混合物洗脫的硅膠上色譜分離。獲得 了 9. 5g包含少量乙酸鈉鹽的期望產(chǎn)物。TLC:Rf = 0[硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%水-乙酸(1-1)]IH-NMR(MeOD) δ 3. 67 (s, CH3—0) ；7. 73 (s, 1H, N = CH-N)2. 00 (s，3H，CH3—C00-)HPLC/MS (rt = 0. 5min)4,6- 二氯-5-甲氧基-嘧啶的合成
51 5g(35. 2mmol)5-甲氧基_4，6_ 二羥基-嘧啶和40ml三氯氧化磷的混合物回流1 小時?；氐江h(huán)境溫度后，滴加4. 8mlN, N- 二乙基苯胺和18ml三氯氧化磷的混合物?；旌衔镌倩亓?小時30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水混合物中，之后 用碳酸氫鈉的飽和溶液中和。該含水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并 在真空下蒸發(fā)至干燥。獲得的殘余物在用環(huán)己烷和乙酸酯(95-5)混合物洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 2. 5g(產(chǎn)率=40%)以白色粉末形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 48[硅膠，洗脫液環(huán)己烷_乙酸乙酯(80-20)]IH-NMR(MeOD) δ 4. 00 (s, CH3—0) ；8. 55 (s, 1H, N = CH-N)HPLC/MS :rt = 1. 3min6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]_5_甲氧基_4_氯-嘧
啶的合成 向單頸燒瓶中添加溶解于25ml 二甲基乙酰胺中的2. 2g (12. 3mmol) 4，6_ 二 氯-5-甲氧基-嘧啶和3640 μ 1 二異丙基乙基胺，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的 800mg(3. 68mmol)4-(l，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶。該混合物在 130°C 加熱2小時之后在真空下濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶 液的混合物中吸收。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂 干燥之后在真空下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(80-20)的混合物洗脫的 氧化鋁上色譜分離。獲得了 900mg(產(chǎn)率=68%)以黃色粉末形式的期望產(chǎn)物。以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換2. 4g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌 并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸 發(fā)溶劑后，獲得了 800mg(3. 68mmol)的游離二氮雜萘。(產(chǎn)率=88% )TLC =Rf = 0. 4[氧化鋁，洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷(30-70)]IH-NMR (MeOD) δ 1. 75 至 1. 95(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2)； 2.70 (t,1H, CH2-CH-CH2) ；2.8 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 15 禾口 3. 75(2m,4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 75 (s, CH3-0) ；6. 4 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 1 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 53min 和 2. 56min) 359 (M) ；360 (MH+) ；361 (M+2H++) ·3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 甲氧基 _4_ 嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成,
300mg(0. 83謹(jǐn)ol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8- 二 氮雜萘-7-基)哌啶 基]-5-甲氧基-4-氯-嘧啶和295mg(lmm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù)J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176制備)的混合物 在17711^(1.17讓01)氟化銫，5211^(83 4 11101)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘和 40mg(42ymol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下，在IOml 二噁烷中在回流下加 熱3小時30分鐘。之后反應(yīng)混合物回溫，之后添加0.5mmol 3-氨基-N-[(苯基甲氧基) 羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，1. 17mmol氟化銫，83μπι01 2,2’ -雙(二苯基-膦 基)_1，1' _聯(lián)萘和42 μ mol三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，之后反應(yīng)混合物再回流8小 時。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸 發(fā)至干燥。殘余物在用異丙基醚和乙酸乙酯(70-30，60-40，50-50)并用100%乙酸乙酯結(jié) 束的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。合并包含期望產(chǎn)物的餾分，在用100%乙酸乙酯梯度洗 脫的硅膠上二次提純。獲得了以淺黃色油形式的期望產(chǎn)物，期望產(chǎn)物在異丙基醚和戊烷的 混合物中吸收以得到220mg(產(chǎn)率=43% )白色粉末。TLC =Rf = 0. 3 (氧化鋁，洗脫液異丙基醚_乙酸乙酯60_40)IH-NMR (MeOD) δ 1.46(s，9H，tBu) ；1. 80 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 90 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2.65 (m,1H, CH2-CH-CH2) ;2.69(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；2.95 和 3.78(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.38(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；3.59 (s，CH3-0)； 4. 35(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 45(d,2H, NH-CH2-CH-NH) ；5.03 禾口 5.12(syst AB，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 38 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 32 (m, 5H, Ph) ；7. 90 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 3. 4 分鐘)618 (MH+) ；562 (MH-tBu) ；428 [MH- (tBu-Z+)]相應(yīng)酸的合成 在環(huán)境溫度下 15ml 二氯甲烷中的 200mg (0. 32mmol) 3-[ [5-甲氧基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和1.5ml三氟乙酸一起攪拌8小時。然后添加甲 苯并且混合物蒸發(fā)至干燥。獲得了 350mg黃色油，該油在最少量的二氯甲烷中吸收并從二 異丙基醚中沉淀，用該方法獲得了不純的三氟乙酸鹽。從醚中重復(fù)沉淀以提純(通過TLC 檢查)。最后獲得了 156mg(產(chǎn)率=71%)以白色粉末形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR(MeOD) δ 1. 85(m,2H,NH-CH2-CH2-CH2) 2. 00(m,4H,N-CH2-CH2-CH-CH2)； 2. 83(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 90 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 12 禾口 3.72(2m，4H， CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.52(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ;3.62(s，3H，禾Π CH3-0) ；4. 52 (m, 2Η, NH-CH2-CH-NH) ；4. 60 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 06 和 5. 10(syst AB，2H，Q-CH2~Ph) ；_6· 65 和 7. 62 (2d, 2Η, CH = CH 二氮雜萘)；7. 43 (m, 5H, Ph) ；8. 00 (s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 5min 和 2. 75min) 562 (MH+) ；428 [MH- (tBu-Z+) ] ；428實施例184，6- 二溴-5-氟-嘧啶的合成。
1/EtONa-EtOH 2/ POBr,1/60. 7ml(168mmol)21%的乙酸鈉的乙醇溶液被添加到5. 83g(56mmol)甲脒乙酸 酯在冷卻到0°c的300ml乙醇的溶液中并且該混合物攪拌30分鐘；之后在環(huán)境溫度下添加 10g(56mmol)的氟丙二酸二乙基酯在25ml乙醇中的溶液，并且混合物攪拌過夜，隨后冷卻 到0°C，之后為了調(diào)整pH到6添加17. 85ml濃鹽酸。過濾沉淀之后連續(xù)用水，異丙醇，乙醚 和最后戊烷洗滌。獲得了原樣用于以下步驟的14. 2g(理論=7. 3g)期望產(chǎn)物和無機(jī)鹽。2/14. 2g (56mmo 1) 5-氟-4，6- 二羥基嘧啶在21 g三溴氧化磷中的混合物被在 200°C保持3小時。回到環(huán)境溫度以后，反應(yīng)混合物在冰水和碳酸氫鈉的混合物中吸收并 用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用水洗滌，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。 殘余物在用二氯甲烷-庚烷從0-100到100-0的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 850mg(產(chǎn)率=60% )原樣用于以下步驟的以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.50 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-庚烷50-50)。4-溴-5-氟-6-[4-(l，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]嘧啶的 合成840mg(l. 5mmol) 1，2，3，4_ 四氫 _7_ (4-哌啶基)-1，8- 二氮雜萘，三(三氟乙酸鹽) (根據(jù)專利EP 1065207或WO 0078317制備)和5gAmberlyst A-21樹脂(預(yù)先用二氯甲 烷-乙酸乙酯-甲醇溶液1-1-1洗滌過的origin Fluka 06424)在IOOml 二氯甲烷-乙酸 乙酯-甲醇溶液i-1-i中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。過濾混合物，用所述三元溶 液洗滌樹脂。獲得的濾液在5g如前處理的Amberlyst A-21樹脂存在的條件下在環(huán)境溫度 下攪拌1小時。因此獲得的濾液在減壓(2kPa)下濃縮至干燥，產(chǎn)生了 320mg游離胺。向該 殘余物中添加384mg(l. 5mmol)4,6- 二溴-5-氟-嘧啶，6ml 二甲基乙酰胺和1. 5ml 二異丙 基乙基胺并且反應(yīng)混合物在130°C下保持1. 5小時，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物通過乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用庚烷-乙酸乙酯50-50洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 300mg(產(chǎn)率=52%)以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 15 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50-50)。IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1573，1542，1503cm_l (雜環(huán))IH-NMR (CDC13) δ 1. 82, 1. 92 禾口 2.02(dt，t 禾口 d 6H, CH2-CHi-CH2-NH 禾口 CH2-CH-CE,) ；2. 72 (t, 2H, CE^-CH2-CH2-NH) ；2. 80 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 13 和 4. 68 (bt 和 d， 4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；5. 00 (m, IH M) ；6. 37 (d，1H，二氮雜 萘)；7. 14(d，lH，二氮雜萘)；8. llppm(s, N = CH-N).MS 392 (ΜΗ+).3-[[5_ 氟-6-[4_(1，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 280mg(0. 72mmol)4-溴-5-氟-[6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，253mg(0.86mmol)3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)M(8)，1158-1176 制 備)，152mg (LOOmmol)氟化銫，33mg (0. 036mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀(0)， 45mg(0. 072mmol)2,2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘在50ml 二噁烷中的混合物在 回流下加熱6小時。冷卻反應(yīng)介質(zhì)，之后再添加125mg(0.43mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，I52Hig(LOmm0I)氟化銫，33mg(0· 36mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀(0)和451^(0.07211111101)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘并且 反應(yīng)混合物在回流下加熱4小時，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在乙酸乙酯， 水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉 溶劑。殘余物在用庚烷_乙酸乙酯_甲醇從100-0-0到0-100-0和最后0-95-5的梯度洗 脫的硅膠上色譜分離。獲得的產(chǎn)物第二次在用庚烷_ 二氯甲烷混合物50-50之后用乙酸乙 酯-二異丙基醚混合物50-50洗脫的氧化鋁上進(jìn)行色譜分離。獲得了 300mg(產(chǎn)率=70% ) 以黃色油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)IR(CHC13) 3439 (NH) ； 1718 (C = O) ； 1609. 1503cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰胺).IH-NMR (CDC13) δ 1. 47(s，9H，tBu) ；1. 70 至 2. 05(m，6H，CH2-CHa-CH2-NH 禾口 CHx-CH-CHJ ;2.73(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 80 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 01 禾Π 3. 90 (bt 和 m，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ;3.43(m，2H，CH2-CH2- CH2-NH) ； ；4. 42 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH)； 4. 51 (bd, 2H, NH-CH^-CH-NH) ；5. 11 (m, IH 皿)；5. 14 (s, 2H, CH^-Ph) ；6. 12 (m, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 37 (d, 1H，二氮雜萘)·’7· 16 (d, 1H，二氮雜萘)·’7· 35 (m, 5Η, Ph)； 7. 98ppm(s, N = CH-N).
