專利名稱：含多類側(cè)螯合基的多氮大環(huán)化合物的合成的制作方法
在本申請中的縮寫含義如下
MRI-磁共振成象
NMR-核磁共振
〔9〕aneN3-三氮環(huán)壬烷
〔12〕aneN3-三氮環(huán)十二烷
〔12〕aneN4-四氮環(huán)十二烷
〔18〕aneN6-六氮環(huán)十八烷
在本申請中甲醛亞硫酸氫鈉用于表示甲醛和亞硫酸氫鈉反應生成 的加合物，即羥亞甲基磺酸鹽。
鑭系元素(Ⅲ)陽離子和含有側(cè)基乙酸鹽(酯)(Desreux等Stetter等，Hama等，Cortes等)、膦酸鹽(酯)(Geraldes等(Inorg.Chem)，Polikarpou等，Delgado等)，膦酸單酯)以及次膦酸鹽(酯)側(cè)鏈的多氮大環(huán)配位體之間形成高熱力學和動力學穩(wěn)定性的螯合物，在生物系統(tǒng)中用作核磁共振(NMR)位移試劑或磁共振成象MRI造影劑(Lauffer)方面引起很大的興趣。含亞磷側(cè)基的三氮-和四氮大環(huán)衍生物的一種新的應用是用31PNMR(Ramasamy等)對細胞內(nèi)游離的Ca(Ⅱ)、Mg(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)的濃度進行不侵入體內(nèi)的監(jiān)控。
在大多數(shù)情況下，這種應用對一個特殊的金屬離子，需要精細地調(diào)諧在生理條件下的結(jié)合常數(shù)，保持其與細胞中游離的金屬離子濃度在相同的范圍以內(nèi)，以達到自由配位體和金屬離子絡(luò)合物所需的等濃度。
一種精細調(diào)諧的方法，是在大環(huán)上引入兩個或多個不同的側(cè)基。使用先有技術(shù)(Neves等;Tweedle等;Kruper等;Dischino等;Studer等)合成帶特定數(shù)值的甚至單一的N-取代側(cè)基(例如乙酸)的多氮大環(huán)化合物，已經(jīng)證明是困難的。用已有的技術(shù)制備帶特定側(cè)基分布的二乙酸衍生物產(chǎn)率低。這種常規(guī)的合成方法，產(chǎn)生需要的產(chǎn)品與不同側(cè)基分布的大環(huán)的混合物，因此，必須隨后再分離所需要的產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及化學合成方法和化合物及其衍生的絡(luò)合物。具體地說，本發(fā)明的方法使含有選擇分布的側(cè)基N-取代的羧酸鹽(酯)、烷基羧酸酯、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、烷基膦酸酯、烷基膦酸單酯和烷基次膦酸酯側(cè)鏈，以及其它氮取代基的多氮大環(huán)配位體的收率得到提高。
更詳細地說，例如，選擇性(少于全部)N-磺基甲基化用于幾乎定量地制備四氮-和六氮大環(huán)分別二取代和三取代的亞甲基磺酸鹽(酯)衍生物。當選擇性磺化時，由于極其接近環(huán)中的氮原子，形成大環(huán)的質(zhì)子化形式(Desreux等，Geraldes等(Chem.Soc.)，Geraleds等(Inorg.Chem.)，Kimura等，Zompa(1978)，Yang;Zompa(1976)以及亞甲基磺化取代基驚人的選擇性，因而可獲得高收率。
在磺甲基化以后，大環(huán)的磺酸鹽(酯)側(cè)基被羧酸鹽(酯)、烷基羧酸酯、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、烷基膦酸酯烷基膦酸單酯或烷基次膦酸酯基所代替，而生成所需的幾何異構(gòu)產(chǎn)品。
側(cè)鏈和基團可以加到側(cè)基的亞甲基碳上和先前未被取代的氮上，進一步使產(chǎn)品適合專門(在體內(nèi))用作MRI造影劑或NMR位移試劑。例如烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇基取代在側(cè)基的亞甲基碳上或螯合基取代在其它未取代的環(huán)中的氮上，可以改變螯合特性，以及水和脂類中的溶解度。這種改變可以影響大環(huán)化合物在體內(nèi)的分布，以及與順磁性離子形成的絡(luò)合物的電荷和結(jié)合常數(shù)。
本發(fā)明的一個獨特方面是關(guān)于應用特定的取代試劑，利用每個大環(huán)獨特的質(zhì)子化形式進行有效的合成。對含偶數(shù)氮的多氮大環(huán)化合物如四氮環(huán)十二烷(〔12〕aneN4)和六氮環(huán)十八烷〔18〕aneN6〕在半質(zhì)子化情況下pKa顯示出明顯的區(qū)別(表1)。以前的合成方法沒有利用這些pKa的差異，而本發(fā)明引入含有亞甲基磺酸酯基的特殊試劑，使得有可能在具有適當?shù)膒Ka值范圍的大環(huán)的氮上選擇性取代。
準確地說，本發(fā)明優(yōu)選的取代試劑的通式為X-CRyRzSO3-，式中x是可以被四氮大環(huán)非質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。離去基X被未質(zhì)子化的氮置換而不被質(zhì)子化的氮置換這一事實是意想不到的和重要的。同時發(fā)現(xiàn)多氮大環(huán)中氮的pKa范圍，是取代選擇性的基礎(chǔ)，這使本發(fā)明在合成化學中特別有用。
實施例中敘述的是二-、三-、四-、和六氮大環(huán)化合物的實驗工作，但本行業(yè)的人將判明其它多氮大環(huán)的構(gòu)型將顯示出部分質(zhì)子化的環(huán)中氮的pKa有類似的區(qū)別。這種區(qū)別意味著，精心的選擇反應的pH和離去基易于被基本上未質(zhì)子化的氮置換的取代試劑，選擇取代可以在各種各樣的多氮大環(huán)化合物上產(chǎn)生。
此種反應的產(chǎn)品收率，部分取決于反應的pH，該pH值控制基本上(＞50%)質(zhì)子化的和基本上(＜50%)未質(zhì)子化的氮的分布，期望的取代發(fā)生在后一種氮上。質(zhì)子化和未質(zhì)子化氮的pKa間有較寬的間隔，在待質(zhì)子化而未取代的氮的最低pKa和未質(zhì)子化氮的最高pKa之間，形成較寬的容許的反應pH范圍，因此，進行選擇性取代。有用的pKa較寬的間隔還意味著在磺甲基化反應中有較顯著的專一性。
如果應用本發(fā)明可以比傳統(tǒng)的化學合成方法得到較高的收率，這樣的間隔在任何存在之外都可以利用。方法的選擇取決于例如試劑的成本和從其它產(chǎn)品的混合物中分離所需產(chǎn)品的難度等方面考慮。
例如，用對取代試劑相對過量的三氮大環(huán)，用傳統(tǒng)的方法可以進行三氮大環(huán)的單取代。但是〔9〕aneN3或〔12〕aneN3在pH約為4的條件下也可以生成高收率的單磺甲基化衍生物。在此pH條件下，二甲氨亞甲基磺酸(式2A)是優(yōu)選的磺甲基化劑。因為〔9〕aneN3或〔12〕aneN3中有效的未質(zhì)子化的胺僅交換一個二甲氨基，因而，為單磺甲基化的同型物提供一種精巧的合成方法。如果亞甲基磺酸酯衍生物為所需要的取代基，本發(fā)明可得到較高的收率和較純的產(chǎn)品，盡管傳統(tǒng)的方法可能比較簡單。
為此，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案著重于制備用傳統(tǒng)的方法制備比較困難或不經(jīng)濟的化合物。已知此限制，二-、三-、四-和六氮大環(huán)化合物的選擇性磺甲基化可以成功地在一個寬pH范圍(3-11)內(nèi)完成。所用試劑為在亞甲基碳上帶有離去基的亞甲基磺酸鹽(酯)。優(yōu)選的離去基包括二甲氨基和羥基，雖然在選擇反應的pH條件下其它有適當穩(wěn)定性的也可以應用。這種結(jié)構(gòu)是利用當離去基被置換時，在亞甲基磺酸鹽(酯)其中親合力較低，得以在有特定pKa值范圍的氮上取代。
本發(fā)明的取代試劑的選擇性與傳統(tǒng)的取代試劑(如氯乙酸)相比，后者在氯置換后，乙酸基活性很大，以致在pH7條件下，將在〔12〕aneN4的所有四個氮原子上取代。另一方面，在〔12〕aneN4大環(huán)化合物pKa明顯的間隔范圍內(nèi)，在中性pH條件下應用本發(fā)明，形成選擇性對稱的二磺甲基化產(chǎn)物，生成高收率的單一的二取代〔12〕aneN4。同樣的考慮應用于〔18〕aneN6其中在相同條件下，優(yōu)先形成單一的三取代〔18〕aneN6。此外，由于二磺甲基化〔12〕aneN4的兩種可能的區(qū)域異構(gòu)體，形成高區(qū)域?qū)Ｒ欢?9∶1)的區(qū)域異構(gòu)體，1，7-區(qū)域異構(gòu)體(在乙醇/水中結(jié)晶得到純的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-二亞甲基磺酸鹽(酯))。正如用X-射線結(jié)晶學和13CNMR證明，三磺甲基化〔18〕aneN6的類似產(chǎn)品在環(huán)的交替氮上對稱取代。
本行業(yè)的人將承認帶自穩(wěn)定特性的基團與那些亞甲基磺酸鹽(酯)相似，在取代試劑中對四-、五-、七-和六氮大環(huán)化合物及含氮較多和較少的有關(guān)化合物起相同的作用。
推想的交替取代試劑應根據(jù)在本發(fā)明的方法中已證明的含亞甲基磺酸鹽(酯)類似的性能來評定。例如哌嗪亞甲基磺酸、1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-雙(亞甲基磺酸)氫鈉和1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)的X-射線結(jié)構(gòu)證明，在這些反應條件下，不能形成磺酰胺。同時還證明，未被取代的氮確實被質(zhì)子化。這種質(zhì)子化抑制了磺甲基化反應，并用本發(fā)明說明選擇性取代的本質(zhì)。
下列磺甲基化，可以用三碘化物氧化水解哌嗪、單磺甲基化〔9〕aneN3和較小程度的單磺甲基化〔12〕aneN3上的磺甲基。實際上，單磺甲基化〔9〕aneN3和〔12〕aneN3與三碘化物反應很慢，甚至可能做為穩(wěn)定的三碘化物鹽離析出來。
式1A 優(yōu)選的取代試劑的結(jié)構(gòu)式，式中X為可以被多氮大環(huán)未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
式1B 羥甲基磺酸鹽(酯)，由甲醛和亞硫酸氫鈉形成的加合物。
式2A 二甲氨亞甲基磺酸
式2B 氨亞甲基磺酸
式3A 哌嗪-N，N′-雙(亞甲基磺酸)二鈉
式3B 哌嗪亞甲基磺酸
式4 哌嗪-N，N′-雙(羥亞甲基)硫酸氫鈉
式5A 1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-雙(亞甲基磺酸)氫鈉
式5B 1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)二鈉氫氯化物
式6 1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)
