專利名稱：治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療皮膚病尤其是手、足癬的藥物，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
手、足癬在皮膚病中是常見病、多發(fā)病，不僅瘙癢劇烈，使人難于忍受，有時(shí)繼發(fā)感染，導(dǎo)致全身癥狀。此病在我國(guó)南方及東南亞地區(qū)發(fā)病率高，傳染性強(qiáng)，患者較多。目前治療的藥物雖然很多，但往往需要長(zhǎng)時(shí)間多次用藥，且多有刺激性，療效也欠佳。劑性多為濕性劑、液劑、或膏劑。濕性劑的缺點(diǎn)一是外觀上不美觀；二是藥品本身容易板結(jié)，不易溶解；三是藥物穩(wěn)定性差，不易久放；四是各藥物組分不能充分溶解。若采用液劑，勢(shì)必使用醇類溶解，會(huì)產(chǎn)生刺激性，給患者帶來痛苦。采用膏劑，易弄臟鞋襪，使用不方便。
本發(fā)明的目的在于提供一種作用快、療效高、無刺激、無毒副作用、使用方便、令患處滑潤(rùn)、舒適的治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散。
本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的它是由下述重量配比的原料制成的藥劑。
水楊酸 5克乳酸6克苯甲酸 5克水楊酸甲酯 0.05毫升硼酸5克水楊酸、苯甲酸、硼酸為散劑，乳酸、水楊酸甲酯為液劑。按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的水楊酸、苯甲酸、硼散分別粉碎，過五號(hào)篩，混勻，分裝即得散劑；按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的乳酸加入水楊酸甲酯，混勻、灌裝即得液劑。
本發(fā)明將散劑與液劑分別用塑料袋、塑料瓶包裝，這就是說劑型定為復(fù)合散劑。使用時(shí)同時(shí)傾入熱水中溶解浸泡患處，溫?zé)岬乃芤耗艽龠M(jìn)皮膚角質(zhì)軟化，加速藥液滲透，更有利于殺滅寄生在皮膚淺表的真菌。這種使用方法刺激性小，方便易行。用后止癢，患處感到滑潤(rùn)、舒適。液劑中加入1％水楊酸甲酯，用于掩蓋苯甲酸在熱水中散發(fā)的刺激性臭味，增強(qiáng)該藥的芳香性，通過實(shí)際病例證明此藥治愈率高，各原料藥可充分溶解，具有無毒副作用、療效高等特點(diǎn)。
為表明本發(fā)明藥物的特點(diǎn)及對(duì)由淺表真菌感染引起的皮膚病的治療效果，本發(fā)明經(jīng)過下列各項(xiàng)試驗(yàn)。
一、對(duì)該藥穩(wěn)定性的研究劑型確定后，于1988年試制了880918、881024、881105三個(gè)批號(hào)的樣品用塑料袋(瓶)和紙盒包裝，存放在木制的樣品柜中定期進(jìn)行考察，對(duì)貯存長(zhǎng)達(dá)81、80、79個(gè)月，最高溫度39.4℃，最低溫度-2.0℃，相對(duì)濕度41％的制劑，按照擬定的臨床用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，檢測(cè)本品的癥狀、鑒別反應(yīng)、散劑制劑的總酸量及各原料藥的含量、液劑含量檢測(cè)，結(jié)果表明本品在貯存79、80、81個(gè)月中質(zhì)量仍是穩(wěn)定的。
二、臨床前的藥理研究(一)體外抑菌試驗(yàn)本發(fā)明對(duì)紅色毛癬菌、白色念珠菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌、羊毛樣小孢子菌及石膏樣小孢子菌等六種常見的皮膚病原性真菌有較強(qiáng)的抑制作用，其最低抑菌濃度在64-256微克/毫升之間。復(fù)方制劑中多種組分對(duì)皮膚真菌的抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的抗真菌作用大大增強(qiáng)，具有明顯的協(xié)同作用，其對(duì)六種癬菌的平均抑菌濃度為128微克/毫升，而苯甲酸、水楊酸、硼酸、乳酸的平均抑菌濃度分別為362、554、1130、7850微克/毫升。
本發(fā)明和陽性對(duì)照藥“足光粉”(成都中藥廠生產(chǎn)，批號(hào)900909)用藥基法和紙片法兩種方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，無論是藥基法還是紙片法，均有明顯的抗真菌作用，從藥基法來看，本品在64-256微克/毫升時(shí)對(duì)六種常見皮膚致病真菌即可產(chǎn)生抑菌作用；從紙片法來看，本品的紙片含量在100-400毫克時(shí)，即可對(duì)六種致病真菌產(chǎn)生抑制作用，而陽性對(duì)照藥物“足光粉”在400-1600毫克時(shí)具有抑菌作用。表明本品的抗真菌作用明顯高于足光粉。
