一種環(huán)孢素口服溶液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種環(huán)孢素微乳口服溶液，含有環(huán)孢素、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、油相、表面活性劑、溶劑、助表面活性劑、水及矯味劑。采用以下方法進行制備：(1)將環(huán)孢素溶于溶劑中，加入助表面活性劑、表面活性劑、油相攪拌至澄清；(2)將枸櫞酸鈉溶于水中，加入矯味劑使溶解；(3)在攪拌條件下將(1)加入(2)中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至合適范圍。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的環(huán)孢素微乳口服液服用方便、口感好、質(zhì)量穩(wěn)定。
【專利說明】一種環(huán)孢素口服溶液

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，具體涉及一種環(huán)孢素微乳口服溶液。

【背景技術(shù)】
[0002] 免疫抑制劑是20世紀末在器官移植、腫瘤化療、免疫病理學和臨床免疫學等多學 科研究基礎上發(fā)展起來的一種新的藥劑類別，主要包括了多種化學合成藥物和生物制劑， 其特點就是在臨床治療的劑量下，能保證至少降低或抑制一種免疫反應。其中環(huán)孢素 A是 目前應用最為廣泛的免疫抑制劑之一。目前，環(huán)孢素 A已廣泛應用于臨床器官移植中，如 腎臟、肝臟、心臟等同種異體移植和骨髓移植中，起到了預防和治療多種移植排斥反應的作 用，這極大地提高了移植物的存活率，也明顯改善了各種移植手術(shù)的預后。除此之外，環(huán)孢 素 A還可以應用于治療活動性和難治性類風濕性關(guān)節(jié)炎，能夠改善關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥 狀。
[0003] 環(huán)孢素為11個氨基酸組成的環(huán)狀多肽，是一種新型的T淋巴細胞調(diào)節(jié)劑，能特異 性的抑制輔助T淋巴細胞的活性，但并不抑制T淋巴細胞，反而促進其增殖。在明顯抑制宿 主細胞免疫的同時，對體液免疫亦有抑制作用。能抑制體內(nèi)抗移植物抗體的產(chǎn)生，因而具有 抗排斥的作用。環(huán)孢素不影響吞噬細胞的功能，不產(chǎn)生明顯的骨髓抑制作用。動物實驗表 明環(huán)孢素可延長同種異體器官（肝臟、心臟、腎臟、胰臟、骨髓、小腸和肺）移植的存活時間， 抑制細胞介導免疫反應。
[0004] 環(huán)孢素具有顯著的疏水性，口服生物利用度差，個體差異大，為提高其生物利用度 科研人員進行了不懈的努力，研制了許多經(jīng)改良的藥物制劑，包括微乳制劑、納米粒、脂質(zhì) 體等。其中，"山德士"制藥公司開發(fā)出微乳化、預濃縮的環(huán)孢素液體組合物并制成口服液 和軟膠囊。目前，國內(nèi)上市的口服環(huán)孢素制劑包括軟膠囊和口服液，均為油溶液或微乳濃縮 液。
[0005] 國內(nèi)上市的環(huán)孢素微乳濃縮液口服液，為多劑量制劑，配有專用的取樣管，一般每 次服用劑量為lml，使用前用水或牛奶、果汁等稀釋后使用。因取樣劑量較小，微乳濃縮液較 粘稠，管壁粘附較多，病人使用時實際很難準確定量，從而造成療效上的差異。此外，環(huán)孢素 不可用西柚汁等具有肝藥酶抑制作用的果汁稀釋，因環(huán)孢素經(jīng)肝細胞P450酶代謝，西柚汁 會抑制肝藥酶的活性，影響藥物的代謝，增加藥物毒副作用。微乳濃縮液直接用水稀釋口感 較差，若用果汁稀釋，可能會因為果汁成分的差異而存在潛在的安全隱患。同時，環(huán)孢素為 多肽類化合物，在溶液狀態(tài)酰胺鍵容易水解，導致有關(guān)物質(zhì)增加。
[0006] 中國專利CN1463746A公開了含環(huán)孢素 A的微乳化預濃縮口服液。該口服液配方 包括作為活性成分的的環(huán)孢素 A、作為溶劑的無水乙醇、作為表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖 麻油、作為助表面活性劑的油酸、作為稀釋劑的丙二醇。
[0007] 中國專利CN1167462C公布了一種含環(huán)孢素的藥物組合物，其特點是選擇中長鏈 的飽和或不飽和脂肪酸、取代羧酸等可藥用有機酸或其中一個或多個酸的混合物或魚油作 為親油性組分，根據(jù)各劑型的不同要求，可不加入水或加入適當?shù)乃瞥捎H水基質(zhì)，該組合 物配方可適用于軟膠囊劑、軟膏劑、滴眼劑、口服液及注射劑等劑型的制備。