式7 1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)
式8A 1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物
式8B 1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物
式9 由于氨亞甲基磺酸鹽在水溶液中不穩(wěn)定，發(fā)生反向和正向曼尼希反應。
式10 在PH10的條件下，哌嗪的二磺甲基化
式11 在PH7的條件下，哌嗪的磺甲基化
式12 用X-射線晶體學測定的哌嗪亞甲基磺酸的結(jié)構(gòu)
式13 多氮大環(huán)化合物〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的磺甲基化，在PH7條件下僅得出二磺甲基化產(chǎn)物(在PH4的條件下僅得出單磺甲基化產(chǎn)物)。
式14 用X-射線晶體學測定的1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-雙(亞甲基磺酸)氫鈉的結(jié)構(gòu)。
式15 在PH7條件下，四氮大環(huán)化合物〔12〕aneN4的磺甲基化僅得到二磺甲基化產(chǎn)物。
式16 用X-射線晶體學證明的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)的結(jié)構(gòu)。
式17 〔18〕aneN6與3摩爾的甲醛亞硫酸氫鈉在PH7條件下反應，生成1，7，13-三取代衍生物，1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)為主要產(chǎn)物。
式18 NMR表明，等摩爾量的二甲氨亞甲基磺酸和〔12〕aneN3在PH3.5條件下，25℃下16小時后，完全轉(zhuǎn)化為1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物和二甲銨離子。
式19 二取代的氨亞甲基磺酸由三碘化物氧化水解為氨基甲醇衍生物
式20 通過氰化物的親核取代磺酸鹽(酯)，氨亞甲基磺酸鹽(酯)轉(zhuǎn)化為氨基酸。
式21 在PH4條件下，單磺甲基化的〔9〕aneN3形成后，在同一反應混合物中，形成N-氰甲基-1，4，7-三氮環(huán)壬烷。
式22 N-氰甲基-1，4，7-三氮環(huán)壬烷與20%HCl在65℃條件下酸性水解24小時，形成三氮環(huán)壬烷-單乙酸。
式23 〔12〕aneN3的三氰甲基化衍生物
式24 〔12〕aneN4的四氰甲基化衍生物
式25 〔12〕aneN4的1，7-二乙酸衍生物
式26 〔12〕aneN3的二乙酸衍生物
式27 二甲氨亞甲基磺酸與三碘化物在水溶液中氧化水解時，定量地形成(CH3)2NCH2OH。
式28 二甲氨亞甲基膦酸鹽(酯)
式29 N，N′-雙(亞甲基膦酸鹽〔酯〕)哌嗪
式30 -甲基膦酰基化〔12〕aneN4
式31A、31B、31C〔9〕aneN3的-亞甲基膦酸鹽(酯)(31A)、-亞甲基(乙基)-次膦酸乙酯(31B)及一亞甲基膦酸二乙酯(31C)。
式32A、32B〔12〕aneN3的單亞甲基膦酸二乙酯(32A)及-亞甲基(乙基)一次膦酸乙酯(32B)。
式33 1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-乙酸與甲醛及乙基次膦酸酸性溶液通過曼尼希反應，制備三氮環(huán)壬烷-雙(亞甲基乙基次膦酸鹽〔酯〕)-單乙酸，收率為24%。
式34 〔9〕aneN3的-亞甲基(乙基)一次膦酸乙酯水解，得到1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-(亞甲基-乙基次膦酸)作中間體。該產(chǎn)物反應前先通過陽離子交換柱純化，然后與氯乙酸反應得到1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-(亞甲基乙基次膦酸)-N′，N″-二乙酸。
式35 通過環(huán)氧乙烷與1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基膦酸反應，制備的1，4，7-三氮環(huán)壬烷的-亞甲基膦酸-二(羥乙基)衍生物。收率為45%。
式36 單乙基次膦酸乙酯
本發(fā)明的目的在于將多氮大環(huán)配位體和它的金屬絡(luò)合物用作NMR位移試劑或MRI造影劑以及生產(chǎn)該配位體的方法。本發(fā)明的具體優(yōu)選實施方案包括結(jié)構(gòu)和合成方法，其合成方法根據(jù)要求的最終用途和被螯合的金屬離子而定。對MRI造影劑優(yōu)選的為順磁鑭系元素金屬，特別是釓，對NMR位移試劑優(yōu)選的為鑭系元素金屬(除釓以外)。本發(fā)明的合成方法包括工藝過程，其中選擇性(少于總數(shù))N-磺甲基化在下列結(jié)構(gòu)式的多氮大環(huán)產(chǎn)物母體上進行。
四氮大環(huán)的結(jié)構(gòu)式為
六氮大環(huán)的結(jié)構(gòu)式為
選擇性磺甲基化選擇性地產(chǎn)生N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基。四氮大環(huán)得到的N-取代化合物的結(jié)構(gòu)式如下
而六氮大環(huán)產(chǎn)生的對應結(jié)構(gòu)式為
選擇性磺甲基化的第一方案，可以由多氮大環(huán)產(chǎn)物母體的氮得出pKa，并在待質(zhì)子化而未被取代的氮的最低pKa和未質(zhì)子化的選擇取代試劑的氮的最高pKa之間的pH水溶液中反應生成如帶有選擇性取代的亞甲基磺酸側(cè)基的四-或六氮大環(huán)化合物。
多氨大環(huán)產(chǎn)物母體選擇性N-磺甲基化的第二方案，包括大環(huán)氮的pKa的預測或假定。接著在待質(zhì)子化而未被取代的氮的最低pKa和未質(zhì)子化而選擇取代的氮的最高pKa之間的PH水溶液中，使多氮大環(huán)產(chǎn)物母體與上述取代試劑反應，生成與第一方案產(chǎn)物相似的化合物。
多氮大環(huán)產(chǎn)物母體選擇性N-磺甲基化的第三方案，包括使上述取代試劑與多氮大環(huán)產(chǎn)物母體反應。此多氮大環(huán)產(chǎn)物母體至少有一個基本上質(zhì)子化的氮和至少一個基本上未質(zhì)子化選擇取代的氮。生成具有選擇取代的亞甲基磺酸側(cè)基的四-或六氮大環(huán)。
在上述方案中質(zhì)子化的氮帶正電荷，而未質(zhì)子化的氮不帶電荷。另外，在上述三種方法的每一種中，取代試劑具有結(jié)構(gòu)式X-CRyRzSO3-，其中X為被多氮大環(huán)產(chǎn)物母體的未質(zhì)子化的氮置換的離去基(例如二甲氨基或羥基)，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。具體的取代試劑可以從商品來源訂貨或通過亞硫酸氫鈉或其它亞硫酸氫鹽與各種醛、酮、酮酸等混合合成。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括，1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷或1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷在約pH7的條件下，與取代試劑甲醛亞硫酸氫鈉加合物的選擇性N-磺甲基化，分別主要生成四氮-和六氮大環(huán)產(chǎn)物母體的二取代和三取代的產(chǎn)物。二取代和三取代產(chǎn)物都是對稱取代的。這意味著在本說明的范圍內(nèi)，每個大環(huán)中的其它氮均被取代。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案包括1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷或1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷在pH約3.5的條件下，與二甲氨亞甲基磺酸取代試劑的單N-磺甲基化。
優(yōu)選實施方案的其它例子為包括帶有配位體的順磁鑭系元素(Ⅲ)陽離子(如釓〔Ⅲ〕)絡(luò)合物的MRI造影劑或束縛順磁鑭系元素陽離子(除釓以外)的NMR位移試劑。兩種配位體具有結(jié)構(gòu)式1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-(N，N″-二乙酸)-(N′-R1)-(N
-R2)或1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-(N，N″，N″″-三乙酸)-(N′-R1)-(N
-R2)-(N
-R3)。其中R1、R2和R3從下
列基團中獨立選擇
其中R4為-CqH2q+1;X為從-SO3H，-COOH及其鹽的基團中選擇，q為1-10。
除上述在1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-(N，N″-二乙酸)-(N′-R1)-(N
-R2)或1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-(N，N″，N″″-三乙酸)-(N′-R1)-(N
-R2)-(N
-R3)中，R1、R2和R3的取代物以外，本發(fā)明還包括這兩族化合物其中R1、R2和R3都是氫和基團中至少一個乙酸基被其它烷基羧酸鹽(酯)一個烷基醇、一個烷基酯或一個烷基酰胺置換，酸基被其它烷基羧酸鹽(酯)、一個烷基醇、一個烷基酯或一個烷基酰胺置換。本發(fā)明還包括R1、R2和R3獨立地被一個或多個上述(a)至(0)取代物置換之后形成的化合物。
同樣，1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-(N，N″-雙(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)-(N′-R1)-(N″′-R2)或1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-(N，N″，N″″-三(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)-(N′-R1)-(N″′-R2)-(N
-R3)的磺酸鹽(酯)基，其中R1、R2及R3為氫，可以由膦酸鹽(酯)、膦酸單酯或次膦酸鹽(酯)基置換，隨之如上述通過R1、R2和R3的取代來置換。
因而本發(fā)明包括各種化合物、方法和用途，其特征在于顯示出廣泛并可預選擇金屬離子結(jié)合常數(shù)的配位體有較高的合成收率，選擇配位體離子絡(luò)合物上的電荷以及選擇脂類/水的溶解度特性。
本行業(yè)的人將會承認在大環(huán)結(jié)構(gòu)、側(cè)基結(jié)構(gòu)和種類或螯合離子，以及合成步驟的順序和次數(shù)方面的具體變換均包括在本發(fā)明的各個實施方案和形態(tài)之中。