(二)一般藥理試驗(yàn)1、對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響試驗(yàn)證明，沙苯立克復(fù)合散灌胃給藥(給藥組以2％灌胃0.2毫升/10克體重，對(duì)照組以等容量蒸鎦水灌胃，給藥前測(cè)定各鼠15分鐘內(nèi)落砂量，給藥后30分鐘用同樣方法再測(cè)算一次)后的落砂量與對(duì)照組比較，差異無顯著意義。故認(rèn)為本品對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無影響。
2、對(duì)貓血壓、呼吸及心電圖的影響試驗(yàn)結(jié)果表明，給藥后30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘的血壓、呼吸、心率和T波幅度的變化與給藥前比較，差異無顯著性意義，故可認(rèn)為治療濃度的沙苯立史復(fù)合散對(duì)貓的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)無明顯影響。
三、臨床前的毒理學(xué)研究(一)急性毒性試驗(yàn)采用小白鼠一次灌胃給藥測(cè)定LD50，用簡(jiǎn)化機(jī)率法計(jì)算，其結(jié)果為沙苯立克復(fù)合散LD50＝2.26克/千克，其95％可信限＝1.94-2.53克/千克，沙苯立克復(fù)合散的主要成分苯甲酸的LD50＝2.73克/千克，其95％可信限＝2.40-3.06克/千克，主要成分水楊酸的LD50＝1.18克/千克，其95％可信限＝0.94-1.42克/千克。
(二)亞急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明，各主要臟器均無異常，心、肝、腎組織切片未發(fā)現(xiàn)與藥物毒性有關(guān)的相應(yīng)病理改變。
(三)局部用藥毒性試驗(yàn)1、小白鼠浸尾試驗(yàn)觀察沙苯立克復(fù)合散對(duì)完整和破損皮膚的局部吸收毒性，采用完整鼠尾和小白鼠先剪去尾尖部，造成皮膚破損，均在30±1℃的恒溫藥液中浸泡2小時(shí)后，連續(xù)觀察一周，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，動(dòng)物均未出現(xiàn)中毒癥狀和死亡。
2、大白兔浸腳試驗(yàn)取健康大白兔15只，隨機(jī)分為五組，供試藥物設(shè)三個(gè)劑量組，即2％、10％和20％，模擬臨床溫度和浸泡方法，試驗(yàn)前將各組動(dòng)物的兩后腳去毛，然后將各組浸泡到相應(yīng)的藥液中，以足背全部浸泡為度，每天浸泡2小時(shí)，連續(xù)浸泡14天，在此期間每隔兩天換一次藥液，在浸泡好第7天和第14天各組動(dòng)物稱重及作血常規(guī)和肝、腎功能檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明整個(gè)試驗(yàn)期間所有動(dòng)物活動(dòng)、食欲正常，血常規(guī)及肝、腎功能各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)在正常值范圍內(nèi)。在試驗(yàn)過程中，高劑量組和中劑量組的動(dòng)物在浸泡時(shí)，腳背出現(xiàn)不同程度的充血和水腫，但停藥24小時(shí)后便恢復(fù)正常，低劑量組即2％治療濃度則無反應(yīng)。
3、皮膚刺激試驗(yàn)采用兔耳法和兔背法。試驗(yàn)結(jié)果表明沙苯立克復(fù)合散在治療濃度2％時(shí)以及深度增加到10％時(shí)，對(duì)皮膚均無刺激作用，而深度再提高到20％時(shí)，則局部皮膚出現(xiàn)充血、水腫反應(yīng)，但停藥后兩天皮膚即恢復(fù)正常。
4、皮膚致敏試驗(yàn)取健康成年豚鼠6只，背部去毛，用2％的沙苯立克復(fù)合散每日致敏性涂藥一次，共涂10次，兩周后再涂藥一次，試驗(yàn)結(jié)果各動(dòng)物均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，故可認(rèn)定沙苯立克復(fù)合散無致敏作用。
四、II期臨床研究II期臨床研究共作病例503例，其中應(yīng)用本品作實(shí)驗(yàn)組134例，擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)組231例，計(jì)365例，另以抗真菌的已知有效藥物“克霉唑癬藥水”作對(duì)照組138例，廣州何濟(jì)公制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)901210。
1、實(shí)驗(yàn)組和擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)組共365例，治愈297例，治愈率81.37％。
2、真菌學(xué)療效在365病例中培養(yǎng)白色念珠菌、石膏樣毛癬菌、紅色毛癬菌、絮狀表癬菌陽性菌株296株，陰轉(zhuǎn)237株，陰轉(zhuǎn)率80.70％。四菌株中尤以紅色毛癬菌效果最好，陰轉(zhuǎn)率達(dá)84.06％(174/207)。