[0008] 中國專利CN103933546公開了雷帕霉素與環(huán)孢素 A納米口服微乳液制備方法，具 體步驟如下：步驟1，將表面活性劑與助表面活性劑按照質(zhì)量比1-3:1-2混合均勻，混合均 勻后與生物相容性的油、去離子水按照質(zhì)量百分比為：29-35 :24-29 :35-39混合，輕輕搖晃 即可制備得到直徑為30納米的水包油微乳液體系；步驟2,將克雷帕霉素或環(huán)孢素 A或雷 帕霉素+環(huán)孢素 A固體溶解在步驟1制備得到的水包油微乳液體系中，在室溫或37度溫度 下，以200-800轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下勻速混合2-24小時。本發(fā)明采用微乳液方法制備免疫抑制 劑雷帕霉素、環(huán)孢A及雷帕霉素與環(huán)孢A組合納米口服溶液，是新型納米藥物體系，具有高 增溶能力、熱力學穩(wěn)定的優(yōu)點。
[0009] 中國專利CN103656617A涉及一種環(huán)孢素眼用溶液，利用微乳技術(shù)，解決了環(huán)孢素 在水中的溶解性問題。該發(fā)明適用于眼用制劑，具有眼刺激性小、穩(wěn)定性好的特點。
[0010] 中國專利CN101502641B公開了一種注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物，包括作為活 性成份的環(huán)孢素、作為增溶劑的聚乙二15-羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15)、作為助溶劑的 醇類或酯類和作為溶劑的注射用水。該藥物組合物可制備成注射液或凍干制劑。
[0011] 中國專利CNlO 1406452 B公開了一種含有環(huán)孢素 A的注射用微乳制劑，及該注射 用微乳制劑的制備方法。該制劑由以下成分組成：主藥1-5%、油相1-30%、表面活性劑 2-40%、助表面活性劑2-40%、注射用水余量。將處方量的油相和表面活性劑在40°C的水 浴下使之溶解成液體，在常溫下加入助表面活性劑，混合均勻后，將藥物加入上述混合溶液 中，輕微攪拌使藥物溶解，再滴加水，調(diào)節(jié)pH值5. 0-7. 0,即得。
[0012] 以上發(fā)明專利均未對環(huán)孢素微乳制劑存儲過程中微乳粒徑及環(huán)孢素有關(guān)物質(zhì)進 行考察。
[0013] 王曉黎等報道了《環(huán)孢素 A微乳口服液的制備及穩(wěn)定性研究》，以聚氧乙烯氫化蓖 麻油作為表面活性劑、乙醇作為助表面活性劑、十四酸異丙酯為油相、蒸餾水為水相制備〇/ W型微乳，考察了微乳放置1個月的粒徑，制備的微乳粒徑較大，部分處方大于100?？疾炝?微乳40°C放置3個月的含量，未對環(huán)孢素有關(guān)物質(zhì)進行考察。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種服用方便、口感好、質(zhì)量穩(wěn)定的 環(huán)孢素微乳口服溶液，本發(fā)明的另一目的在于提供了一種環(huán)孢素口服溶液的制備方法。
[0015] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實現(xiàn)的：
[0016] 本發(fā)明所述的一種環(huán)孢素微乳口服液，含有環(huán)孢素、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、油相、表面 活性劑、溶劑、助表面活性劑、水及矯味劑。
[0017] 所述的環(huán)孢素微乳口服液，枸櫞酸鈉在口服液中的用量為5mm〇l/L-15mm 〇l/L，優(yōu) 選為 10mmol/L。
[0018] 所述的環(huán)孢素微乳口服液，用2mol/L枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)口服液pH值至4. 5-5. 5,優(yōu) 選為pH5. 0。
[0019] 所述的環(huán)孢素微乳口服液，其中油相為司盤80、表面活性劑為Triton X-100、助表 面活性劑為聚乙二醇200,溶劑為二乙二醇單乙基醚。
[0020] 所述的環(huán)孢素微乳口服液，其中的矯味劑為阿司巴甜、甜菊素、蘋果香精、橘子香 精及草莓香精中的一種或幾種。
[0021] 優(yōu)選地，所述環(huán)孢素微乳口服液，含有如下組分配比：
[0022] 環(huán)孢素 5-15g/L 二乙二醇單乙基醚 5-18g/L 聚乙二醇 200 2-9g/L Triton X-100 30-50g/L 司盤 80 25-35g/L 拘機酸鈉 5mmol/L-15mmol/L 2mol/L枸櫞酸 適量 矯味劑 適量 純化水 個:IOOOmI
[0023] 所述的環(huán)孢素微乳口服液，采用以下方法進行制備：