表1
胺的質(zhì)子化常數(shù)(25℃)
a 0.1M KNO3(Gilbert)
b 未測出
c 0.1M NaClO4(Smith & Martel)
d 35℃，0.2M NaClO4
e 0.M NaClO4(Kimura等;Smith & Martel)
實施例
下面的實例提出的描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案和應用，并不意味著限制本發(fā)明，除非在附加的權(quán)利要求書中說明以外。同時這些例子是目前了解的說明實施本發(fā)明的最好方式的代表性示例。
實施例1
亞甲基磺酸鹽(酯)衍生物的制備
總則-大環(huán)化合物1，4，7-三氮環(huán)壬烷(〔9〕aneN3)1，5，9-三氮環(huán)十二烷(〔12〕aneN3)、〔12〕aneN3·3HBr和1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷·3H2SO4(〔18〕aneN6)、甲醛亞硫酸氫鈉加成化合物(式1)和氨亞甲基磺酸(式2B)可從奧爾德里奇(Aldrich)化學公司得到。1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷·4HO┻(〔12〕aneN4)可從帕里什(parish)化學公司得到。二甲氨亞甲基磺酸(式2A)是根據(jù)改進的Backer和Mulder方法制備的，收率40%，純度92%(碘量法測定)(Backer等1933)。NMR譜記錄在JEOL JNM-FX200儀器上，用叔丁醇的甲基做為在1.2ppm(1HNMR)或在31.2ppm(13C NMR)的內(nèi)標。元素分析是由紐約ONEIDA研究服務(wù)公司完成的。
哌嗪-N，N′-雙(亞甲基磺酸)二鈉，式3A。含有哌嗪(10毫摩爾，0.86克)和HOCH2SO3Na(20毫摩爾，2.68克)的水溶液(5毫升)，在70℃加熱2小時。生成的沉淀過濾并用乙醇(10毫升)和乙醚(10毫升)洗滌，得到產(chǎn)物(1.79克)，收率51%。1H NMR(D2O)3.81(S，4H)，2.91(S，8H);13C NMR(D2O)73.0，51.5。C6H12N2S2O6Na2·2H2O的分析計算值C，20.34;H，4.55;N，7.91;S，18.10。實測值C，20.34;H，4.54;N，7.82S，18.22。
哌嗪基亞甲基磺酸，式3B。含有用鹽酸(2毫摩爾)中和的哌嗪(2毫摩爾，0.172克)和HOCH2SO3Na(2.1毫摩爾，0.282克)的水溶液(3毫升)，在40℃加熱2小時。乙醇(10毫升)加入溶液中，幾小時后，白色結(jié)晶產(chǎn)物析出。適用于X-射線衍射晶體，收率51%(1.02毫摩爾，0.188克)。1H NMR(D2O)3.82(S，2H)，3.24(m，4H)，3.12(m，4H);13C NMR(H2O/D2O)72.95，49.14，44.27。C5H12N2SO3·0.25H2O的分析計算值C，32.51;H，6.77;N，15.16;S，17.36。實測值C，32.63;H，6.59;N，15.25;S，19.03。
哌嗪-N，N′-雙(羥亞甲基)硫酸氫鈉，式4。碘(2.09毫摩爾，0.530克)和磺化鈉(2.00毫摩爾，0.30克)溶于4毫升水中。不溶的碘在加入哌嗪-N，N′-二亞甲基磺酸二鈉(式3A)(1.01毫摩爾，0.322克)之前過濾除去。加入后兩分鐘，溶液變清并生成白色沉淀物。過濾結(jié)晶并用乙醇和乙醚洗滌。收率34%(0.111克)。IR(cm-1)3459 3421(O-H)，3026，2970(C-H)，2534-2342(N+-H)，1629，1463(C-N)。C6H14N2O2·NaHSO4·0.25NaI·H2O的分析計算值C，22.40;H，5.32;N，8.71;I，9.86。實測值C，22.50;H，5.22;N，9.10;I，9.67在80℃加熱后，1H NMR(D2O)4.02(S，2H)，3.39(S，4H)。分解生成哌嗪基甲醇4.11(S，2H)，3.55(S，4H)，3.42(S，4H)和羥基甲醇4.35(S)。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-雙(亞甲基磺酸)氫鈉，式5A。〔9〕aneN3·3HCl(1毫摩爾，0.239克)溶于水中(3毫升)，用NaOH(1.342毫升，1.49M)中和，并與HOCH2SO3Na(2.1毫摩爾，0.282克)混合。最后溶液的PH為9.5。在40℃加熱16小時后反應完成。加入乙醇(10毫升)，產(chǎn)物慢慢結(jié)晶出來。過濾結(jié)晶并用乙醇和乙醚洗滌。收率97%(0.373克)。在50/50的水/乙醇中重結(jié)晶，得到的晶體適用于X-射線衍射。1H NMR(D2O)3.98(S，4H)，3.17(S，8H)，3.01(S，4H)。13C NMR(D2O/H2O)73.58，51.76，49.36，46.07。
C8H18N3S2O6Na·2·5H2O的分析計算值C，25.00;H，6.03;N，10.93;S，16.68。實測值C，24.81;H，5.78;N，10.85;S，17.45。
1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)二鈉氫氯化物，式5B?！?2〕aneN3(1.206毫摩爾，0.206克)溶于水(3毫升)中，用HCl(1.047毫升，1.152M)中和，并與HOCH2SO3Na(2.533毫摩爾，0.340克)混合。最后溶液的PH為6.9。在40℃加熱16小時后反應完成。加入乙醇，溶液在40℃下真空蒸發(fā)，得到沉淀，用丙酮(50毫升)處理，過濾并用乙醚洗滌。收率98%(0.540克)。1H NMR(D2O)3.74(S，4H)，3.13，3.03，2.78(6S，4H)，1.88(bS，6H)。13C NMR(D2O/H2O);69.0，55.48，48.40，47.58，23.20，22.40。C11H23N3S2O6Na2·H2O的分析計算值C，28.85;H，5.72;N，9.18;S，14.00。實測值C，28.83;H，5.49;N，8.25;S，13.89。
1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)，式6?！?2〕aneN4·HCl(1毫摩爾，0.318克)溶于水(3毫升)中，用NaOH(1.342毫升，1.49M)中和，并與HOCH2SO3Na(2.1毫摩爾，0.282克)混合。最后混合物的PH為7。在40℃加熱16小時后反應完成。加入乙醇(10毫升)，蒸發(fā)反應混合物。再加入新鮮乙醇得到油狀物并慢慢結(jié)晶。過濾結(jié)晶并用乙醇和乙醚洗滌。收率95%(0.565克)。氯化鈉也存在于固體中。1，7-二取代物與1，4-二取代的比率為9∶1。產(chǎn)品在乙醇/水中分級重結(jié)晶進一步純化。NaCl先結(jié)晶出來，然后反應混合物中加入額外的乙醇，形成純的1，7-二取代產(chǎn)物的大針狀結(jié)晶，適用于X-射線衍射。1H NMR(D2O)3.83(S，4H)，3.12(S，16H)。13C NMR(D2O/H2O)71.61，51.56，45.67。C10H24N4S2O6·2H2O的分析計算值C，30.29;H，7.12;N，14.13。實測值C，30.25;H，7.05;N，13.98。
1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)，式7?！?8〕aneN6·3H2SO4(1毫摩爾，0.556克)溶于水(10毫升)中，用NaOH(2.105毫升，1.424M)中和，加入HOCH2SO3Na(7.53毫摩爾，1.01克)和Na2HPO4/KH2PO4(pH7緩沖劑pHydrion干燥，4.85克)?；旌衔锛訜?天，當產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶出來時，過濾產(chǎn)物并用乙醇(50毫升)和乙醚(50毫升)洗滌。收率52.5%(0.283克)。1H NMR(D2O)3.93(S，6H)，3.30(bS，12H)，3.18(bS，12H)。13C NMR(D2O)69.83，53.20，47.64。
C15H36N6S3O13K3·H3PO4·1.5H2O的分析計算值C，23.10;H，5.06;N，10.81;S，12.37。實測值C，23.24;H，5.28;N，10.66;S，12.30。31P NMR(H2O，pH7，標準85%H3PO4/H2O)1.66。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物，式8A?！?〕aneN3(8.79毫摩爾，1.136克)溶于水(10毫升)中，加入17.6毫升，1.0M HCl，隨后加入1.84克(CH3)2NCH2SO3H(式2A)。得到混合物的PH為3.80。在25℃，16小時后反應完成。13C NMR(D2O/H2O)72.93，50.93，45.81，44.10，36.43((CH3)2NH+2)，1H NMR(D2O)4.026(S，2H)，3.689(S，2H)，3.347(bS，8H)，2.692(S，6H，(CH3)2NH+2)。含有碘(13.21毫摩爾，3.353克)和碘化鈉(26.42毫摩爾，3.96克)的水溶液(7毫升)加入反應混合物中。幾乎立刻形成棕色沉淀。過濾沉淀物，并用乙醇(50毫升)和乙醚(50毫升)洗滌，生成棕色結(jié)晶。收率93%(4.942克)。C7H18N3SO3I3·0.5H2O的分析計算值C，13.69;H，3.12;N，6.84;S，5.22。實測值C，13.69;H，3.01;N，6.70S，5.53;。1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)。HI3可以被亞磷酸二乙酯還原為氫碘酸鹽。I3鹽(0.11毫摩爾，66.7毫克)，懸浮在乙醇(0.5毫升)中，并加入HP(＝0)(OEt)2(21.3微升)。反應時棕色固體完全脫色。過濾沉淀物并用乙醚(10毫升)洗滌。產(chǎn)量35.79毫克。此鹽很容易溶解在D2O中。1H NMR(D2O)3.98(S，2H)，3.67(S，4H)，3.33，3.29(Z＊bS，8H)。
1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物，式8B?！?2〕aneN3·3HBr(2.42毫摩爾(1克)溶于水(4毫升)中，用NaOH(1.696毫升，1.424M)中和。加入二甲氨亞甲基磺酸(0.5043克)。反應混合物的pH是4.3。在室溫16小時后反應完成。13C NMR(D2O/H2O)70.78，54.84，46.23，43.64，23.27，21.63。(CH3)2NH+2共振出現(xiàn)在36.43ppm。加入含有碘(2.42毫摩爾，0.61克)和碘化鈉(4.83毫摩爾，0.724克)的水溶液(2毫升)，則HI3鹽析出(如式1)。收率65%(1.0722克)。C10H24N3SO3I3·H2O的分析計算值C，18.06;H，3.94;N，6.32;S，4.82。實測值C，18.01;H，3.62;N，6.33;S，4.46。