55
MS 606 (MH+) ； 550 (MH-tBu + ) ；416 (550_C00CH2Ph + )，604-[ (M-H)]-， 650-[(604+HC00H)]-，496-[(604_0CH2Ph)]-.[aD] (1.0% CHCl3) +4. 43-[[5-氟-6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，40ml二氯甲烷中的 290mg (0. 48mmol) 3_[ [5_ 氟 _6-[4_ (1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和4ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 310mg(產(chǎn)率=83%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 44 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 550 (MH+) ；416 (MH_C00CH2Ph+) ；548-(Μ_Η_) ；440-(548-0CH2Ph_)； 1097-(2M-H-)[ a D] (0· 30% MeOH) :_9· 3.實施例193-[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。
向單頸燒瓶中裝入150ml 100%乙酸和300mg碳上的活化鈀(5-10% )，該單頸燒 瓶包含 3g (4. 87mmol) 3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_基)-1-哌啶基]-5-乙 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。該混合物在減壓(2kPa)下吹 洗，之后在環(huán)境溫度下和在氫大氣壓下攪拌22小時。獲得的多相介質(zhì)在clarcel上過濾。濾液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸 氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取并通過硫酸鎂干燥，之后在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得了 1.95g淡黃色油。TLC =Rf = 0. 65 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺90_5_5)
IH-NMR (CDC13) δ 1. 09 (t, 3Η, CH2-CH1) ；1. 35(s，9H，tBu) ；1. 75(m，6H， CHi-CH-CHi 禾口 CUi-CH2-NH) ；2. 44(m,2H, CHi-CH3) ；2. 60(t,2H, CHi-CH2-CH2-NH)； 2. 81 (m,2H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-￡H_NH) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 41 (m,4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 禾Π 3. 57 (2m, 2Η, NH-CE^-CH-NH) ；6. 25 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-腿和 M-CH2-CH-NH) ；6. 30 和 7. 04(2d，2H，H 二氮雜萘)；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).IR(CHC13) 3439 (NH) ；1726 (C = O) ； 1580，1502cm_l (雜環(huán))。MS 482+[MH]+ ；426+[MH+_tBu]+ ；339+[MH+-CH2CH(NH2)C02tBu]+ ；241. 7+[M+2H]2[aD] -3(1% CHC13)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N-[(金剛烷基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 239mg (0. 49mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 ~7~基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯，152mg(0.49mmol)N-金剛烷基甲 氧基羰基氧琥珀酰亞胺和0. 104ml (0. 75mmol)三乙基胺在50ml 二氯甲烷中的混合物在環(huán) 境溫度下攪拌5小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水 和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā) 掉溶劑。殘余物在用二氯甲烷100%到二氯甲烷-甲醇90-10的梯度洗脫的硅膠上色譜分 離。獲得了 77mg(產(chǎn)率=17% )以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 45 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-乙酸-水90-10-1-1)IR(CHC13) 3437 (NH) ； 1711(C = O) ； 1583，1556，1501cm_l (雜環(huán))IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 08(t，3H，CH2-CH2) ；1. 45 至 1. 92 (m, 15H,金剛燒基)； 1. 32(s，9H，tBu) ； 1. 77 (m，6H，O^-CH-OUnCH2-OIrCH2-NH) ；2. 44 (q, 2H, CH2-CH3) ；2. 50 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ;2.61(t，2H，CE1-CH2-CH2-NH) ；2. 82 禾口 3.44(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2)； 3.22(m，2H，CH2-CH2-CH2-NH) ;3.56(s，2H，O-CH2-金剛烷)；3. 66(m，2H，NH-CH2-CH-NH)； 4. 17 (q, [H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 24 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-腿)；6. 30 和 7. 05 (2d, 2H，H 二氮雜 萘)；6. 37 (t, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 44 (d, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；8. IOppm(s，N = CH-N) ·MS :674(MH+) ;618(MH-tBu+) ;426(618-C00CH2 金剛烷 +) ;337· 7 (M2H++)； 718-(M-H-HCOOH) ；672-(M-H).[a ]D +2. 5(1% CHC13).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-[(金剛烷基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。
4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(金剛烷基甲氧基) 羰基]丙氨酸(1，1_二甲基乙基)酯和2ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 368mg(產(chǎn)率=61%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以無定形固體形式的期 望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHC13) 3401(NH) ； 1668 (C = 0) ；1581，1492cm_l (雜環(huán))IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 08(t，3H，CH2-CH3) ；1. 45 至 1. 92 (m, 15H,金剛燒基)； 1.76(m，6H，CE^-CH-CH2 CH2-CE^-CH2-NH) ；2. 43 (q, 2H, CH2-CH3) ；2. 50 (m, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 60(t,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 82 禾口 3.45(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 49 和 3. 58 (m, 2H, O-CH2-金剛烷)；3. 56 和 3. 76 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH)； 4. 18 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 26 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 和 7. 05(2d，2H，H 二氮雜 萘)；6. 44 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 25 (d, 1H, NH-CH2-CH-M) ；8. llppm(s, N = CH-N) ·MS 618 (ΜΗ+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ； 1235(2MH+) ；309. 8 (M2H++) ；616-(Μ_Η_)[ α D] (0. 7% CH30H) :_2· 8實施例203-[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 向單頸燒瓶中裝入150ml 100%乙酸和300mg碳上的活化鈀(5_10% )，該單頸燒 瓶包含 3g (4. 87mmol) 3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~基)-1-哌啶基]-5-乙 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。該混合物在減壓(2kPa)下吹洗， 之后在TA下和在氫大氣壓下攪拌22小時。獲得的多相介質(zhì)在clarcel上過濾。濾液在減壓(2kPa)下濃縮至干燥，之后在水， 乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取并通過硫酸鎂干 燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得了 1.95g淡黃色油。TLC =Rf = 0. 65(硅膠，洗脫液AcOEt-MeOH_TEA = 90-5-5)
α d =-3(1% CHCl3)1H-NMR(CDC13) δ 1. 09 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1 · 35 (s，9H，tBu) ；1. 75(m,6H, CHi-CH-CHi 禾口 CH2-Oii-CH2-NH) ；2. 44(m,2H, CHi-CH3) ；2. 60(t,2H, CHi-CH2-CH2-NH)； 2. 81 (m,2H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-￡H_NH) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 41 (m,4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 禾Π 3. 57 (2m, 2Η, NH-CE^-CH-NH) ；6. 25 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-腿和 M-CH2-CH-NH) ；6. 30 和 7. 04(2d，2H，H 二氮雜萘)；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).IR(CHC13) 3439 (NH) ； 1726 (C = 0) ；1580-1502 (雜環(huán))HPLC/MS 482+[MH]+ ；426+[MH+_tBu]+ ；339+[MH+-CH2CH(NH2)C02tBu]+ ；241. 7+[M+2H]2實施例21-31實施例28階段a)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(4-甲氧基-苯磺酰基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯在6ml 二氯甲烷 禾口 650 μ 1吡啶的溶液中添加64. 3mg(0. 31mmol)4-甲氧基-苯磺酰氯在3ml 二氯甲烷中的 溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余 物在使用以下洗脫液的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇(95/5)50-50)到乙酸 乙酯-甲醇90-10。獲得了 55. 8mg(產(chǎn)率=28% )期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 63 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 21 (t,3H, CH2-CH3) ； 1.30(s，9H，tBu) ；1. 92 和 2. 02 (2m， 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ；2.48(q,2H, CH2-CH3) ；2. 72(m,3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 97 和 3. 61(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 45 (m,2H,CH2-CH2-CH2-NH) ；3.74 和 3.86 和 3. 95(3m,6H,NH-CH2-CH-NH, 0CH3) ；4.95 (t, 1H，移動的迎)；5. 92(bd，1H，移動的 NH) ；6. 43 和 7. 20 (2d，2H，CH = CH 二氮雜萘)；6. 95 和 7. 79 (2d, 4H, CH = CH 苯)；8. 29 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 652 (MH+).階段b)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_(4-甲氧基-苯磺?；?丙氨酸的合成。 在環(huán)境溫度下，5ml二氯甲烷中的 55. 8mg(0. 086mmol) 3-[ [5-乙基 _6-[4_(1，2， 3,4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(4-甲氧基-苯磺 ?；?丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗 脫液CH2C12-Me0H-H20-AC0H85-15-2-2)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 59. 8mg(產(chǎn)率=85%，作為雙三氟乙酸鹽表示)期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 33 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (MeOD) δ 1. 22 (t, 3Η, CH2-CH3) ； 1. 96 禾口 2.10(2m，6H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 , CH2-CH2-CH2-NH) 2.55 (α,2H, CH2-CH3) ；2.85 (t,2Η, CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 95 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 20 和 3. 67 和 3.92(3m，6H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ；3.51(m,2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；4. 24(m，lH， NH-CH2-CH-NH) ；6. 71 和 7. 64(2d，2H，CH = CH 二氮雜萘)；6. 99 和 7. 74(2d，4H，CH = CH 苯)；8.27(s，lH，N=￡H_N)·MS 596 (ΜΗ+).制備磺酰胺的總的操作方法階段a) 向 150mg(0. 31mmol)3-[5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯在6ml 二氯甲烷 和650μ 1吡啶的溶液中添加0. 