[0024] (1)將環(huán)孢素溶于溶劑中，加入助表面活性劑、表面活性劑、油相攪拌至澄清；
[0025] (2)將枸櫞酸鈉溶于水中，加入矯味劑使溶解；
[0026] (3)在攪拌條件下將⑴加入⑵中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸櫞酸溶液 調(diào)節(jié)pH值至合適范圍。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的環(huán)孢素微乳口服液口感好、服用方便、穩(wěn)定性好。

【具體實施方式】
[0028] 以下實施例僅用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
[0029] 實施例1
[0030] 環(huán)孢素 IOg 二乙二醇單乙基醚 IOg 聚乙二醇200 5g Triton X-100 45g 司盤80 30g 枸櫞酸鈉 5mmol (1.47g) 阿司巴甜 o.lg 蘋果香精 〇.2g 2mol/L枸橡酸溶液 適量 純化水 個:IOOOml
[0031] 制備工藝：
[0032] (1)將環(huán)孢素溶于二乙二醇單乙基醚中，加入聚乙二醇200、Triton X-100、司盤 80攪拌至澄清；
[0033] (2)將枸櫞酸鈉溶于水中，加入阿司巴甜、蘋果香精使溶解；
[0034] (3)在攪拌條件下將（1)加入（2)中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸櫞酸溶液 調(diào)節(jié)pH4. 5。
[0035] 實施例2

【權(quán)利要求】
1. 一種環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，含有環(huán)孢素、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、油相、表面活 性劑、溶劑、助表面活性劑、水及矯味劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，枸櫞酸鈉在口服液中的用 量為 Smmol /],-] Smmol /!,〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，枸櫞酸鈉在口服液中的用 量為 10mmol/L。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，用2mol/L枸櫞酸溶液調(diào)節(jié) 口服液pH值至4. 5-5. 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，用2mol/L枸櫞酸溶液調(diào)節(jié) 口服液pH值至pH5. 0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，所述的油相為司盤80、表面 活性劑為Triton X-100、助表面活性劑為聚乙二醇200,溶劑為二乙二醇單乙基醚。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，所述的矯味劑為阿司巴甜、 甜菊素、蘋果香精、橘子香精及草莓香精中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，含有如下組分配比： 環(huán)孢素 5-15g/L 二乙二醇單乙基醚 5-18g/L. 聚乙二醇 200 2-9g/L Triton X-100 30-50g/L 司盤 80 25-35g/L 枸櫞酸鈉 5-15 mmo I/L 2mol/L枸櫞酸 適量 矯味劑 適量 純化水 至1000ml
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素微乳口服液，其特征在于，采用以下方法進行制備： (1) 將環(huán)孢素溶于溶劑中，加入助表面活性劑、表面活性劑、油相攪拌至澄清； (2) 將枸櫞酸鈉溶于水中，加入矯味劑使溶解； (3) 在攪拌條件下將（1)加入（2)中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸櫞酸溶液調(diào)節(jié) pH值至合適范圍。
【文檔編號】A61P37/06GK104511012SQ201510005657
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2015年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月7日
【發(fā)明者】張貴民, 陳小偉, 陳美麗 申請人:魯南厚普制藥有限公司