實施例2
晶體結(jié)構(gòu)測定
式3B、式5A和式6示出的結(jié)構(gòu)的X-射線強度數(shù)據(jù)是用ω-2ω掃描技術(shù)收集在Enraf-Nonius CAD-4型衍射儀上的，與化合物相關(guān)的結(jié)晶學的數(shù)據(jù)列在表Ⅱ中。
表 Ⅱ
式3B、式5A和式6結(jié)構(gòu)的晶體學數(shù)據(jù)一覽表
式3B 式5A 式6
分子式 C5H12N2SO3C8H22N3S2O8Na C10H28N4S2O8
分子量 180 375 404
空間群 C2/c Pna21P21/n
單斜晶的 正交晶的 單斜晶的
a,埃 17.528(1) 17.963(1) 9.154(1)
b,埃 6.811(5) 10.152(1) 13.589(6)
c,埃 13.912(6) 8.269(3) 14.020(1)
B,度 108.21(8) 94.15(7)
V,埃3 1578 1508 1739
Z 8 4 4
dcatc,克/厘米31.52 1.65 1.54
μ厘米-13.56 4.07 3.37
射線 Mo K2Mo K Mo K
R 0.067 0.047 0.054
Rw0.110 0.049 0.061
哌嗪亞甲基磺酸，式3B。一種無色的平行六面體結(jié)晶，封裝在一個充有惰性氬氣的薄壁玻璃毛細管中。晶胞參數(shù)和用于收集數(shù)據(jù)的取向矩陣，可以從一個最小二乘法精煉的仔細取中心的25個反射設(shè)定角獲得，相應于單斜晶胞。測定的空間群為C2/C。結(jié)構(gòu)可以用直接法求解，并用信號資料處理機(SDP)在1221觀察到的反射的基礎(chǔ)上，取I＞3δ(I)進行精煉。非氫原子用各向異性的熱參數(shù)精煉。氫原子在理想的位置上計算，包括在計算中但不精煉。最小二乘法精煉收斂在R＝0.067和Rw＝0.110。最后的原子座標在表Ⅲ中給出。選擇的距離和角度列于表Ⅳ中。
表 Ⅲ
式3B原子座標及其等價的各向同性熱參數(shù)。
原子 X Y Z B(A2)
S 0.6210(1) 0.1276(3) 0.1062(1) 1.48(3)
01 0.6895(3) 0.2570(8) 0.1588(4) 1.9(1)
02 0.6505(4) -0.0370(8) 0.0613(4) 2.8(1)
03 0.5719(3) 0.0739(9) 0.1694(4) 2.9(1)
N1 0.5833(3) 0.3689(9) -0.0657(4) 1.4(1)
N2 0.6746(4) 0.525(1) -0.1837(4) 2.0(1)
C1 0.5528(4) 0.271(1) 0.0064(5) 1.6(1)
C2 0.6084(5) 0.240(1) -0.1347(5) 2.1(2)
C3 0.6172(5) 0.360(1) -0.2228(5) 2.3(2)
C4 0.6493(5) 0.651(1) -0.1110(6) 2.4(2)
C5 0.6427(4) 0.525(1) -0.0244(5) 1.9(1)
各向異性精煉的原子是以各向同性的等價位移參數(shù)的形式給出的，定為(4/3)＊〔a2＊B(1，1)+b2＊B(2，2)+C2＊B(3，3)+ab(cosr)＊B(1，2)+ac(cosβ)＊B(1，3)+bc(cosα)＊B(2，3)〕
表 Ⅳ
式3B選擇鍵距(埃)和鍵角(度)
鍵距
S-O(1) 1.484(5) N(1)-C(1) 1.44(1) N(2)-C(4) 1.49(1)
S-O(2) 1.454(6) N(1)-C(2) 1.47(1) C(2)-C(3) 1.52(1)
S-O(3) 1.458(7) N(1)-C(5) 1.473(9) C(4)-C(5) 1.51(1)
S-(C1) 1.809(7) N(2)-C(3) 1.50(1)
鍵角
O(1)-S-O(2) 109.2(3) C(2)-N(1)-C(5) 111.5(6)
O(1)-S-O(3) 113.0(3) C(3)-N(2)-C(4) 111.7(6)
O(1)-S-C(1) 107.2(3) S-C(1)-N(1) 119.0(5)
O(2)-S-O(3) 114.9(4) N(1)-C(2)-C(3) 109.6(6)
O(2)-S-C(1) 109.0(3) N(2)-C(3)-C(2) 109.7(5)
O(3)-S-C(1) 103.0(3) N(2)-C(4)-C(5) 109.1(6)
C(1)-N(1)-C(2) 115.6(6) N(1)-C(5)-C(4) 108.7(5)
C(1)-N(1)-C(5) 115.7(5)
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-雙(亞甲基磺酸)氫鈉，式5A。
用于X-射線檢驗的晶體樣品，按式3B所用的相同的方法制備。用前面的方法得到的晶胞參數(shù)，相應于正交晶胞。測定的空間群是pnaZ1。結(jié)構(gòu)解和精煉是在1271反射取I＞3δ(I)的基礎(chǔ)上，收斂在R＝0.047和Rw＝0.049。最后的原子座標在表Ⅴ中給出。選擇的距離和角度列于表Ⅵ中。
表 Ⅴ
式5A的原子座標及其等價的各向同性熱參熱
S1 0.1566(1) 0.4184(2) 0.290 1.63(3)
S2 -0.0177(1) -0.2573(2) 0.3768(3) 1.94(3)
NA -0.0055(2) 0.5413(3) 0.0304(5) 2.55(6)
01 0.2333(3) 0.4530(6) 0.2582(8) 2.7(1)
02 0.1051(3) 0.4927(6) 0.1920(9) 3.0(1)
03 0.1383(3) 0.4275(6) 0.4644(7) 2.3(1)
04 -0.0430(3) -0.3597(7) 0.276(1) 3.8(1)
05 0.0238(3) -0.3110(6) 0.5201(8) 2.7(1)
06 -0.0649(4) -0.1551(6) 0.413(1) 4.2(2)
07 0.0427(3) 0.7088(6) -0.1382(9) 3.3(1)
08 0.3610(4) 0.4242(7) 0.4378(9) 3.7(1)
N1 0.1841(3) 0.1500(6) 0.3224(8) 1.6(1)
N2 0.1164(3) -0.1096(6) -0.3451(8) 1.6(1)
N3 0.2573(3) -0.0773(7) 0.2204(8) 1.9(1)
C1 0.1450(4) 0.2477(7) 0.232(1) 1.7(1)
C2 0.0609(4) -0.1812(8) 0.258(1) 1.8(1)
C3 0.2657(4) 0.1531(8) 0.317(1) 2.0(1)
C4 0.2963(4) 0.0141(7) 0.334(1) 2.0(2)
C5 0.2377(4) -0.2082(7) 0.287(1) 2.4(1)
C6 0.1763(4) -0.1903(7) 0.413(1) 1.7(1)
C7 0.0891(4) 0.0013(7) 0.443(1) 1.9(1)
C8 0.1494(4) 0.1071(7) 0.473(1) 2.0(1)
各向異性精煉的原子是以各向同性的等價位移參數(shù)的形式給出的。定為(4/3)＊〔a2＊B(1，1)+b2＊B(2，2)+C2＊B(3，3)+ab(cosγ)＊B(1，2)+ac(cosβ)＊B(1，3)+bc(cosα)＊B(2，3)〕。
表Ⅵ
式5A選擇的鍵距(埃)和鍵角(度)
鍵距
鍵角
1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)，式6。如上所述，為了X-射線研究制備一個單晶。相應于單斜晶胞的晶胞參數(shù)和取向矩陣。測定的空間群是P21/n。結(jié)構(gòu)解和精煉是在1300反射取I＞3δ(I)的基礎(chǔ)上，收斂在R＝0.054和Rw＝0.061。最后的原子座標在表Ⅶ中給出。選擇的距離和角度列于表Ⅷ中。
表 Ⅶ
原子的座標及其等價的各向同性熱參數(shù)
原子 X Y Z 8(A2)
S1 0.2121(2) 0.4527(2) 0.8832(2) 2.00(4)
S2 -0.3597(2) 0.4762(2) 0.6338(2) 1.94(4)
01 0.3226(6) 0.4726(5) 0.8152(4) 3.2(1)
02 0.2348(6) 0.5109(5) 0.9702(4) 2.8(1)
03 0.1942(6) 0.3480(4) 0.9041(4) 2.7(1)
04 -0.2868(6) 0.4585(4) 0.7280(4) 3.0(1)
05 -0.4563(6) 0.3975(4) 0.5992(4) 3.0(1)
06 -0.2561(7) 0.5040(5) 0.5645(5) 3.5(1)
07 0.0237(7) 0.6294(5) 0.4709(4) 3.4(1)
08 0.2640(8) 0.8861(7) 0.8622(6) 6.2(2)
N1 0.0149(7) 0.5925(5) 0.8049(5) 1.8(1)
N2 -0.2793(7) 0.6166(4) 0.8686(4) 1.5(1)
N3 -0.3870(7) 0.665(5) 0.6792(5) 1.9(1)
N4 -0.0924(7) 0.6943(5) 0.6362(5) 2.1(1)
C1 0.0369(9) 0.4890(6) 0.8238(6) 2.1(2)
C2 -0.4770(9) 0.5796(5) 0.6464(6) 1.9(2)
C3 -0.0126(9) 0.6519(6) 0.8900(6) 2.2(2)
C4 -0.1670(9) 0.6957(6) 0.8818(5) 1.8(2)
C5 -0.4308(9) 0.6557(7) 0.8492(6) 2.3(2)
C6 -0.4470(9) 0.7170(6) 0.7588(5) 1.9(2)
C7 -0.354(1) 0.7279(6) 0.5974(6) 2.5(2)
C8 -0.203(1) 0.7750(6) 0.6153(7) 2.5(2)
C9 0.0439(9) 0.7268(6) 0.6921(6) 2.3(2)
C10 0.1132(9) 0.6383(6) 0.7415(6) 2.1(2)
表 Ⅷ
選擇的鍵距(埃)和鍵角(度)
鍵距
鍵角
實施例3
磺甲基化和水解的機理
曼尼希(Manich)反應-用甲醛和亞硫酸氫鈉通過曼尼希反應進行胺的磺甲基化是多年已知的(GilbertKnoevenagel(1904，37);Reinking等，Bucherer等，Backer等。1934;Neelakantan等)。近來報導了二甲氨亞甲基磺酸(式2A)的晶體結(jié)構(gòu)，并證明確實形成了C-S鍵(Burg)。氨亞甲基磺酸鹽(酯)(Lauffer)在水溶液中不穩(wěn)定，形成一個平衡(見式9)(Burg;Stewart等)。反向曼尼希反應，即根據(jù)亞硫酸鹽和亞銨離子反應，慢慢形成亞硫酸根離子(Stewart等)。