31mmol (質(zhì)量mx)磺酰氯在3ml 二氯甲烷中的溶液。反應(yīng) 混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在使用以 下洗脫液的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇(95/5)50-50)到乙酸乙酯-甲醇 90-10。獲得了質(zhì)量為my的期望產(chǎn)物。TLC :Rf (洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15-2-2)。階段b) 在環(huán)境溫度下，5ml 二氯甲烷中的質(zhì)量為my的3_[[5_乙基-6_[4_(1，2，3， 4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(R-磺?；?丙 氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液: CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 85_15_2_2)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了質(zhì)量為mz的期望產(chǎn)物。TLC :Rf (洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15-2-2)。 Mx 加入的磺酰氯的質(zhì)量.My 獲得的酯的質(zhì)量 Mx 獲得的酸的質(zhì)量My 獲得的酯的質(zhì)量實施例323-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶基]氨基]-N-(1-萘磺酰基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成t 239mg (0. 49mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯，113mg(0. 5mmol) 1-萘磺酰氯和 0. 104ml (0. 75mmol)三乙基胺在50ml四氫呋喃中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。反應(yīng) 混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中 吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用庚烷-乙 酸乙酯75-25到0-100的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 220mg(產(chǎn)率=67%)以白 色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 10(硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-乙酸-水90-10-1-1)IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1728 (C = O) ； 1583，1555，1503cm_l (雜環(huán) + 芳香的)IH-NMR(CDC13) δ 1. 02(t,3H, CH2CHa) ;1.15(s，9H，tBu) ；1. 81 至 2. 03(m，6H， CH2-CH-CEi 和 _CH2-￡H2-CH2-NH) ；2. 23 禾口 2. 31 (2q，2H，CEi-CH3) ；2. 67 (t, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 72(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 93 禾口 3. 56 (bt 禾口 bd，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ；3. 43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 66 和 3. 76 (2m, 2H, NH-CEi-CH-NH) ；3. 97 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 73 (t, 1H, t, 1H, M-CH2-CH-NH) ；6. 55 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 42 和 7. 05 (2d, 2H, H 二氮雜萘)；
7.51 (t, 1H, H3 1-S02 萘基)；7. 57 和 7. 62(2t，2H，H6 和 H71-S02 萘基)；7. 90 (d, 1H, H2 1-S02 萘基)；8. 02 (d, 1H, H4 1-S02 萘基)；8. 22 (m, 2H, N = CH-N 和 H5 1-S02 萘基)；
8.61ppm(m，1H，H8 1-S02 萘基).MS 672 (MH+) ；426(616_S00 萘+) ； 670-(M-H).[a ]D +3. 3(1% CHC13).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N-(1-萘磺?；?丙氨酸的合成。
在環(huán)境溫度下，20ml 二氯甲烷中的220mg(0. 33謹(jǐn)ol) 3_[[5_乙基-6_[4_(1，2， 3,4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(l-萘磺酰基) 丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯和2ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 230mg(產(chǎn)率=82%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式
64的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.10 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) :3412_3257 (0H，NH) ； 1668 (C = O) ； 1628，1582，1505cm_l (C = C，C = N， 芳香的)IH-NMR (DMS0-d6) δ 0. 87 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1. 77 (m, 6H, CHg-CH-CH^ CH2-CE^-CH2-NH) ；2. 05 (q, 1H, CE^-CH3) ；2. 16 (q, IHjCH2-CH3) ;2.62(t，2H，CH2-CH2-CH2-NH)； 2. 73 禾口 3.50(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；2. 80 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 20 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 50 (m, 2H, CH-CH2-CE^-N) ；3. 66 和 3. 76 (2m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；3. 97 (t, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 26 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 31 和 7. 06(2d，2H，H 二 氮雜萘)；
7.55 (t, 1H, H31-S02 萘基)；7. 62 (m，2H，H6 和 H7 1-S02 萘基)；7. 96ppm(s, N = CH-N)；
8.02(m，lH，H5 1-S02 萘基)；8. 08 (d, 1H, H2 1-S02 萘基)；8. 14 (d, 1H, H4 1-S02 萘基)； 8. 58 (m, 1H, H8 1-S02 萘基).MS 616 (MH+) ；426 (MH-S00 萘+) ； 1231(2MH+) ； 308. 8 (M2H++) ；614- (M-H-)[ α D] (0. 4% CH30H) +7. 0實施例333-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-吡啶基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。240mg (0. 50mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和3ml 2-氟吡啶的混合物在回流 下攪拌24小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳 酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。 殘余物在乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇80-16-4的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 13mg(產(chǎn)率=50% )以油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)MS 559 (MH+)。3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_(2-吡啶基)丙氨酸的合成。
在環(huán)境溫度下，2ml 二氯甲烷中的13mg (0. 023謹(jǐn)ol) 3_[ [5_乙基-6_[4_(1，2， 3，4_四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(2-吡啶基)丙 氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯和0. 2ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。過濾 沉淀。獲得了 13mg(產(chǎn)率=76%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以米黃色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)MS :503(MH+) ;501-(M-H_)實施例343-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-苯并噻唑基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
200mg (0. 42mmol) 3_[5_ 乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和90mg(0. 6mmol)2-氟苯并噻唑在 5ml吡啶中的混合物在100°C下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且 殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減 壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物首先在用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇100-0-0到0-100-0 之后0-95-5的梯度洗脫的硅膠上色譜分離；之后二次在用甲醇-水80-20到100-0的梯度 洗脫的反相RP8上色譜分離。獲得了 50mg(產(chǎn)率=19%)以粉紅色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 20 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-甲醇98-2)IH-NMR(CDC13) δ 1. 06(t,3H, CH2CHa) ；1. 49(s,9H, tBu) ；1. 77 至 2. 01 (m, 6H, CHa-CH-CHa 禾口 CH2-Oia-CH2-NH) ；2. 41 (q,2H, CHa-CH3) ；2. 61 (t, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 72(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 92 禾口 3. 51 (bq 禾口 bt，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 95 和 4. 09(2m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 88(m，lH，NH-CH2-CH-NH) ；4. 98 和 5. 63 (m 禾口 t，2H, MI-CH2-CH-NH 和 NH-CH2-CH-腿)；6. 67 (bs, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 41 和7. 13 (2d，2H，H 二氮雜萘)；7. 12，7. 31和7. 57(t掩蔽的，t和bt 4扎！1苯并噻唑)； 8. 32ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :615(MH+) ；559 (MH-tBu+) ；613-(M_H-)·3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-苯并噻唑基)丙氨酸的合成 在環(huán)境溫度下，IOml二氯甲烷中的 45mg(0. 073mmol)3-[[5-乙基 _6-[4_(1， 2,3,4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]_N_(2-苯并噻唑 基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和Iml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫 液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 60mg(產(chǎn)率=97%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式 的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 45 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (CDC13) δ 1. 15(t，3H，CH2-CH1) ；1. 75 至 2. 07(m，6H，CHi-CH- CHii. CH2-CHa-CH2-NH) ；2. 51 (q, 1H, CHa-CH3) ；2. 76(bt,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 96 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 20 和 3.73(2m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 51 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH)； 4. 23 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 67 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 38 和 7. 35 (2d, 2H, H 二氮雜萘)； 7. 20，7. 35，7. 47 和 7. 54 (t, t 掩蔽的，bd 禾口 bd 4H，H 苯并噻唑)；7. 73 禾口 10. 05(2m，2H，移 動的 Hs) ；8. 36ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :559(MH+) ;557-(M-H_)實施例35通過類似實施例34操作，從3-[5_乙基_6-[4_(1，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯開始，制備以 米黃色固體形式的3-[[5_乙基-6-[4-(l，2，3，4-四氫_1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶 基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基芐基咪唑)丙氨酸。TLC :Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (CDC13) δ 1. 12(m,3H, CH2CH1) ；1. 65 至 2. 07 (m,6H, CHi-CH- CH2 禾口 CH2-逃-CH2-NH) ；2. 47(m,2H, CHa-CH3) ；2. 74(m,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 92 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 17 禾口 3.73(2m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 52 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH)； 3. 79(s, 1H, 0CH3) ；4. 18(m，2H，NH-CHi-CH-NH) ；4. 81 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 35 禾口 7. 36c (2d, 2H, H 二氮雜萘)；6. 72 和 7. 18 (2d, 2H, NC (C) CHCHC (CH) 0CH3) ；6. 87 (s, IHjNC(C) CHC (CH) 0CH3) ； 6. 37，7. 70 和 9. 84 (移動的 3Hs) ；8. 32ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :572(MH+) ;570-(M-H_)實施例362-(2_ 芐氧基羰基氨基-3_{5-甲基-6_[4_ (5，6，7，8_ 四氫-[1，8] - 二氮雜