3、365病例中對(duì)手癬治愈率為78.57％(55/70)，足癬治愈率82.03％(242/295)，對(duì)足癬的治療效果略優(yōu)于手癬。
4、對(duì)皮損類型的研究表明鱗屑角化型治愈率78.67％(118/150)；水皰型89.58％(86/96)；擦爛型78.15％(93/119)。對(duì)水皰型的治療效果最佳。
5、對(duì)皮損程度的研究表明沙苯立克復(fù)合散治療手、足癬不受皮損部位、皮損類型、皮損程度的影響，均能取得較好療效。
6、臨床研究365例，在治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(GPT)、腎功能(BUV)化驗(yàn)結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng)。
7、隨機(jī)分層對(duì)照試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組134例，對(duì)照組138例，兩組間在性別、病程、皮損部位、皮損程度、皮損類型等方面齊同可比。研究結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組總治愈率79.10％、真菌陰轉(zhuǎn)率80.03％明顯高于對(duì)照組總治愈率為61.59％，真菌陰轉(zhuǎn)率61.47％。
8、對(duì)照組中19例患者，用克霉唑癬藥水按實(shí)驗(yàn)要求治療，連續(xù)觀察四周，真菌檢查所為陽性者，停用克霉唑癬藥水28天后，改用沙苯立克復(fù)合散治療，治愈17例治愈率達(dá)89.47％。說明用其他癬藥，治療無效者，用本品仍具有較好的療效。
9、不良反應(yīng)365例中有2例足癬病人局部出現(xiàn)接能性皮炎，3例皸裂，22例局部干燥，占總病例的7.4％。未經(jīng)任何處理，在一周內(nèi)均自然消失。
10、注意事項(xiàng)(1)用本品浸泡時(shí)，一定要水溫適當(dāng)，約45℃左右，過高易造成局部損傷，過低易影響療效。
(2)浸泡次數(shù)不易多，一次性治愈。個(gè)別特別嚴(yán)重者，第二天可復(fù)用一次。
(3)浸泡后24小時(shí)內(nèi)勿用肥皂擦洗。
綜上所述，沙苯立克復(fù)合散治療手、足癬，用藥次數(shù)少，療程短，療效高，無毒副作用，方便易行，是一種較理想的抗淺表真菌感染的復(fù)方外用新藥。
實(shí)施例按下述配比稱取原料及方法生產(chǎn)。
水楊酸1000克，苯甲酸5000克，硼酸5000克，原料藥均符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，分別粉碎，過五號(hào)篩，混勻分裝成1000袋。
乳酸6000克，冬綠油50毫升；原料藥符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，在乳酸中加入乳酸重量的1％的冬綠油即0.05毫升，其中冬綠油由市場(chǎng)購得，濃度95％混勻、灌裝可得1000瓶液劑。
每袋散劑配一瓶液劑組成沙苯立克復(fù)合散。
本發(fā)明制作過程采用常規(guī)工藝在常溫常壓下制得。
權(quán)利要求
1.一種治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑水楊酸 5克乳酸6克苯甲酸 5克水楊酸甲酯 0.05毫升硼酸5克
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散，其特征在于水楊酸、苯甲酸、硼酸為散劑，乳酸、水楊酸甲酯為液劑。
3.權(quán)利要求2所述治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散，其特征在于按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的水楊酸、苯甲酸、硼散分別粉碎，過五號(hào)篩，混勻，分裝即得散劑；按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的乳酸加入水楊酸甲酯，混勻、灌裝即得液劑。
全文摘要
一種治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散,它由水楊酸、苯甲酸、硼酸各5克粉碎混勻得到的散劑和乳酸6克、水楊酸甲酯0.05毫升混勻得到的液劑組成。具有作用快、療效高、無刺激性、無毒副作用、使用方便、使患者患處滑潤(rùn)、舒適等特點(diǎn),適用于治療由淺表真菌感染而引起的各型手、足癬。
文檔編號(hào)A61K33/22GK1174033SQ9710920
公開日1998年2月25日 申請(qǐng)日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者胡世東, 姜榮祥, 劉昭聚 申請(qǐng)人:長(zhǎng)陽制藥廠