反向曼尼希反應的速度，隨溫度的增高而增大。(一甲氨亞甲基磺酸，例如，用堿滴定法測定，在30℃，得到80%純度，而在5℃則測定的純度為98%;Falk等)。在25℃，平衡狀態(tài)下，游離的亞硫酸根離子的量通常低于二取代胺的百分之一(Stewart等)。
哌嗪的磺甲基化-如式10所示，用2摩爾市場上買到的甲醛亞硫酸氫鈉，在40℃濃縮水溶液15分鐘，哌嗪可以進行二磺甲基化。哌嗪-N，N′-雙(亞甲基磺酸)二鈉(式3A)形成結(jié)晶，收率51%。哌嗪亞甲基磺酸(式3B)選擇性地制備，可以降低反應混合物PH到7.0(式11)，收率51%。在這些條件下，即使甲醛亞硫酸氫鈉過量3倍，結(jié)束僅形成單取代產(chǎn)物。
式3B的結(jié)構(gòu)已經(jīng)用X-射線結(jié)晶學證實，式12。這個結(jié)構(gòu)表明，游離胺與磺酸鹽基團之間形成磺酰胺，據(jù)報導，對芳香胺(Neelakantan等)不產(chǎn)生作用。
多氮大環(huán)的磺甲基化-同樣地觀察到PH的選擇性對多氮大環(huán)磺甲基化的影響，式13。過量的甲醛亞硫酸氫鈉(每個氮3摩爾)，在PH4條件下(16小時，40℃)，僅有單磺甲基化產(chǎn)物形成，而在PH7時，僅形成二磺甲基化產(chǎn)物。二磺甲基化〔9〕aneN3(式13，n＝2)和〔12〕aneN3(式13，n＝3)。用精確的化學計算量的甲醛亞硫酸氫鈉，在中性PH(在40℃，16小時)條件下，可得到高收率。二磺甲基化〔9〕aneN3的陰離子結(jié)構(gòu)(式14)已用X-射線結(jié)晶學證實。
當PH增大到11.8時，三取代〔12〕aneN3為形成的主要產(chǎn)物。延長在PH11.8條件下的反應混合物的加熱時間，則引起三磺甲基化化合物大量分解。
迄今敘述的結(jié)果指出，仲胺的質(zhì)子化作用抑制其趨向磺甲基化的反應活性。多氮大環(huán)中氮的pKa明顯的差別，引起上述獨特的選擇性。例如，〔12〕aneN3在PH4條件下主要的質(zhì)子化產(chǎn)物是〔12〕aneN3·2H+，而在pH7時，主要的產(chǎn)物是〔12〕aneN3·H+(表Ⅰ)。
四氮大環(huán)〔12〕aneN4的磺甲基化-這個大環(huán)有2個高的和2個低的pKa值(表Ⅰ)。因此，在中性PH時，〔12〕aneN4·2H+實際上僅以離子形式存在。因此，這個胺在PH7條件下磺甲基化，僅產(chǎn)生二磺甲基化產(chǎn)物(式15)。兩種可能的區(qū)域異構(gòu)體，經(jīng)用13C NMR鑒定，式15所示1，7異構(gòu)體是主要產(chǎn)物(＞90%)。這種磺甲基化反應的區(qū)域?qū)Ｒ欢?，NMR測定證實了〔12〕aneN4的微質(zhì)子化順序。產(chǎn)物在乙醇/水中重結(jié)晶，得到純1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸)，單晶的X-射線研究證實了它的結(jié)構(gòu)(式16)。
六氮大環(huán)〔18〕aneN6的磺甲基化-〔18〕aneN6也能形成區(qū)域異構(gòu)體?！?8〕aneN6與3摩爾甲醛亞硫酸氫鈉在pH7條件下反應，得到1，7，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)為主要產(chǎn)物(式17)。當反應在Na2HPO4和KH2PO4緩沖劑中進行時，從反應混合物中得到同樣的HPO2-4加合物產(chǎn)物結(jié)晶。
大環(huán)〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的磺甲基化單取代產(chǎn)物-如上所述，單取代產(chǎn)物1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物，可以在pH4用大過量的甲醛亞硫酸氫鈉存在條件下合成。如果每摩爾〔12〕aneN3僅用1.5摩爾的甲醛亞硫酸氫鈉，在50℃，16小時期間，〔12〕aneN3僅用30%轉(zhuǎn)化為單取代產(chǎn)物。已知相同的磺甲基化反應，在較低的pH值條件下，反應速度顯著下降(Gilbert)。13C NMR表明，在50℃，較長的反應時間，引起需要的產(chǎn)物大量分解。
另外，二甲氨亞甲基磺酸(式2A)可以通過胺交換反應(式18)用作磺甲基化劑。由NMR證明，等摩爾量的二甲氨亞甲基磺酸和〔9〕aneN3或〔12〕aneN3在PH3.5，25℃條件下，16小時后完全轉(zhuǎn)化為1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物或1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物和二甲銨離子。二甲胺的PK與〔9〕aneN3或〔12〕aneN3的PK3(表Ⅰ)之間大的差異，結(jié)果在此PH條件下導致趨于大環(huán)的單磺甲基化的平衡狀態(tài)。哌嗪與過量的二甲氨亞甲基磺酸在25℃pH11條件下，磺甲基化反應幾天，形成哌嗪-N，N′-雙(亞甲基磺酸)二鈉和哌嗪亞甲基磺酸為1∶1的混合物。這很好地說明，二甲胺和哌嗪的pK1之間pKa的差異非常小，不能導致胺交換反應的高度選擇性(表Ⅰ)。
另外的例子是在Neelakantan和Harting的著作(Neelakantan等)中看到小的pKa差異，得到預期的結(jié)果，說明苯胺和對甲苯胺的苯亞甲基磺酸鹽(酯)之間的胺交換，得到混合產(chǎn)物。市場上買到的氨亞甲基磺酸(式2B)進行同樣的胺交換反應，但交換速度比較慢。用每摩爾〔9〕aneN3和稍微過量的氨亞甲基磺酸(1.3摩爾)在25℃攪拌16小時后，50%的〔9〕aneN3轉(zhuǎn)化為1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物。氨亞甲基磺酸的低溶解度影響交換速度，因為它是在反應進行過程中慢慢溶解(用3.5摩爾過量氨亞甲基磺酸不完全溶解)。胺交換反應很可能是經(jīng)過反向曼尼希反應而發(fā)生的(式9)。亞銨離子或它的水合物能與未質(zhì)子化的三氮大環(huán)胺反應，游離出二甲胺離子。得到的大環(huán)亞銨離子然后與亞硫酸氫根離子形成觀察到的單取代產(chǎn)物。三-和四氮大環(huán)的單烷基化，通常需要超過烷基化劑5倍過量的環(huán)胺(Alcock等;Kruper等;Cox等)，而甲醛亞硫酸氫鈉和二甲氨亞甲基磺酸可以等摩爾量使用。
氨亞甲基磺酸鹽(酯)用三碘化物氧化水解-Stewart和Bradley(Stewart等)已經(jīng)指出，二取代的氨亞甲基磺酸可以和三碘化物反應，受到氧化水解生成氨基甲醇衍生物(式19)。在氨亞甲基磺酸中，反應速度是一級的且與三碘化物的濃度無關(guān)(Stewart等)，反應的限速步驟在氧化為硫酸根之前，是經(jīng)過反向曼尼希反應(式9)形成亞硫酸根離子。Burg用1H NMR研究(Burg)已表明，三碘化物與二甲氨亞甲基磺酸的反應過程，在幾分鐘內(nèi)幾乎是定量地進行到二甲氨基甲醇，根據(jù)HOCH2NMe2的核磁共振評定，觀察到共振在4.56ppm和2.78ppm。同樣，哌嗪-N，N′-雙(亞甲基磺酸)二鈉與2摩爾三碘化物水溶液，在25℃反應，2分鐘后，結(jié)果顏色由棕色變?yōu)闊o色。
此過程隨之形成一白色沉淀，分離得44%收率。分離固體的IR光譜顯示，寬吸收帶從2534-2342厘米-1，表明是質(zhì)子化的季氮原子。元素分析表明，由二亞銨離子形成二水合物(式19)，其溶解于D2O中，部分水解成單取代物，如1H NMR所示。
三碘化鈉溶液與任何一個大環(huán)單磺甲基化產(chǎn)物的加成，都得到高收率的棕色沉淀。這些是三碘鹽，在室溫下水溶解度有限。然而，1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸的三碘鹽在40℃持續(xù)了3小時期間后完全溶于水中，并且溶液變?yōu)闊o色。說明三碘化物與單磺甲基化胺已經(jīng)發(fā)生反應。
氧化水解可以由1H NMR證實，表示了〔9〕aneN3的質(zhì)子(3.61ppm)和N-CH2OH的亞甲基質(zhì)子(4.58ppm)的寬峰。在4.81和3.69ppm陡的信號表明有一些進一步水解為HOCH2OH和未取代的〔9〕aneN3·溶解并接著發(fā)生1，4，7-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)進行的更慢的反應。在水溶液中40℃反應16小時后，得到未充分完成的氧化水解產(chǎn)物。
同時證明，1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)的三碘陰離子能夠還原成碘陰離子。由于鹽懸浮在乙醇中并加入過量亞磷酸二乙酯，環(huán)上的亞甲基磺酸鹽(酯)基團沒有變化。
實施例4
氨亞甲基磺酸鹽(酯)轉(zhuǎn)化為氨亞甲基羧酸鹽(酯)
氨亞甲基磺酸鹽(酯)經(jīng)過氰化物對磺酸鹽(酯)的親核取代轉(zhuǎn)化為氨基酸，已經(jīng)知道幾十年了(式20)(Knoevenagel，E;Knoevenagal，E.(1904，89);Miller等;Neelakantan等)。不用分離磺甲基化產(chǎn)物，反應混合物中直接加入NaCN，在25℃攪拌數(shù)小時，完成氰化物取代(Neela-kantan等)。用比〔9〕aneN3過量1.4倍的二甲氨亞甲基磺酸，隨后用過量1.5倍的NaCN，能夠順利地進行制備單取代產(chǎn)物(式21)。
反應混合物的13C NMR表明，在式21的反應中，N-氰甲基-1，4，7-三氮環(huán)壬烷是形成的主要產(chǎn)物，帶有約15-20%未取代的〔9〕aneN3。同樣存在于反應混合物中的二甲氨亞甲基磺酸的磺酸鹽部分被CN-取代，形成二甲胺和少量的(CH3)2NCH2CN。產(chǎn)物可用陽離子交換色譜純化，分離得到32%收率。
接著N-氰甲基-1，4，7-三氮環(huán)壬烷進行酸性水解形成三氮環(huán)壬烷-單乙酸(式22)，可用1H NMR研究。當產(chǎn)物在40% HBr中回流5天時，意外地發(fā)生徹底脫羧作用。而在20% HCl中回流30分鐘，結(jié)果25%脫羧。降低反應溫度到65℃，反應24小時，得到單乙酸衍生物，僅有10%游離的〔9〕aneN3。
同樣的目的，用低度酸性的HCl溶液，7%(2M HCl)在95℃加熱混合物7小時，降低溫度或酸度，使脫羧的量減小，但延長了水解反應時間。因為當N-氰甲基-1，4，7-三氮環(huán)壬烷酸性水解期間，不可避免的至少再形成一些〔9〕aneN3，開發(fā)了單乙酸衍生物-釜合成方法。最后的水解條件是在10%HCl中75℃，反應4天。在這些條件下，〔9〕aneN3的單乙酸衍生物可以用陽離子交換柱進行分離純化，收率30%。