萘-2-基)_哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯的合成。 在IOml 二甲基甲酰胺中的 170mg (0. 30mmol) 3_[ [5_ 甲基 _6-[4_ (1，2，3，4_ 四 氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸，150mg(l. Ommol) L-丙氨酸叔丁基酯，66mg (0. 48mmol) 1_羥基苯并三唑， 90mg(0. 48mmol)鹽酸 1_[3_( 二甲基氨基)丙基]_3_ 乙基碳二亞胺，0. 015ml (0. 135mmol) N-甲基嗎啉和0. 210ml (1. 50mmol)三乙基胺在環(huán)境溫度下攪拌24小時。反應(yīng)混合物在減 壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī) 相，通過硫酸鎂干燥之后并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯_ 二氯甲 烷-甲醇50-50-10的混合物洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 120mg(產(chǎn)率=60%)以白色 固體形式的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 673 (MH+)。2-(2_ 芐氧基羰基氨基-3-{5_ 甲基-6_[4_ (5，6，7，8-四氫-[1，8] - 二氮雜 萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸的合成。在環(huán)境溫度下，5ml 二氯甲烷中的120mg(0. 179mmol) 2_ (2_芐氧基羰基氨 基-3-{5-甲基-6-[4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]_二氮雜萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基 氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯和Iml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC (硅膠，洗脫 液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 95mg(產(chǎn)率=63%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式 的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 45 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)MS 616 (MH+)。實施例372-(2_ 芐氧基羰基氨基-3-{5_ 乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氫-[1，8]_ 二氮雜 萘-2-基)_哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯的合成。
8_ 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸， 32mg(0. 20mmol)L-丙氨酸叔丁基酯，22mg(0. 16mmol) 1-羥基苯并三唑，30mg(0. 16mmol) 鹽酸1-[3-( 二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺，0.050ml (0.45mmol)N-甲基嗎啉和
0.070ml (0. 50mmol)三乙基胺在環(huán)境溫度下攪拌24小時。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸 發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂 干燥之后并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0 到50-45-5的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 55mg(產(chǎn)率=53%)以白色固體形式的 期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 30(硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 0. 91 (t,3H, CH2-CH3) ；1. 38(d,3H, CONH-CH (CH3)-CO)；
1.48(s,9H, tBu) ；1. 79 至 2. 07(m,6H, CH2-CHa-CH2-NH, CH^-CH-CHa) ；2. 49 (m, 2H, CH2-CH3) ；2. 66 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ;2.73(t，2H，CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 97 和 3. 63(2m，4H， CH2-CH2-N-CE^-CH2) ;3.42(m，2H，CH2-CH2-CE^-NH) ；3. 73 禾口 4. 14(2m，2H，NH-CHg-CH-NH)； 4. 31 (m, 1H, NH-CH2- CH-NH) ；4. 44 (q, 1H, CONH-CH(CH3)-CO) ；5. 14(m，2H，CH2-Ph) ；5. 35, 6. 92 和 7. 89 (3H，移動的 Hs) ；6. 42 7. 14 (2d，2H，H二氮雜萘)；7. 36 (m，5H，Ph) ；8. 29ppm(s， 1H, N = CH-N).MS 687 (ΜΗ+).2-(2_ 芐氧基羰基氨基-3_{5-乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氫-[1，8]_ 二氮雜
萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸的合成。
在環(huán)境溫度下，5ml 二氯甲烷中的50mg(0.073mmol)2-(2-芐氧基羰基氨 基-3-{5-甲基-6-[4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]_ 二氮雜萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧 啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC (硅 膠，洗脫液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物 在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入 二異丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 53mg(產(chǎn)率=85%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固 體形式的期望產(chǎn)物。
4-氧代-哌啶羧酸叔丁基酯(Aldrich銷售)溶解于5ml乙醇中。該溶液使用冰 浴冷卻到0°C并且分批添加200mg(7. 56mmol)四硼氫化鈉和反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌 24小時。向反應(yīng)混合物中添加氯化銨的飽和水溶液。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙醇，之后 反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中吸收。從含水相分離有機(jī)相。該萃取再重復(fù)一次，之后混合有機(jī) 相并通過硫酸鎂干燥，隨后在減壓(2kPa)下濃縮和以這種方法回收1.05g(產(chǎn)率=100%) 無色油。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液:CH2C12_Me0H 90 10)1H-WR(CDC13) δ 1. 47(s，9H，tBu)和(m, 2H ；-CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ； 1. 87 (m, 2H, -CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ;3.04(m，2H，-CHH-N-CHH-) ；3. 85(m,2H, -CHH-N-CHH-)和(m, 1H, -CH-0H)第二 ) 4-碘-1-哌啶羧酸叔-丁基酯2的合成 2. 15g 三苯膦(8. 2mmol)和 2. 08g 碘(8. 2mmol)溶解于 30ml 丙烯腈中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘之后添加918mg咪唑(13. 5mmol)并在環(huán)境 溫度下再持續(xù)攪拌10分鐘。之后添加之前階段的18(5!1111101)4-羥基-1-哌啶羧酸叔-丁 基酯并在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌24小時。通過添加硫代硫酸鈉的水溶液處理反應(yīng)并在減壓TLC =Rf = 0. 12 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 1. 16(t，3H，CH2-CH3) ；1. 41 (d, 3H, CONH-CH (CH3)-CO)； 1. 80 至 2. 10(m，6H，CH2-CHi-CH2-NH, CHa-CH-CHi) ;2.48(m，2H，CHi-CH3) ；2. 79 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 00 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 28 禾口 3.84(2m，4H，CH2-CHi-N-CHi-CH2)； 3. 52 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 78 禾口 4. 13(2m，2H，NH-CHa-CH-NH) ；4. 46 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 59 (m, 1H, CONH-CH (CH3) -CO) ；5. 05 (m, 2H, CE^-Ph) ；6. 41 和 7. 38 (2d, 2H, H 二氮雜萘)；6. 68，7. 20，7. 95 和 9. 68 (4H，移動的 Hs) ;7.31(m，5H，Ph) ；8. 28ppm(s, 1H, N =CH-N).MS 631(MH+).實施例38第一 )4-羥基-1-哌啶羧酸叔_ 丁基酯1的合成
(2kPa)下蒸發(fā)掉丙烯腈，隨后在乙酸乙酯中吸收，萃取和用硫代硫酸鈉的水溶液洗滌。有機(jī) 相通過硫酸鎂干燥，過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙酸乙酯。在用二氯甲烷之后二氯甲烷 /甲醇90 10洗脫的硅膠上色譜分離后，回收l.lg(產(chǎn)率=70%)無色油。TLC :Rf = 0. 8(硅膠，洗脫液CH2C12-Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1.47(s，9H，tBu) ；2. 03(m,4H, -CH2-CHI-CH2-) ；3. 30 禾口 3. 60(2m,4H, -CH2-N-CH2-) ；4.46 (m,1H-CHI-)第三)2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)吡啶3的合成 30ml甲苯中的lg(5. 78mmol) Aldrich銷售的2_氨基_6_溴吡啶放入安裝了 Dean Stark裝置的IOOml燒瓶中。添加0. 3ml乙酸和0. 8ml (6. 78mmol)Aldrich銷售的乙?；?丙酮。反應(yīng)介質(zhì)在甲苯回流下加熱5小時，之后回到環(huán)境溫度并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉甲 苯。添加水并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥。在減壓(2kPa)下蒸 發(fā)掉乙酸乙酯并通過在用二氯甲烷洗脫的硅膠上色譜分離提純粗殘余物?；厥誌g(產(chǎn)率=90% )黃色粉末。TLC =Rf = 0. 7(硅膠，洗脫液:CH2C12)1H-WR(CDC13) δ 2. 20(s,6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；5.90(s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)第四)6-(2，5_二甲基-吡咯-1-基)_3'，4'，5'，6'-四氫 H_[2，4']
聯(lián)吡啶基-1' _羧酸叔丁基酯4的合成 在氬氛圍下284mg (4. 34mmol)電解鋅放入懸浮液中，向其中添加0.033ml 1,2-溴乙烷和Iml四氫呋喃。
活化的Zn TMSCt
在60°C下攪拌3分鐘，反應(yīng)介質(zhì)回到環(huán)境溫度。添加0. 047ml氯化三甲基硅烷并 在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。添加lg(3. 2mmol)預(yù)先溶解于2ml四氫呋喃的1該反應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘并添加到飽含30mg(0. 032mmol) Aldrich銷售的三(二亞芐 基丙酮)二鈀和30mg(0. 13mmol) LANCASTER銷售的三(2-呋喃基)膦的溶液中。之后添加 lg(4mmol)預(yù)先溶解于IOml四氫呋喃的2。反應(yīng)混合物在60°C下磁力攪拌2小時，之后回到 環(huán)境溫度，在clarcel上過濾并在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和水溶液間萃取。用乙酸乙酯 萃取含水相兩次后，合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙酸乙酯并通 過在用庚烷/乙酸乙酯混合物4 1洗脫的硅膠上色譜分離提純粗殘余物?；厥?50mg (產(chǎn) 率=30% )以黃色油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液庚烷/乙酸乙酯90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s，9H，tBu) ； 1. 78 和 1. 97 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-)； 2. 18(s,6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；2. 85 禾口 2.95(m，3H，CH-CH2-CHH-N-CHH-CH2-)； 4. 28 (m, 2H, -CH2-CHH-N-CHH-CH2-) ；5. 92 (s, 2H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)第五)6-(2，5_二甲基-吡咯-1-基)_1'，2'，3'，4'，5'，6'-六氫-[2，4'] 聯(lián)吡啶的合成330mg(0. 928mmol)4溶解于3ml 二氯甲烷中，向其中添加0. 3ml三氟乙酸。反應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉二氯甲烷。獲得的殘余物在水中 吸收，反應(yīng)介質(zhì)用濃氨水堿化到PH= 10并且產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。通過硫酸鎂干燥有機(jī) 相并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉二氯甲烷。回收220mg(產(chǎn)率=92% )黃色油。TLC =Rf = 0. 