甲醛亞硫酸氫鈉用于三氮和四氮大環(huán)的二磺甲基化，與二甲氨亞甲基磺酸不同，其與CN-反應形成未反應的(CH3)2NCH2CN，甲醛亞硫酸氫鈉在反應條件下形成HOCH2CN，在分離試驗中已由13C NMR證實。HOCH2CN是在Strecker合成中熟知的中間體，與游離胺反應得到氨亞甲基腈(Strecker;Ulrich等;Smith等)。
HOCH2CN的反應性可以解釋下列實驗觀測。當〔12〕aneN3磺甲基化時，每一摩爾〔12〕aneN3用4摩爾甲醛亞硫酸氫鈉，在PH7的濃緩沖介質(zhì)中反應，13C NMR指出，主要產(chǎn)物是二磺甲基化〔12〕aneN3。然而，4摩爾NaCN加入同樣的反應混合物中，〔12〕aneN3的三氰甲基化衍生物(式23)從反應混合物中結(jié)晶出來，收率52%。
每一摩爾〔12〕aneN4加5.5摩爾甲醛亞硫酸氫鈉，在pH7條件下，并在第二步加入5.5摩爾的NaCN，觀察到〔12〕aneN4有同樣的現(xiàn)象，〔12〕aneN4的四氰甲基化衍生物(式24)從反應混合物中結(jié)晶出來，收率61%。要保持在大環(huán)上的取代量，腈化物的取代反應必須在甲醛亞硫酸氫鈉被磺甲基化完全消耗掉以后實現(xiàn)。幸運的是，〔9〕aneN3，〔12〕aneN3和〔12〕aneN4的二磺甲基化衍生物用化學計算量的甲醛亞硫酸氫鈉可以定量地制備。
因此，〔12〕aneN4與2當量的甲醛亞硫酸氫鈉，在PH7條件下，反應沒有完成時加入NaCN，隨后在20%HCl中回流水解48小時，〔12〕aneN4的純1，7-二乙酸衍生物(式25)可以離析出來，收率52%(用陽離子交換色譜法純化以后)。當磺甲基化時，形成少量的1，4-二取代的區(qū)域異構(gòu)體，用色譜柱純化以后，1H或13C NMR沒有檢測出來。二氰甲基化〔12〕aneN4沒有發(fā)生酸性水解，需要同樣的弱酸性條件防止脫羧，其原因尚未完全清楚。同樣的順序用于制備〔12〕aneN3的二乙酸衍生物(式26)，得到19%收率，95%純度。在這種情況下，用陽離子交換色譜法純化后，有少量單乙酸衍生物存在。
實施例5
氨亞甲基磺酸鹽(酯)轉(zhuǎn)化成氨亞甲基膦酸鹽(酯)
和氨亞甲基次膦酸鹽(酯)
雖然氰化物與氨亞甲基磺酸(鹽)酯的親核置換反應機理還不詳知，但其它強親核試劑，如丙二酸陰離子顯然有同樣的反應(Neelakantan等)。HP(＝0)(OH2)2或它的共軛堿的親核性太低，不能置換磺酸鹽，即使用大過量的HP(＝0)(OH)2也沒有看到發(fā)生膦?；磻?。一種可靠地除去磺酸基的方法是用三碘化物氧化水解(Stewart等;Burg)。用這種方法，氨亞甲基磺酸鹽(酯)可以轉(zhuǎn)化為相應的氨基甲醇衍生物，它是曼尼希反應中的活性中間體。當二甲氨亞甲基磺酸用三碘化物氧化水解時，在水溶液中定量地形成(CH3)2NCH2OH(已由1H NMR鑒定)(式27)。接著加10倍過量的亞磷酸，回流4小時后，定量地得到所要的二甲氨亞甲基膦酸鹽(酯)(式28)。
如果僅用5倍過量的亞磷酸，則發(fā)生部分水解生成二甲銨與甲醛。哌嗪的二磺甲基化衍生物用三磺化物氧化水解，得到二(羥甲基)哌嗪鹽，從溶液中沉淀出來。將1毫摩爾的這種鹽加到10M亞磷酸溶液中，回流4小時，結(jié)果形成17%哌嗪二亞甲基膦酸衍生物，50%哌嗪-亞甲基膦酸衍生物和哌嗪。反應在80℃熔融的亞磷酸中進行，可以防止除去羥亞甲基。得到唯一的產(chǎn)物N，N′-雙(亞甲基膦酸)哌嗪(式29)。
三氮-或四氮大環(huán)的部分取代的亞甲基磺酸鹽(酯)衍生物有一個另外的問題，即游離的仲氨基也能與羥亞甲基反應生成聚合產(chǎn)物。為了抑制這種副反應，膦?；磻梢栽?0%HCl中進行，保證所有的氨基全部質(zhì)子化。
1，7-二磺甲基化〔12〕aneN4的氧化產(chǎn)物是用每個羥亞甲基10倍過量的亞磷酸回流得到的。在這些反應條件下，羥亞甲基大量水解，仍然做為一甲基膦?；?2〕aneN4的混合物存在(式30)。沒有生成一點預期的二取代亞甲基膦酸鹽(酯)。三-或四氮大環(huán)的膦酰基化不能在無水的條件下進行，如對哌嗪衍生物那樣。因為它們的氨基甲醇衍生物不能分離成純的固體。
可以看出，〔9〕aneN3和〔12〕aneN3的-亞甲基磺酸的HI3鹽可以直接使用。這些三碘鹽加到在80℃熔融的亞磷酸中時，在25℃，HP(＝0)Et(OEt)，或HP(＝0)(OEt)2發(fā)生劇烈的放熱反應，因此，幾乎在幾秒鐘內(nèi)定量地形成相應的〔9〕aneN3的-亞甲基膦酸酯，-亞甲基(乙基)次膦酸乙酯和-亞甲基膦酸二乙酯(式31A，31B，和31C)和〔12〕aneN3的一亞甲基膦酸二乙酯及-亞甲基(乙基)-次膦酸乙酯(式32A和32B)。
反應放出SO2和H2S氣體。顯然，兩者是由于副反應。在式31和32中示出的產(chǎn)物是分離得到的純化合物。由于大過量的H-P化合物和少量未取代的產(chǎn)物(10%)的存在，純化合物的分離更復雜一些?！?〕aneN3的-亞甲基膦酸二乙酯和-亞甲基(乙基)次膦酸乙酯用乙醇結(jié)晶純化。相應的〔12〕aneN3衍生物更易溶于乙醇，因而，未取代的〔12〕aneN3在乙醇中沉淀。通常觀察到的N-甲基化產(chǎn)物如在曼尼希反應中的有關(guān)H-P化合物副產(chǎn)物，在這些反應中，用1H NMR沒有檢測出來。
反應機理不清楚，但三磺基與磺酸基的緊密接近是必不可少的。由于三碘化物容易被過量的H-P化合物還原，缺少N-甲基化產(chǎn)物和存在少量未取代的大環(huán)化合物，使這種方法對制備-甲基膦?；?甲基次膦?；娜蟓h(huán)化合物很有吸引力。無疑可以通過改變操作工藝過程來提高收率。
實施例6
帶有兩個不同的側(cè)基的配位體的制備
用pH控制磺甲基化反應的選擇性來制備一系列帶有兩個不同類型的側(cè)鏈螯合基的三-和四氮環(huán)大環(huán)化合物是可能的。制得的〔12〕aneN4、〔12〕aneN3與〔9〕aneN3的一和二乙酸衍生物和-亞甲基膦酸與-亞甲基次膦酸的衍生物，使得這些類型的配位體，可以避免使用保護基團的合成路線而不費力地獲得。本行業(yè)的人會承認，可以用同樣的方法，制備具有配位體需要的特性的側(cè)鏈基不同組合的其它多氮大環(huán)化合物，此種方法、配位體和決定其所需特性的最終用途包括在本發(fā)明中。下面是用于選擇大環(huán)的一般方法的說明性實例，但并不意味著限制本發(fā)明，除非另有說明。
三氮環(huán)壬烷-乙酸，產(chǎn)物示于圖22中，用于與甲醛和乙基次膦酸的酸性溶液通過曼尼希反應制備三氮環(huán)壬烷-雙(亞甲基乙基次膦酸鹽(酯))-乙酸。收率24%(式33)。收率低的主要原因是由于形成并隨之析出N-甲基化副產(chǎn)物，這顯然是不能避免的(Tramontini)。
此種化合物與有兩個乙酸側(cè)基和一個亞甲基乙基次膦酸基的化合物，比較它們的絡(luò)合作用特性。后面的化合物是由〔9〕aneN3-磺甲基化的三磺鹽制備的，總收率37%。1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(乙基次膦酸乙酯)水解，得到1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(乙基次膦酸)。產(chǎn)物在與氯乙酸反應之前用陽離子交換柱純化(式34)。
另一個有趣的化合物是1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-二(2-羥乙基)-N″-亞甲基膦酸的-亞甲基膦酸-二(羥乙基)衍生物。它能與二價金屬離子形成中性絡(luò)合物。此種化合物是通過環(huán)氧乙烷與1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基膦酸反應制備的，收率45%(式35)。此反應收率低主要是由于使之很難得到固態(tài)物的一種非常吸濕產(chǎn)物的結(jié)果。
實施例7
〔9〕aneN3、〔12〕aneN3和〔12〕aneN4的氰甲基、乙酸和亞甲基膦酸衍生物的制備
總則-大環(huán)化合物1，4，7-三氮環(huán)壬烷(〔9〕aneN3)1，5，9-三氮環(huán)十二烷(〔12〕aneN3)和〔12〕aneN3·3HBr可以從Aldrich公司得到。1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷·4HCl(〔12〕aneN4)從parish化學公司得到。甲醛亞硫酸氫鈉、二氯乙基膦、亞磷酸二乙酯和Dowex 50×8-200離子交換樹脂(100-200目)可以從Aldrich公司得到。二甲氨亞甲基磺酸是按照改進的Backer和Mulder方法制備的，收率40%，純度92%(碘量法分析)(Backer等，1933)。1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)。HI3和1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)。HI3是用前面所述方法制備的。一種典型的產(chǎn)物純化方法是將反應混合物送入Dowex 50×8樹脂柱，并用水洗脫樹脂直到洗脫液的PH達到中性。用0-2.0M HCl洗脫梯度將產(chǎn)物從柱中洗出。餾分(每20毫升)蒸發(fā)以后，用1H NMR分析。將產(chǎn)物餾分集中起來，在70℃，真空蒸發(fā)，得到的殘余物與水共蒸發(fā)，除去過量的HCl。全部NMR譜記錄在現(xiàn)代化的帶有Mac NMR軟件包的JEOL FX200型儀器上。叔丁醇用作D2O樣品中的內(nèi)標(1.2 ppm1H NMR和31.2ppm13C NMR)。元素分析是由ONEIDA研究服務(wù)公司完成的。
N-氰甲基-1，4，7-三氮環(huán)壬烷·氯化氫，式21中的產(chǎn)物。三氮環(huán)壬烷(2.32毫摩爾，0.300克)溶于3毫升水中，用HCl(4.64毫升，1.0M)中和。二甲氨亞甲基磺酸(3.2毫摩爾，0.485克)加入溶液中，最后PH到3.1。反應混合物在25℃攪拌24小時。加入氰化鈉(3.483毫摩爾0.171克)，在25℃攪拌混合物16小時。反應產(chǎn)物用Dowex 50×8樹脂(床體積25毫升)純化(見前面總則)。油狀殘余物中加入25毫升乙醇，得到白色粉末產(chǎn)物，收率33%(0.187克)。1H NMR(D2O)4.013(S，1H)，3.79(S，2H)，3.54(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.23(t，2H，3J＝6.1Hz)。13C NMR(D2O/H2O)118.0，49.61，45.1844.04。C8H14N4·1.5HCl·1.5H2O的分析計算值C，38.75;H，7.52;N，22.60。實測值C，38.99;H，7.56;N，22.71。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-乙酸·氯化氫，式22中的產(chǎn)物。如上述，N-氰甲基-1，4，7-三氮環(huán)壬烷、氯化氫從〔9〕aneN3(3.075摩爾，0.397克)和二甲氨亞甲基磺酸(4.61毫摩爾，0.642克)在PH3.5條件下制備。加入氰化鈉(4.24毫摩爾，0.227克)。取代作用完成后，反應混合物(10毫升)直接用4毫升濃HCl(37%)酸化，并在75℃加熱4天。溶液在真空下蒸發(fā)，加入10毫升濃HCl(37%)后，過濾除去NaCl。棕色溶液濃縮到3毫升，向溶液加入3毫升乙醇，得到白色沉淀(0.418克)。白色產(chǎn)物用Dowex 50×8樹脂(床體積9毫升)純化。殘余物中加入無水乙醇(10毫升)，形成白色固體，過濾固體并用乙醇和乙醚洗滌。收率32%(0.259克)。1H NMR(D2O)3.66(S，2H)，3.62(S，1H)，3.30(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.09(t，2H，3J＝6.1Hz)。13C NMR(D2O)178.40，57.23，50.92，46.36，45.05，C8H17N3O2·2HCl的分析計算值C36.93;H7.36，N16.15;實測值C36.66;H7.25;N15.89。
N，N′，N″-三氰甲基-1，5，9-三氮環(huán)十二烷，式23?！?2〕aneN3(1.52毫摩爾，0.26克)溶于6.2毫升水中。用HCl溶液(1.32毫升，1.15M)中和，隨之加入PH緩沖劑(Metrepak PHydrion片0.75克)和甲醛亞硫酸氫鈉(6.08毫摩爾，0.815克)，溶液在25℃攪拌16小時，隨后加入氰化鈉(6.08毫升，0.298克)。然后反應混合物加熱到50℃達6小時。純的產(chǎn)物從反應混合物中沉淀出來。白色沉淀(0.173克)過濾并用水(5毫升，0℃)洗。溶液中加入幾滴1M NaOH調(diào)節(jié)過濾液使PH保持在10，溶液用二氯甲烷(3次，50毫升)萃取。蒸發(fā)二氯甲烷后，殘余物溶于水(5毫升)中。幾小時內(nèi)形成少量白色針狀結(jié)晶(0.0702克)?？偸章蕿?5%(0.243克，0.84毫摩爾)。1H NMR(CDCl3)3.54(S，1H)，2.63(t，2H)，1.65(m，1H)，1.65(S，0.3H，1H2O)。13C NMR(CDCl3)115.4，49.2，42.7，22.7。
N，N′，N″，N″′-四氰甲基-1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷，式24。〔12〕aneN4(1.00毫摩爾，0.318克)溶于2毫升水中，用NaOH(1.34毫升，1.49M)中和。加入甲醛亞硫酸氫鈉(5.5毫摩爾，0.738克)，反應混合物在25℃攪拌2小時。加入氰化鈉(5.5毫摩爾，0.27克)，反應混合物在25℃再攪拌3天。形成白色沉淀，過濾，用水(5毫升，0℃)洗。產(chǎn)物放在真空干燥器的H2SO4上面干燥。收率61%(0.61毫摩爾，0.21克)1H NMR(CDCl3)3.59(S，1H)，2.76(S，2H)。13C NMR(CDCl3)114.8，51.4，43.54。
1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-二乙酸·2HCl，式25?！?2〕aneN4·4HCl(1毫摩爾，0.318克)溶于3毫升水，并用NaOH(1.34毫升，1.49M)中和。加入甲醛亞硫酸氫鈉(2.1毫摩爾，0.28克)，在40℃加熱溶液反應16小時。13C NMR測試表明，有約90%的1，7-雙(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)衍生物和10%1，4-異構(gòu)體。加入NaCN(2毫摩爾，0.098克)。在25℃，6小時后，補充加入氰化鈉(0.5毫摩爾，0.0243克)，反應混合物在25℃攪拌16小時。在這一階段最后，13C NMR表明，形成了1，7-雙(氰甲基)衍生物。13C NMR(D2O/H2O)119.2，51.52，45.51，45.15。反應混合物加入HCl(37%，20毫升)酸化，并使溶液回流65小時，使氰基水解，溶液在真空下蒸發(fā)至干，并用20毫升水共蒸發(fā)(2次)。產(chǎn)物用Dowex50×8-200樹脂(20毫升床體積)純化。產(chǎn)物餾分在真空下蒸發(fā)并冷凍干燥。將2毫升乙醇加入固體中，過濾白色固體并用4毫升乙醚洗滌。收率50%(0.190克)。13C NMR(D2O/H2O)176.3，55.2，50.75，44.23。1H NMR(D2O)3.53(S，1H)，3.18(bS，2H)，3.06(bS，1H)，2.90(bS，1H)。C12H24N4O4·2.5HCl的分析計算值C37.98，H7.04N14.76，實測值C37.87，H6.91，N14.61。
1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N，N′-二乙酸，式26。1，5，9-三氮環(huán)十二烷·3HBr(0.414克，1毫摩爾)溶于3毫升水中，并用NaOH(1.342毫升，1.49M)中和。加入甲醛亞硫酸氫鈉(0.268克，2毫摩爾)，反應混合物在40℃加熱16小時。加入氰化鈉(0.103克，2.1毫摩爾)?；旌衔镌?5℃攪拌24小時。13C NMR(D2O/H2O)117.5，56.6，51.1，50.2，48.3，23.222.9。加入NaOH(1.4毫升，1.49M)，反應完成并用二氯甲烷(100毫升)(三次)萃取產(chǎn)物。在真空下蒸發(fā)除去二氯甲烷。將殘余物溶于20毫升HCl(20%)并回流3天。溶液在真空下蒸發(fā)，并用10毫升水共蒸發(fā)，除去過量的HCl。產(chǎn)物用Dowex 50×8樹脂(5毫升床體積)純化。冷凍干燥后得到的固體溶于3毫升乙醇。當加入20毫升乙醚時出現(xiàn)沉淀。過濾白色固體并用乙醚洗滌。收率19%(0.084克)。1H NMR(D2O)3.73(S，4H)，3.12(m，12H)，2.00(m，4H)，1.97(m，2H)。13C NMR(D2O)172.2，56.67，53.92，52.08，45.86，21.84，21.30。13C NMR鑒定產(chǎn)物純度為95%(存在少量單乙酸衍生物)。C13H25N3O4·2.5HCl·3H2O的分析計算值C36.10，H7.81，N9.71。實測值C35.87;H7.86;N9.62。
1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N-亞甲基膦酸，式30?！?2〕aneN4(1毫摩爾，0.318克)溶于3毫升水中并用NaOH(1.4毫升，1.424M)中和。加入甲醛亞硫酸氫鈉(0.28克，2.1毫摩爾)，溶液在40℃攪拌16小時。冷卻干燥后，得到的固體加入4毫升含有碘(0.51克，2毫摩爾)和NaI(0.30克，2毫摩爾)的20%HCl中。NaCl和棕色膠一起沉淀出來。10分鐘后，通過一個棉塞過濾溶液，加入亞磷酸(0.82克，10毫摩爾)。溶液煮沸3小時，溶液蒸發(fā)至干并用20毫升水共蒸發(fā)。固體溶于5毫升水并用Dowex 50×8樹脂(床體積40毫升)純化。產(chǎn)物餾分在真空下蒸發(fā)并冷凍干燥。油狀物用乙醚(10毫升)處理，得到白色粉末。收率24%(0.103克)。1H NMR(D2O)3.32(bS，4H)，3.28(bS，8H)，3.08(bS，4H)，2.97(d，2H，2JHp＝9.8Hz)。13C NMR(D2O/H2O)52.46，50.54，44.42，43.98。31P NMR(D2O/H2O)22.92。C9H23N4O3P·4HCl·0.5H2O的分析計算值C25.67;H6.70;N13.30。實測值C25.57;H6.74;N13.77。
-乙基次膦酸乙酯，式36。二氯乙基膦(注意和水在25℃爆炸反應)(19.3克，0.15毫摩爾)在0℃30分鐘內(nèi)滴加到40毫升無水乙醇和11.9毫升吡啶中。反應混合物在25℃再攪拌30分鐘。在產(chǎn)物減壓蒸餾之前，過濾除去生成的吡啶鹽酸鹽。產(chǎn)物(75-78℃，15mmHg)得到80%收率(14.8克，0.12摩爾)。1H NMR(CDCl3)7.06(d，1H，1JHP＝527Hz)，4.11(m，2H)，1.78(m，2H)，1.37(t，3H)，1.16(dt，3H，3JHP＝20Hz)。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸，式31A。亞磷酸(4.77克，58.2毫摩爾)在75℃熔化，在連續(xù)加熱到80℃條件下，分小份加入1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)·HI3(1.418克，2.34毫摩爾)。每加入一份以后，棕色固體溶解并迅速退色。放出的蒸氣可能是SO2、H2S和I2。最后部分加完5分鐘后，加入15毫升乙醚。沉淀產(chǎn)物過濾并用5毫升乙醚洗滌。將產(chǎn)物溶于6毫升水并用Dowex 50×8樹脂(14毫升床體積)純化。油狀殘余物溶于4毫升水并冷凍干燥得到白色吸濕的固體，收率21%。(0.145克，0.48毫摩爾)。1H NMR(D2O)3.63(S，2H)，3.32(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.11(t，2H，3J＝6.1Hz)，3.01(d，1H，2JHP＝8.6Hz)。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(乙基次膦酸乙酯)，式31B。1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)·HI3(0.607克，1.00毫摩爾)在0℃下加入1毫升的單乙基膦酸乙酯中。得到橙色溶液。溫熱到室溫，反應混合物變?yōu)辄S色并約在1分鐘內(nèi)放出氣體。加入12毫升乙醇，溶液保持在0℃幾小時，形成白色結(jié)晶。過濾，用乙醇(0℃)和乙醚洗滌(結(jié)晶變成淡黃色，可能是碘化物被乙醚過氧化物氧化的結(jié)果)。收率43%(0.227克)。1H NMR(D2O)4.15(dt，2H)，3.65(S，4H)，3.36(bS，6H)，3.20(bt，4H)，1.98(m，2H)，1.35(t，3H)，1.14(dt，3H，3JHP＝18.3Hz)。
C11H26N3PO2·2HI·0.33H2O的分析計算值C25.16;H5.50;N8.00。實測值C25.12;H5.35;N7.99。10毫升乙醚加入濾液中，得到另一種沉淀，過濾并用乙醚洗滌，產(chǎn)量0.167克。產(chǎn)物純度較低，根據(jù)1H NMR分析，存在10%〔9〕aneN3和10%另一種膦?；漠a(chǎn)物。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(膦酸二乙酯)，式31C。這個化合物是用上述的1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(乙基次膦酸乙酯)的方法制備。開始用1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)·HI3(0.341克，0.564毫摩爾)和亞膦酸二乙酯(0.630毫升)混合5分鐘后，向反應混合物中加入1毫升乙醇，在強烈攪拌中加入3毫升乙醚。產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。乙醇/乙醚輕輕倒出，并用5毫升乙醚洗滌沉淀物。將沉淀物溶于1毫升乙醇中，10分鐘后結(jié)晶出來。過濾結(jié)晶并用乙醚洗滌。沉淀溶于水中(5毫升)。加NaOH調(diào)節(jié)水層pH到13，用CHCl3(50毫升)從水層中萃取產(chǎn)物。在真空蒸發(fā)之前，CHCl3層用Na2SO4干燥幾小時，得到無色油狀物。收率24%(0.034克)。1H NMR(CDCl3)4.08(dt，4H)，2.97(d，1JHP＝8.5Hz，2H)，2.73(S，4H)，2.70(S，8H)，2.35(bS，2H，NH)，1.28(t，3JHP＝7.3Hz。13C NMR(CDCl3)61.71，54.65，52.28(1JCP＝158Hz)，46.99，46.38，16.52。