3 (硅膠，洗脫液:CH2C12_Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 90 禾口 2.08(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18 (s, 6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；2. 88 和 3. 34(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2.95, (m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；4. 10 (m, 1H, NH) ；5. 92(s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)MS 256 (MH+)第六)1' - (6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)_1'， 2' ,3' ,4' ,5' ,6'-六氫-[2，4']聯(lián)吡啶的合成 220mg(0. 860mmol)旦溶解于2ml 二甲基乙酰胺中，向其中添加140mg(0. 860mmol) SPECS銷售的4，6- 二氯-5-甲基-嘧啶和0. 2ml 二異丙基乙基酰胺?；旌衔镌诖帕嚢柘?和在110°C下加熱一小時?；旌衔锘氐江h(huán)境溫度并在減壓(0.2kPa)下蒸發(fā)掉二甲基乙酰 胺。用乙酸乙酯吸收殘余物并用水洗滌。含水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相并通過 硫酸鎂干燥減壓(0. 2kPa)下蒸發(fā)乙酸乙酯，和回收330mg棕色樹脂，其用于下列階段而未 提純。TLC =Rf = 0. 4(硅膠，洗脫液:CH2C12)IH-NMR(CDC13) δ 2.02 和 2.10 (m,4H,-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2.18 (s,6H,-CH3C =CH-CH = CCH3-) ；2. 30(s，3H，CH3) ；3. 08 禾Π 4. 01(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3.02, (m,1H,CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；5.92 (s,2H,-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7.09 (d,1H,H3 或 H5)； 7. 20 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4) ；8. 41 (s, 1H, = N-CH = N)第七)2_芐氧基羰基氨基-3-{6-[6-(2，5_ 二甲基-吡咯-1-基)_ 3'，4'，5'， 6'-四氫-2' H-[2，4']聯(lián)吡啶-1'-基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-丙酸叔-丁基 酯7的合成 330mg(0.866mmol)前階段的物質(zhì)溶解于5ml 二甲氧基乙烷中。連續(xù)添加 286mg(lmm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)Μ(8), 1158-1176 制備)，184mg(1. 21mmol)氟化銫，54mg(10% mmol) Aldrich銷售的外消旋_2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘，和40mg (5% mmol) Aldrich 銷售的三(二亞芐基丙酮)二鈀。該混合物在磁力攪拌下在10(TC下加熱18小時。再添加 54mg(10%mmOl)外消旋 _2，2'-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘，40mg(5% mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀并在100°C下再加熱2小時。反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度并在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)掉二甲氧基乙烷。獲得的殘余物在乙酸乙酯中吸收并用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗 滌。用乙酸乙酯萃取含水相，合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙酸 乙酯。通過在用庚烷/乙酸乙酯混合物1 1洗脫的硅膠上色譜分離提純獲得的殘余物。 回收200mg黃色固體。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液庚烷/乙酸乙酯1 1)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s,9H, tBu) ；1. 97(s，3H，CH3) ；2. 02 至 2. 10 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18(s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；3.20 禾口 3. 78(m， 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3. 00(m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；3.85 至 4. 00(m,2H, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2CH-C00tBuNH) ；5. 12 (2H,-0-CH2-苯基)；5.92 (s， 2H,-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；6· 12 (m，移動的 1H) ；7. 09 (d，1H，H3 或 H5) ；7· 21 (d，1H，H3 或 H5) ；7. 78 (t, 1H, H4) ；7. 45 (m,芳香 5H) ；8. 32 (s, 1H, = N-CH = N)
MS 641(ΜΗ+)，584(MH-tBu+)
第八)3-[6-(6-氨基-3 ‘，4 ‘，5 ‘，6 ‘-四氫 _2 ‘ H_[2，4 ‘]聯(lián)批 -基)-5_甲基-嘧啶-4-基氨基]-2-芐氧基羰基氨基_丙酸叔_ 丁基酯8的合 IOOmg(0. 15mmol)7 溶解于 3ml 乙醇和 0. 3ml 水中。添加 50mg(0. 75mmol)ACROS 銷售的羥基胺鹽酸鹽并且反應(yīng)混合物在90°C下加熱18小時。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶 劑。粗殘余物通過在用CH2C12-Me0H混合物90 10洗脫的硅膠上色譜分離提純?；厥?30mg(36%)以無色樹脂形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液CH2C12_Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s,9H, tBu) ；1. 97(s，3H，CH3) ；2. 02 至 2. 10 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18(s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；3.20 禾口 3. 78(m， 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3. 00(m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；3.85 至 4. 00(m,2H, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2CH-C00tBuNH) ；5. 12 (2H,-0-CH2-苯基)；5.92 (s， 2H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；6. 18，6. 57，6. 62 (3d，H3 和 H5+移動的 1H) ；7. 45 (m，芳香 5H)； 7. 60 (t, 1H, H4) ；8. 32 (s, 1H, = N-CH = N).MS 562 (MH+)，372 (MH-tBu 和-C0-0-芐基 +)第九)3-[6-(6_氨基-3 ‘，4 ‘，5 ‘，6 ‘-四氫 _2 ‘ H_[2，4 ‘]聯(lián)吡 啶-1 ‘-基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-2-芐氧基羰基氨基-丙酸9的合成
CH1CI1前面制備的30mg(0. 053mmol)g溶解于2ml 二氯甲烷和0. 2ml三氟乙酸中。在環(huán) 境溫度下持續(xù)攪拌9小時。添加甲苯，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)物通過在用 CH2C12/Me0H/乙酸混合物90 10 1洗脫的硅膠上色譜分離提純。在CH2C12/異丙基醚混合物中回收10mg(36% )以米黃色固體形式固化的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液:CH2C12/Me0H/ 乙酸 90 10 1)IH-WR(DMSO) δ 1. 90(s,3H, CH3) ； 1· 80 至 1. 85(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-)；部分被 DMSO 的水掩蔽(4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-)禾Π (2Η, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；2. 80, (m，lH，CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；4. 15(m，lH，CH2-CH-C00tBuNH-) ；5. 02(2H, -Q-CH2-苯基)； 6. 27(d，1H，H3 或 H5) ；6. 40 (d，1H，H3 或 H5) ；6. 52 (m，1H，H4) ；7.5 (m，芳香 5H) ；8. 10 (s, 1H, =N-CH = N).MS 506 (MH+)，372 (MH-C0-0-苯基 +).實施例393- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶基氨基]_N_ [(苯 基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)。階段a)(4-氨基甲基哌啶)-l-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。 向置于氮氣流下的10g(87.5mmol)4-氨基甲基哌啶(Aldrich銷售)在IlOml 甲苯中的溶液中添加9ml苯甲醛(87. 5mmol)，之后該混合物在120°C下加熱(存在 Dean-Stark裝置)8小時。反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度，之后在O°C下經(jīng)過1/4小時添加 21g(96.25mmol) 二-叔-丁基二碳酸酯。在氮存在的條件下維持?jǐn)嚢柽^夜。第二天，反應(yīng) 混合物在減壓(2kPa)下濃縮至干燥并且該油在115ml IN KHSO4的水溶液中吸收并在氮下 劇烈攪拌7小時。向反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取含水相兩次。之后母液 通過添加NaOH顆粒堿化，之后含水相用氯仿萃取三次，以NaCl鹽析。合并的有機(jī)相通過硫 酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得了 17. 3g(產(chǎn)率=92%)以黃色油形式 的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化鋁，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)IH-NMR(CDC13) δ 1. 05 禾口 1.67(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 17(s, 2H, NH2) ； 1.42(s，10H，tBu, CH2-CH-CH2) ；2. 55(d，2H，CH2-NH2) ；2. 65 禾口 4. 07(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2).
MS 215(MH+) ；159 (MH-tBu+). 階段b)
(4-(2-氨基甲基吡啶基)_哌啶)-1-羧酸(1，1- 二甲基乙基)酯的合成, 2. 18g(10. 19mmol) (4-氨基甲基哌啶)-1_羧酸(1，1_二甲基乙基)酯在5ml 2-氟 吡啶中的混合物回流6小時?；氐江h(huán)境溫度后，在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并在水，乙酸 乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收黃色固體殘余物。潷析有機(jī)相，用氯化鈉的飽 和溶液洗滌，之后通過硫酸鎂干燥并在減壓(1.3kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在用以下洗脫頁
液洗脫的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-環(huán)己烷70-30。獲得1. 19g(產(chǎn)率=40% )期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷70-30)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 20 禾口 1.80(2m，5h，n-ch2-ch2-ch-ch2-ch2) ;1.47(s，9h， tBu) ；2· 71 和 4· 15 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 21 (m, 2H, CH-CH2-NH) ；4. 80 (m, 1H, CH-CH2-腿)；6. 41 (d, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 60 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；7. 45 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 07 (m, 1H, N- CH = CH) ·MS:292(MH+) ； 192 (MH-tBu+).階段c)2-(4-甲基哌啶)氨基吡啶的合成。 在環(huán)境溫度下，25ml 二氯甲烷中的1.09g(3. 74mmol) (4_(2_氨基甲基吡啶基)-哌 啶)-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯和6ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 乙酸乙酯100% )起始產(chǎn)物消失。之后添加20ml甲苯并且混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至 干燥。殘余物在二氯甲烷和2N氫氧化鈉水溶液的混合物中吸收。潷析有機(jī)相，用氯化鈉的 飽和溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。獲得的油在少量異丙基醚 和戊烷中，吸收之后在減壓(2kPa)下濃縮至干燥。獲得了 590mg(產(chǎn)率=82%，)以黃色固 體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸70-30-6-3)IH-NMR(CDCI3) δ 1. 25 禾口 1. 8(2m，4H，NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 72 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；2.62 和 3.15 (2m,6H,NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 和 CH-CH2-NH) ；4. 62(s,1H,移 動的 NH) ；6. 37 (d, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 56 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；7. 41 (m, 1H, CH = CH 吡 啶)；8. 07 (m, 1H, N- CH = CH).MS 192 (MH+).階段d)4-溴-5-乙基-6-[4-(氨基甲基_2_吡啶基)_1_哌啶基]嘧啶的合成。
向55ml N，N-二甲乙酰胺中的657mg(2. 47mmol)4，6-二溴-5-乙基-嘧啶和 450mg(2. 35mmol)2-(4-甲基哌啶基)吡啶的混合物中添加1. 8ml 二異丙基乙基胺。該混合 物在110°C下加熱4小時。之后在減壓(0.2kPa)下除去溶劑并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。潷析有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa) 下濃縮。獲得的棕色油在用以下洗脫液洗脫的氧化鋁上色譜分離庚烷_乙酸乙酯80-20 到70-30。獲得了 747mg(產(chǎn)率=84%)以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化鋁，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50-50)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 29 (t, 3Η, CH2-CH3) ；1. 42 禾口 1 · 9 (2m，5H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;2.70(q，2H，CH2-CH3) ；2. 95 禾Π 3.88(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 27(m,2H,CH-CH2-NH) ；4· 81 (m，1H，移動的迎)；6· 42 (m，1H，CH = CH 吡啶)；6· 60 (m，1H，CH =CH 吡啶)；7. 46 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 09 (m, 1H, N-CH = CH) ；8. 31 (s，1H，N = CH-N) ·MS 378 (ΜΗ+).階段el3- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶基氨基]_N_ [(苯 基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
在8ml 1，4- 二噁烷中的300mg4_溴_5_乙基_6_ [4_ (氨基甲基_2_吡啶基)哌 啶基]_嘧啶，282.5mg(0.96mmol)的3-氨基-N -[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二 甲基乙基)酯，168.6mg(l. llmmol)的氟化銫，49. 8mg(0. 08mmol)的三(二亞芐基丙酮)二 鈀(0)和49.8mg(0.08mmol)的外消旋_2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘的混合 物回流7小時。然后，反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度以加入49.8mg(0.08mmol)的三(二亞芐基 丙酮)二鈀(0)，然后，再回流4小時。冷卻以后，混合物減壓(2kPa)下，濃縮混合物，然后 得到的殘余物被乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物吸收。潷析有機(jī)相，用硫酸鎂 干燥，然后減壓(2kPa)濃縮。殘余物首先再氧化鋁上進(jìn)行色譜分離，使用如下梯度的洗脫液二異丙醚_乙酸 乙酯80-20至乙酸乙酯。第二次色譜分離在硅膠上進(jìn)行，使用乙酸乙酯作為洗脫液。得到了 272mg (產(chǎn)率=58% )的希望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)。1H-NMR(CDC1J δ 1. 15 (t, 3Η, CH2-CH3) !. 47 禾口 1. 90 (2m，13H，tBu， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 81(m,1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 41(q,2H, CH2-CH3)； 2. 85 禾口 3.50(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 27(m,2H, CH~CH2~NH) ；3. 90(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 85 (m, 1H,移動的腿)；5. 05 (m, 1H,移動的 腿)；5. 12(s,2H,0-CH2~Ph) ；6. 16 (bd，1H，移動的腿)；6. 42 (d, 1H, CH = CH 批唆)；6.60 (m， 1H, CH = CH 吡啶)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；7. 45 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 07 (bd, 1H, N- CH = CH) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).MS:590(MH+) ；534 (MH-tBu+).[α jd(CHCI3) = +2. 9
階段f)3- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶氨基]_N_ [(苯基 甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成 將在7. 5ml的二氯甲烷中的229mg(0. 39mmol)的3-[5-乙基-6-[4_(氨基甲 基-2-吡啶基)-1_哌啶基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基 乙基)酯和0. 9ml的三氟乙酸在環(huán)境溫度下攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲 醇-水-乙酸90-10-1-1)起始物消失。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)混合物中加入甲苯，然后在減 壓(2kPa)下，蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于具有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，然后傾倒 到乙醚中。過濾沉淀，得到9. 74mg(產(chǎn)率=38%)的呈無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.1 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)。IH-NMR (CDCl3+2drops MeOD) δ 1. 12(t，3H，CH2-CH3) ；1. 43 禾口 1.95 (2m， 5H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) 2. 41 (α, 2Η, CH2-CH3) ；3. 10 禾口 3.65(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;3.26(d，2H，CH-CH2-NH) ；3. 80 禾Π 4. 02(2m,2Η, NH-CH2-CH-NH)； 4. 41 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 10 (s, 2H, 0- CH2~Ph) ；6. 74 (t, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 87 (d, 1H，CH = CH 吡啶)；7. 32(m，5H，Ph) ；7. 81 (m，2H，CH = CH 吡啶和 = CH) ；8. 23 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 534 (MH+).[a Jd(CHCI3) = +1. 88實施例40階段a)4-[3-[4-甲氧基-2-硝基-苯基]-硫脲基甲基]-哌啶-1-羧酸(1，1_ 二甲基乙 基)酯的合成。 在氮氣流下，在環(huán)境溫度下，70ml四氫呋喃中的Ig (4. 67mmol) 4_ (氨基甲基哌 啶)-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯和1.08g(6.06mmol)4-甲氧基-2-硝基苯基異硫氰酸 酯混合物攪拌5小時。之后，在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在用以下洗脫液洗脫 的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-庚烷從20-80到30-70。獲得1.66g(產(chǎn)率=84%)期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-庚烷50-50)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 25 禾口 1.76(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;1.47(s，9H，tBu) ；1. 91(m,1H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) 2. 73 和 4. 15(2m,4H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 51 (m, 2H, CH-CH2-NH) ；3. 90 (s, 3H, 0- CH3) ；6. 66 (m, 1H, CH = CH 芳香的)；7. 22 (m, 1H, CH = CH 芳香的)；7. 59 (m，1H，CH = CH 芳香的)·MS 425(MH+) ；325(MH-COOtBu+).階段b)4-[(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)]-哌啶-1-羧酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 向1. 12g (2. 64mmol) 4_[3_[4_甲氧基_2_硝基-苯基]_硫脲基甲基]-哌啶羧 酸(1，1-二甲基乙基)酯在IOOml乙酸的溶液中添加在少量乙酸中的2g活化鋅的混合物 (鋅通過用加熱槍加熱活化)。反應(yīng)混合物攪拌5小時，之后向該溶液中添加clarcel，隨后 在clarcel上過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得1. Sg期望產(chǎn)物。之后粗產(chǎn)物溶解于IOOml 二甲基甲酰胺，向其中加入IOml三乙基胺和500mg 二氯 化汞。反應(yīng)混合物置于環(huán)境溫度下攪拌15小時。之后在減壓(0.2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并在 水，碳酸氫鈉的飽和溶液和乙酸乙酯的混合物中吸收殘余物。潷析有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥 并在減壓(2kPa)下除去溶劑。殘余物在用以下梯度洗脫的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-二 氯甲燒 / 甲醇 50-50(100% CH2C12)到 50-50 (95/5 CH2C12/Me0H)。獲得了 740mg(經(jīng)過 2 階段產(chǎn)率=77%)期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4 (氧化鋁，洗脫液乙酸乙酯/ 二氯甲烷/甲醇50-50 (95/5))IH-NMR (CDCl3) δ 1.07 禾口 1.64(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 1. 46(s，9H，tBu) ；1. 76 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 61 禾口 4. 05(2m，4H， NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 29(m,2H,CH-CH2-NH) ；3.81 (s,3H,0- CH3) ；6. 66 和 7.12 (2d, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 88 (s, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ·MS 361 (MH+) ；305(MH-tBu+) ；261(MH-COOtBu+).階段c)4-[(6_甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)]哌啶，三(三氟乙酸鹽)的合成。
在環(huán)境溫度下，35ml 二氯甲烷中的918mg(2. 55mmol) 4-[ (6-甲氧基_2_氨基甲 基苯并咪唑)]-哌啶-1-羧酸(1，1- 二甲基乙基)酯和6ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。之后添加甲苯 并且混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)。獲得了 1. 15g(產(chǎn)率=82%,)以三氟乙酸鹽形式的期
望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.15 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (MeOD) δ 1. 50 禾口 2. 05 (2m，5Η，NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 00 禾口 3. 43(2m, 4H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 35(d, 2H, CH-CH2-NH) ；3. 81(s, 3H, Q-CH3) ；6.85 和 7. 25 (2m, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 91 (s, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ·MS 26 KMH+).階段d)4-溴-5-乙基-6-[4_(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)-1_哌啶基]嘧啶的合成。 向單頸燒瓶中加入35ml N，N-二甲乙酰胺，381. 84mg (1. 43mmol) 4，6-二溴-5-乙 基-嘧啶溶液，該單頸燒瓶包含356mg(1.37mm0l)4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌 啶(從其鹽釋放)，之后添加1. 2ml 二異丙基乙基胺。該混合物在110°C下加熱3小時，之后 在減壓(0. 2kPa)下濃縮。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。分離有機(jī)相并用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，過濾之后 在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得的產(chǎn)物在用二氯甲烷-甲醇95-5之后用二氯甲烷-甲 醇90-10的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 383mg(產(chǎn)率=63% )期望產(chǎn)物。以游離形式的4-(6_甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)哌啶的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換700mg 4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌啶， 在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌并在該溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完 全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 356mg(1.37mm0l)的游離4_(6_甲 氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)哌啶。TLC =Rf = 0. 23 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)。IH-NMR (CDCL3) δ 1. 27 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 32 禾口 1.80(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 89(m,1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;2.63(q，2H，CH2-CH3)； 2. 85 禾Π 3.82(2m，7H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, Q-CH3) ；3. 37 (m, 2Η, CH-CH2-NH) ；6. 67 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 90 (s, ΙΗ,ΝΗ-C = CH-C-0CH3) ；8. 27 (s, 1H,N = CH-N).MS: 446 (ΜΗ+).階段el(1，1-二甲基乙基)苯并咪唑)-l-哌啶基]嘧啶的4-溴-5-乙基-6_[4- (6_甲 氧基-2-氨基甲基-1-羧酸酯的合成。 向 15ml 二氯甲燒中的 159. 7mg (0. 36mmol)4-溴-5-乙基 _6-[4-(6_ 甲氧基 _2_氨 基甲基苯并咪唑)-1-哌啶基]嘧啶混合物中先后添加1.5ml吡啶和471mg(2. 16mmol) 二-叔-丁基二碳酸酯。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中添加少量甲 苯并在減壓(2kPa)下除去溶劑。殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下濃縮。獲得的粗產(chǎn)物在用以下梯 度洗脫的硅膠上色譜分離庚烷_乙酸乙酯60-40到50-50。獲得了 136mg(產(chǎn)率=69% ) 期望產(chǎn)物(以通過NMR區(qū)分的具有比率50/50的2種區(qū)域異構(gòu)體形式)。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)IH-NMR (CDCL3) δ 1. 30 (t, 6H, CH2-CH3) ； 1. 47 禾口 1. 96 (2m，8H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ； 1.72 (2sl，20H，tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 70(q,4H, CH2-CH3) ；2.97和 3. 89(2m, 8H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 52(m,4H,CH-CH2-NH) ；3.82 (s, 6H, 0CH3) ；6. 62 和 6. 82 禾口 7. 31 和 7. 46 (4d, 4H, CH = CH 苯并咪唑)；7. 00 和 7. 26 (2s, 2H, NH-C = CH-C-0CH3) ；8. 31 (s，2H，N = CH-N) ·MS 545/547 (ΜΗ+).階段f)(1，1- 二甲基乙基))-1_哌啶基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1-二甲基乙基)酯的3-[5-乙基-6-[4-(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑-ι-羧酸
酯的合成。
在6ml 1，2-二甲氧基乙烷中的136mg(0. 25謹(jǐn)ol) (1，1-二甲基乙基)苯并 咪唑)-1_哌啶基]嘧啶的4-溴-5-乙基-6-[4-(6-甲氧基-2-氨基甲基-1-羧酸 酯，88. 5mg(0. 30mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基) 酯，53. 2mg(0. 35mmol)氟化銫，11. 4mg(0. 012mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀(0)和 15. 6mg(0. 025mmol)外消旋-2,2’ -雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘混合物回流24小時。 在反應(yīng)中，添加11.4mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。冷卻后，反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下濃縮，之后獲得的殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。潷析有 機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下濃縮。殘余物首先在用以下梯度洗脫的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-庚烷40-60到100%乙酸乙酯。在用以下梯度洗脫的氧化鋁上進(jìn) 行第二次色譜分離乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0到50-50-2%。獲得了 58mg(產(chǎn)率=3% )期望產(chǎn)物(以通過NMR區(qū)分的具有比率50/50的2種 區(qū)域異構(gòu)體形式)。TLC =Rf = 0. 4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)1H-NMR(CDC1J δ 1. 15 (t, 6Η, CH2-CH3) !. 46 禾口 1 · 9 1 (2m，26H，tBu， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1.72(m,20H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2.41 (q,4H, CH2-CH3) ；2. 87 和 3. 51(2m,12H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2,CH- CH2-NH) ；3. 82(s，6H，0CH3)； 3. 90(m,4H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 43(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 12(s,4H, Q-CH2~Ph) ；6.12 (bd, 2H，移動的腿)；6.61 (d，lH，CH = CH苯并咪唑)；6. 82 (m，1H，CH = CH 苯并咪唑)；7. 00 (bs, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ；7. 35 (m，12H，Ph，CH = CH 苯并咪唑)；7. 45 (d，1H，CH = CH 苯并咪 唑)；8. 29(s，2H，N = CH-N).HPLC/MS 759(MH+) ；659(MH-COOtBu+) ；603 (MH-COOtBu-tBu+).階段El3-[5-乙基-6-[4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌啶基]_4_嘧啶基氨 基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，2ml 二氯甲烷中的58mg(0. 08mol) (1，二甲基乙基))哌啶 基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的3-[5_乙 基-6- [4- (6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑-1-羧酸酯和0. 2ml三氟乙酸一起攪拌直到根 據(jù)TLC(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。反應(yīng)結(jié)束， 向反應(yīng)混合物中添加甲苯，隨后混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少 量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 16mg(產(chǎn)率= 35%)以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.3 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (MeOD) δ 1. 12 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 49 禾口 1.95(2m，5H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 51 (q,2H, CH2-CH3) ；3. 00 禾口 3. 52 (2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;3.39(d，2H，CH~CH2~NH) ；3.77 禾Π 4. 01(2m,2H, NH- CH2-CH-NH)； 3.86(s,3H,0CH3) ；4.56 (m,1H,NH-CH2-CH-NH) ；5.07 (m,2H,Q-CH2~Ph) ；6. 91(d,1H,CH = CH 苯并咪唑)；6. 96 (s, ΙΗ,ΝΗ-C = CH-C-0CH3) ；7. 32 (m, 6H, Ph, CH = CH 苯并咪唑)；8. 20 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS :603(MH+)；
實施例412，5- 二甲基-4，6- 二羥基-嘧啶的合成。 置于氮氛圍中的包含40ml甲醇的單頸燒瓶用冰浴冷卻到0°C，向反應(yīng)混合物 中添加9.72g甲醇鈉(即濃度c = 3mol. Γ1的溶液)，之后在0°C下并以少量形式添加 5g(53mmol)鹽酸乙脒。在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌大約20分鐘，之后滴加8. 3ml甲基丙二酸二 乙基酯。持續(xù)攪拌3小時。之后在減壓(2kPa)下縮合甲醇。獲得的粗產(chǎn)物在最少量的水 中吸收，隨后冷卻到0°C之后用純乙酸酸化到pH 4-5。過濾形成的白色沉淀并用水，乙醚和 戊烷洗滌。之后用P2O5在減壓(0.2kPa)下干燥白色產(chǎn)物。獲得了 3. 3g(產(chǎn)率=49%)期 望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-WR(DMS0d6) δ 1. 68 (s, 3H, OH-CH = C-CH3) ；2. 18 (s, 3H, N = C-CH3).2，5_ 二甲基-4，6-二氯-嘧啶的合成。 2，5_ 二甲基-4，6- 二羥基-嘧啶和15ml三氯氧化磷的混合物回流8小時?；?到環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物緩慢到入冰水混合物中。用乙酸乙酯萃取含水相。用碳酸氫鈉 的飽和溶液洗滌有機(jī)相之后，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。獲得了 3. 39g(產(chǎn)率=81% )期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 9 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯100% )IH-NMR (CDC13) δ 2. 46(s，3H，Cl-CH = C-CH3) ；2. 68(s，3H，N = C—CH3)MS 177/179 (ΜΗ+).6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5-二甲基-4_氯-嘧
啶的合成 向單頸燒瓶中添加溶解于在25ml 二甲基乙酰胺和5ml 二異丙基乙基胺 中的2g(11.3mm0l)4，6-二氯-2，5-二甲基-嘧啶，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的2. 95g(13. 5mmol)4-(l，2，3，4-四氫-1,8- 二氮雜萘-7-基)_1_ 哌啶。該混合物在 130°C 下加熱4小時，之后在真空下濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和 溶液的混合物中吸收。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸 鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯(100% )之后用乙酸乙 酯-甲醇(95-5)的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 2. 2g(產(chǎn)率=55%)期望產(chǎn)物。以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)由它的鹽替換8. 3g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌 并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 2. 95g(13. 5mmol)游離二氮雜萘。TLC =Rf = 0. 15 [硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇95-5]IH-NMR (CDC13) δ 1.90 禾口 2. 01 (2m, 6Η, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 26(s，3H，CH3) ；2. 51(s,3H,N = C-CH3) ；2. 72(m,3H,NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2.97 禾口 3.97(2m，4H，CH2- CH2-N-CH2-CH2) ；3. 42(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；6. 41 和 7. 16 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)·MS 358 (MH+).3-[[6-[4-(1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二 氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_2，5_ 二 甲
基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。2. 2g(6. 15mmol) [6_[4_(1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_2， 5- 二甲基-4-氯-嘧啶和2. 17g(7. 38mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸 (1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù)J. Med. Chem. (2001)，M (8)，1158-1176制備)的混合物在 1. 31g(8. 61mmol)氟化銫，383mg(0. 615mmol)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘和 281mg(0. 307mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下，在55ml 二甲氧基乙烷中在 回流下加熱24小時。之后反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度。添加281mg(0. 307mmol)三(二亞芐 基丙酮)二鈀(0)，之后反應(yīng)混合物再回流24小時。冷卻后，溶液在減壓(2kPa)下濃縮至 干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙 酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在 用異丙基醚/乙酸乙酯(50/50)-二氯甲烷(50-50)的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。合 并包含期望產(chǎn)物的餾分，在用乙酸乙酯_庚烷-甲醇50-50-0到90-0-10的梯度洗脫的硅 膠上二次提純。獲得了 550mg(產(chǎn)率=15% )期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 3 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)
1H-NMR(CDC13) δ 1. 46 (s, 9Η, tBu) ； 1. 92 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, C = C-CH3) ；2. 41 (s, 3H, N = C-CH3) ；2. 70 (m, 3H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 91 禾口 3.66(2m，4H，CH2- CH2-N-CH2-CH2) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 90(m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 38(m，lH，NH-CH2-CH-NH) ；5. 13(s，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 16 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ·MS 616 (MH+)相應(yīng)酸的合成 在環(huán)境溫度下，30ml二氯甲烷中的 500mg (0. Slmmol) 3_[ [6_[4_ (1，2，3，4_ 四 氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5- 二甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起攪拌24小時。之后添加甲 苯，隨后混合物蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入 二異丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 485mg(作為二三氟乙酸鹽表示的產(chǎn)率=76%)期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.3 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 1.97(m，9H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH- CH2-CH2, C = C-CH3) ；2. 54(s,3H, N = C-CH3) ；2. 78(m,2H, NH-CH2-CH2- CH2) ；2. 98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3.22 禾口 3.80to 4. 07(2m,6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ；3. 51(m,2Η, NH-CH2-CH2-CH2) ；4. 45(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.10(s，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 37(2m，3H，￡H = ￡H 二氮雜萘，移動的 NH) ；7. 32 (m, 5H, Ph).MS 560 (MH+) ；426 [MH+- (C00CH2Ph) ] +.藥理學(xué)試驗螅蛇毒素(Kistrine)/玻璃體結(jié)合蛋白受體(α ν β 3) ELISA (酶聯(lián)免 疫吸附測定)試驗規(guī)程96-孔MaxiSorp板在40°C下以lyg/mg(在涂覆緩沖液中稀釋0.05M(碳酸酯)/ NaOH pH 9. 6)用100 μ 1蝮蛇毒素涂覆一夜。第二天，倒空孔之后，在環(huán)境溫度下在125rpm 的柔和攪拌下固定(固定緩沖液包含0. 5% BSA的PBS (pH = 7. 4))配位體(蝮蛇毒素)1 小時。孔洗滌六次(洗滌緩沖液包含0.05% Tween 20的PBS(pH 7. 7))，之后每個孔添 加以下物質(zhì)并以順序-40 μ 1培養(yǎng)緩沖液-要試驗的10μ 1稀釋產(chǎn)物(產(chǎn)物在50 50 DMSO/水混合物中稀釋)-50 μ 1 人類 ανβ3 受體(參見 Pytella 等，MethodsEnzymol. (1987) 144(在培養(yǎng) 緩沖液中稀釋，根據(jù)受體的批次和根據(jù)配位體作適應(yīng)變化)。配位體，α ν β 3受體和要研究的產(chǎn)物在環(huán)境溫度下伴隨125rpm柔和攪拌共同培養(yǎng)3小時?？自傧礈炝危笤诃h(huán)境溫度下伴隨125rpm柔和攪拌在100 μ 1偶聯(lián)到過氧化 物酶的抗-受體抗體(4Β 12-HRP抗體在培養(yǎng)緩沖液(50mMTRIS pH 7. 4 ；0. 5% BSA ；0. 05% Tween 20 ； ImM MnCl2 ；50 μ M CaCl2 ；50 μ M MgCl2 ； IOOmM NaCl)中稀釋)存在的條件下培養(yǎng) 2小時。根據(jù)受體的批次使稀釋相適應(yīng)。然后，在使用過氧化物酶開發(fā)工盒(TBM Microwell PeroxidaseSubstrate System Kirkegaard ；參見Cat50-76-00)進(jìn)行配位體-受體結(jié)合測量前孔洗滌六次。該盒包含底物的燒瓶A(0. 4g/l的3，3 ‘，5，5 ‘-四甲基聯(lián)苯胺 (t6tram6thylebenzidine))和燒瓶B (在檸檬酸鹽/檸檬酸緩沖液中的0.02% H2O2)。一 體積A即席地與一體積B混合，之后反應(yīng)混合物以100 μ 1/孔的速率分布。對于蝮蛇毒素/ α ν β 3酶促反應(yīng)在6-10分鐘進(jìn)行，之后通過添加100 μ 1 IM磷酸 中止。在450hm測定光密度。結(jié)果的表示繪制下列曲線結(jié)合百分比作為試驗產(chǎn)物的每一種濃度的對數(shù)的函數(shù)。對每一種產(chǎn)物IC50根據(jù)下式測定IC50 = (B0+Bmin) /2BO =不存在任何產(chǎn)物的條件下的最大結(jié)合Bmin =存在最高產(chǎn)物濃度的條件下的最小結(jié)合 體內(nèi)活件在甲狀腺甲狀旁腺切除的(TPXT)大鼠模型中通過甲狀旁腺荷爾蒙(PTH)誘發(fā)的 鈣血癥在TPXT大鼠中通過灌注PTH誘發(fā)骨吸收的刺激，并且骨吸收的另外的變化形式通 過血清中鈣的濃度監(jiān)控。重量150_200g的雄性斯道鼠(Sprague Dawley rat)被甲狀腺甲狀旁腺切除。該 鼠食用包含7g Ca/kg (UAR)和Volvic水的標(biāo)準(zhǔn)食物。動物手術(shù)8天后甲狀腺甲狀旁腺切除 術(shù)的有效性通過測定血清中Ca的濃度檢驗，該動物從前一天已經(jīng)開始空腹。當(dāng)血清中Ca的 濃度少于80mg/l時，大鼠被認(rèn)為是被甲狀腺甲狀旁腺切除的。大鼠(Bachem)的PTH(1_34) 溶解于0. 15M NaCl Cys. HCl 2%中并通過滲透小型泵(ALZET 2001D)以200pmol/kg/h的 劑量輸送。小型泵被加入到感覺缺失(氯胺酮_75mg/kg和乙酰丙嗪-2.5mg/kg)的TPXT 大鼠的腹膜內(nèi)腔中，該TPXT大鼠從前一天已經(jīng)開始空腹。控制TPXT大鼠接收填充PTH載 體的小型泵。在開始注射PTH后，試驗產(chǎn)物或載體(控制和用PTH處理的大鼠)通過皮下途徑 在時間O和3小時服用兩次(2ml/kg體重)。以下6小時連續(xù)進(jìn)行試驗。處理結(jié)束，斷頭術(shù) 后收集所有的血。為了獲得血清，血樣在3000rpm下離心15分鐘(CR422 Jouan)。血清中Ca的總濃度使用IEMS Labsystems microplate reading系統(tǒng)通過比色法(Ciba Corning)在 540nm 下測定。處理了的大鼠和對照組的平均鈣血癥值的差別通過方差(variance)和Durmett 試驗分析。產(chǎn)物的活性通過下式計算 在大鼠中通過皮下途徑，在以上描述的方法中檢驗的實施例6，9，13和15-19的產(chǎn) 物顯示在劑量兩次lmg/kg-兩次10mg/kg時是活性的。
權(quán)利要求
具有下式(I)的化合物或它們的生理可接受加成鹽，其中G代表Het NH CO ；Het NH CH2 ，Het ，Het代表單環(huán)或多環(huán)體系，每 個環(huán)由4 10芳族或非芳族成員構(gòu)成R1代表氫原子；R2代表鹵原子；含1 4個碳原子的烷基基團(tuán)；非取代或通過烷基基團(tuán)和/或包含1 4個碳原子的?；鶊F(tuán)單取代或雙取代的氨基基團(tuán)；或 (CH2)0 2 OR5基團(tuán)；R3代表 氫原子 CO2R5基團(tuán)， SO2R5基團(tuán)或R3是 選自以下的雜環(huán)R4代表OH；(C1 C8) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳氧基 ；(C3 C12) 環(huán)烷氧基；(C3 C12) 環(huán)烷基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C8) 烷基碳酰氧基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基碳酰氧基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C8) 二烷基氨基羰基甲氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 二烷基氨基羰基甲氧基 ；非取代或通過(C1 C4) 烷基和/或(C5 C14) 芳基和/或(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 基團(tuán)和/或(C1 C5) 酰基基團(tuán)單取代或雙取代的氨基基團(tuán)；或氨基酸D或L的余下部分；R5代表(C1 C8) 烷基；(C5 C14) 芳基；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 ；(C3 C12) 環(huán)烷基或(C3 C12) 環(huán)烷基 (C1 C4) 烷基 ；二環(huán)烷基 (C1 C4) 烷基 ；三環(huán)烷基 (C1 C4) 烷基 ；所說的芳基，烷基，環(huán)烷基，二環(huán)烷基和三環(huán)烷基是非取代的或通過一個或多個選擇的R9的基團(tuán)取代；R9代表鹵素；氨基；硝基；羥基；(C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C4) 烷基硫 ；羧基；(C1 C4) 烷氧基 羰基 ；非取代的或被一個或多個鹵原子取代的(C1 C8) 烷基，(C5 C14) 芳基，(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 應(yīng)理解為芳基基團(tuán)可以是非取代的或被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團(tuán)所取代(C1 C8) 烷基，羥基，(C1 C8) 烷氧基，(C1 C8) 烷基硫基，選自氟，氯和溴的鹵素，硝基，氨基，(C1 C4) 烷基氨基，二 (C1 C4) 烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基，(C1 C4) 烷基氨基羰基，二 (C1 C4) 烷基氨基羰基，羧基，(C1 C4) 烷氧基羰基，苯基，苯氧基，芐基和芐氧基。F2009101705723C00011.tif,F2009101705723C00021.tif,F2009101705723C00031.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其中所述芳基基團(tuán)可以是非取代的或被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團(tuán)所取 代= (C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基硫基，選自氟，氯和溴的商素，硝 基，氨基，(C1-C4)-烷基氨基，二 -(C1-C4)-烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基， (C1-C4)-烷基氨基羰基，二 -(C1-C4)-烷基氨基羰基，羧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，芐基和芐氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其中R3是芐氧基羰基，或它們的可藥用加 成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其中R2是氫，包含1-4個碳原子的烷基或 氟原子，或它們的可藥用加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的具有式(I)的化合物，其中R2是甲基或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項的具有式(I)的化合物，其中 -G代表 或它們的可藥用加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項的具有式(I)的化合物，其中 -G代表 R1代表氫原子R2代表氫原子，氟原子，甲基基團(tuán)或乙基基團(tuán)， R3代表芐氧基羰基基團(tuán) R4代表羥基或它們的可藥用加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其名稱如下3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶基]_4_嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3_[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]_5_甲基-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3- [ [6- [4- [ (1，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶基]_5_甲基-4-嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯3_[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]_5_甲基-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3_[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3- [ [-6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5- 二甲基-4-嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-(1-萘基磺?；?丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯以(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型存在，或它們的混合物，或它們的加成鹽。
9.制備具有式(I)的化合物的方法，其中使具有式(II)的化合物， 其中R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義，a)在堿或過渡金屬偶聯(lián)劑存在的條件下與具有式(III)的化合物反應(yīng)， 其中G如權(quán)利要求1所定義，b)由此獲得的具有式⑴的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或任選水解和任選酯化或酰胺化和/或成鹽 作用。
10.制備具有式(I)的化合物的方法，其中 a)為了獲得具有下式(IV)的中間體化合物 如權(quán)利要求9所定義的具有式(II)的化合物與具有下式(IIIa)的化合物反應(yīng)， b)為了獲得G代表Het-NHCO-基團(tuán)的具有式⑴的化合物，具有式(IV)的化合物與具 有式Het-NH2的化合物反應(yīng)，c)獲得的具有式(I)的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或任選，酯化或酰胺化和/或成鹽作用。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1-8之一項的具有式(I)的化合物的方法，特征在于 a)在強(qiáng)堿存在的條件下，或通過用鈀催化使具有通式(IIa)的產(chǎn)物 其中R1，R2, G和X如權(quán)利要求1-8之一項中所定義，與具有式(VI)的產(chǎn)物反應(yīng)， 其中R3和R4如前面所定義，b)之后具有式(I)的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或任選水解和任選經(jīng)過酯化或酰胺化和/或 成鹽作用。
12.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽在制備對于玻璃體結(jié)合蛋白受體具有拮抗劑活性的藥物中的應(yīng)用。
13.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽在制備對于骨吸收具有抑制活性的藥物中的應(yīng)用。
14.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽在制備具有抗炎癥活性的藥物中的應(yīng)用。
15.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接 受鹽在制備用于治療或預(yù)防心血管紊亂，再狹窄，動脈硬化，腎病或視網(wǎng)膜病的藥物中的應(yīng) 用。
16.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽用于制備用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的藥物的應(yīng)用。
17.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽用于制備用于抑制腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物R1，R2，R3，R4和G如說明書中所定義，它們的制備方法，它們作為具有玻璃體結(jié)合蛋白受體拮抗劑活性的應(yīng)用藥物和包含它們的藥物組合物。
文檔編號A61P13/00GK101928287SQ20091017057
公開日2010年12月29日 申請日期2003年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月19日
發(fā)明者B·赫克曼, J·-M·勒法蘭科易斯, J·-M·魯希爾 申請人:加拉佩格斯有限公司