1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基(膦酸二乙酯)，式32A。同樣，這個化合物的制備如上述1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(膦酸二乙酯)的方法相同。開始用1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化合物(0.280克，0.441毫摩爾)和0.625毫升亞磷酸二乙酯混合。通過加入4毫升乙醚，使反應完成，生成沉淀物。沉淀用4毫升乙醚洗滌(2次)，然后溶于4毫升乙醇。1，5，9-三氮環(huán)十二烷本身不溶解。沉淀用離心過濾法除去。乙醚(4毫升)加入清徹的乙醇溶液中，產(chǎn)物沉淀出來。產(chǎn)物在氮氣保護下過濾并用乙醚(4毫升)洗滌。固體如上述亞磷酸二乙酯的方法用CHCl3萃取。收率31%(0.044克)。1H NMR(CDCl3)4.03(dt，4H)，2.69(m，16H)，1.57(m，6H)，1.24(t，6H，3JHP＝7.3Hz)。13C NMR(CDCl3)61.25，53.36，49.33，47.19(1JCP＝150.9)，25.78，25.66，16.37。
1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基(乙基次膦酸乙酯)，式32B。此化合物的制備如上述1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基(膦酸二乙酯)的方法。開始用1，5，9-三氮環(huán)十二烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)氫三碘化物(0.314克，0.495毫摩爾)和單乙基膦酸乙酯(0.625毫升)。收率73%(0.111克)。1H NMR(CDCl3)3.96(dt，2H)，2.80(bS，2H，NH)，2.63(m，14H)1.69(m，2H)，1.55(m，6H)，1.20(t，3H)，1.04(dt，3H，3JHP＝17.7Hz)。13C NMR(CDCl3)59.90，52.74，50.49，(1JCP＝104Hz)，48.63，46.15，25.72 20.82(1JCP＝87.9Hz，16.55，5.65)。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-二(亞甲基乙基次膦酸)-N″-乙酸，HCl，產(chǎn)物示于式33。二氯乙基膦(0.657毫升)0℃下加入強烈攪拌的2克冰中(注意二氯乙基膦在25℃與水爆炸反應)。溶液慢慢溫熱到室溫，并加入三氮環(huán)壬烷-單乙酸。
當連續(xù)回流時，以0.5毫升/小時的速度加入3.234毫升酸性多聚甲醛溶液(157毫克/毫升多聚甲醛溶于6M鹽酸中)。然后回流16小時。溶液在真空下蒸發(fā)到很粘的油狀，隨后加5毫升水，再加入10毫升乙醇共蒸發(fā)。剩余的油狀物溶于3毫升乙醇中。將50毫升乙醚加入乙醇溶液中，大部分乙基次膦酸和甲醛與次膦酸的二聚物可以除去。從形成的粘膠中慢慢傾出乙醚/乙醇溶液。產(chǎn)物溶于5毫升水并用Dowex 50×8樹脂(床體積6毫升)純化。殘余物用20毫升乙醇共蒸發(fā)兩次。剩余油狀物溶于1毫升乙醇，在強烈攪拌下，將50毫升乙醚滴加到此溶液中。乙醚層慢慢傾出，再加入新鮮乙醚(50毫升)，再傾出。用乙醚反復處理兩次，剩余的乙醚在真空下70℃蒸發(fā)至干，產(chǎn)生白色吸濕性固體，收率14%(0.077克)。1H NMR(D2O)4.06(S，2H)，3.46(S，8H)，3.41(S，4H)，3.39(d，4H，2JHP＝7.3Hz)，1.76(m，4H)，1.08(dt，6H，3J＝7.9Hz，3JHP＝18.3Hz)。C14H31N3P2O6·3HCl·1.5H2O的分析計算值C31.39;H6.96;N7.84。實測值C31.28;H6.72;N7.60。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(乙基次膦酸)-N′，N″-二乙酸，式34為最后產(chǎn)物。1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(乙基次膦酸乙酯)的制備，如上所述，開始用1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基磺酸鹽(酯)。HI3(4.942克，8.17毫摩爾)和6毫升單乙基膦酸乙酯，通過加入8毫升乙醇和40毫升乙醚使產(chǎn)物沉淀出來。過濾后，淡黃色固體(4.02克)溶于20%HCl(30毫升)，回流6小時。溶液在真空下蒸發(fā)，殘余物和水(30毫升)共蒸發(fā)。殘余物溶于6毫升水中，并用Dowex 50×8樹脂(床體積33毫升)純化。殘余物溶于乙醇(50毫升)，在真空下濃縮到5毫升，加入丙酮(150毫升)產(chǎn)生白色沉淀。用傾析法得到的白色固體，溶于10毫升乙醇。溶液在強烈攪拌下滴加200毫升丙酮。在真空條件下，在70℃干燥白色固體，得到純的1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N-亞甲基(乙基次膦酸)，中間產(chǎn)物(在式34中)(1.183克)為白色泡沫。1H NMR(D2O)3.49(S，4H)，3.17(t，4H，3J＝6.1Hz)，2.98(t，4H，3J＝6.1Hz)，2.92(d，2H2JHP＝2Hz)，1.55(m，2H)0.92(dt，3H，3JHP＝24Hz，3J＝8Hz)。固體溶于10毫升水中，并用NaOH(5.7毫升，1.527M)中和，加入氯乙酸(1.65克，17.42毫摩爾)調(diào)節(jié)pH到10.5，通過加NaOH(1.527M)保持此pH值。反應混合物在70℃加熱16小時。冷卻到室溫后，加HCl(1.0M)調(diào)節(jié)pH到7。反應混合物蒸到干并加入HCl(37%)。形成的NaCl過濾除去。鹽酸溶液在真空下蒸發(fā)，用20毫升水共蒸發(fā)。殘余物溶于10毫升乙醇中和在強烈攪拌下滴加100毫升乙醚以除去反應中形成的過量的氯乙酸和羥乙酸。用傾析法收集白色沉淀。用乙醚洗(2×100毫升)。在70℃真空下干燥1小時。收率37%(1.446克)。1H NMR(D2O)4.01(S4H)，3.47(S，4H)，3.42(bs，8H)，3.35(d，2H，2JHP＝5.5Hz)，1.73(m，2H)，1.08(dt，3H，3JHP＝13.8Hz，J＝7.9Hz)。C13H26N3PO6·2HCl·0.5CH3CH2OH·0.65NaCl的分析計算值C34.65;H6.44;N8.66。實測值C34.63;H6.46N8.66。
1，4，7-三氮環(huán)壬烷-N，N′-二(2-羥乙基)-N″-亞甲基膦酸，產(chǎn)物示于式35中?！?〕aneN3的-亞甲基膦酸(0.145克，0.48毫摩爾)溶于1.5毫升水中。加入NaOH(1.00毫升，1.424M)調(diào)節(jié)溶液PH到10。加入環(huán)氧乙烷(0.044克，1毫摩爾)，在25℃反應16小時后，補加環(huán)氧乙烷(0.009克，0.2毫摩爾)使反應完全。在室溫再攪拌24小時，得到的混合物用1.0毫升HCl(37%)酸化。加2毫升乙醇，NaCl沉淀出來并過濾除去。再用乙醇(5毫升)處理得到附加的NaCl。濾液在真空下蒸發(fā)得到粘性的油狀物，溶于4毫升水中。產(chǎn)物用Dowex 50×8樹脂(床體積5毫升)純化。殘余物溶于4毫升水并冷凍干燥。5毫升丙酮加到冷凍干燥物中，過濾得到的固體并用乙醚洗。收率45%(0.090克，0.214毫摩爾)。固體有很大的吸濕性。1H NMR(D2O)3.98(bt，4H)，3.79(S，4H)，3.48(m，8H)，3.22(bt，4H)，3.00(d，2H，2JHP＝10.0Hz)。C11H26N3PO5·2HCl·2H2O的分析計算值C31.44;H7.67;N10.00。實測值C31.51;H7.30;N10.21。
權(quán)利要求
1、一種帶選擇性N-取代的亞甲基磺酸側(cè)基的四氮大環(huán)化合物的生產(chǎn)方法，該四氮大環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式為
式中m、n、p和q獨立地為2或3，Y1、Y2、Y3和Y4為氫或CRyRzSO-3，且至少Y1、Y2、Y3和Y4中的一個為CRyRzSO-3，該方法包括
得到四氮大環(huán)產(chǎn)物母體的氮的pKa，其中
Y1、Y2、Y3和Y4為氫，
四氮大環(huán)產(chǎn)物母體與結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO-3
的取代試劑，在PH值在被質(zhì)子化但未被
取代的氮的最低pKa和未質(zhì)子化而選擇性取
代的氮的最高pKa之間的水溶液中反應，生成帶選擇性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的四氮大環(huán)化合物，
式中X為可被四氮大環(huán)產(chǎn)物母體未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基酯、烷基醚或烷基醇。
2、一種從有下面結(jié)構(gòu)式的四氮大環(huán)產(chǎn)物母體生產(chǎn)帶有選擇性N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的四氮大環(huán)化合物的方法，
式中m、n、p和q獨立地為2或3，該方法包括
四氮大環(huán)產(chǎn)物母體與結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO-3的取代試劑，在PH值在被質(zhì)子化但未被取代的氮的最低pKa和未質(zhì)子化而選擇性取代的氮的最高pKa之間的水溶液中反應，生成帶選擇性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的四氮大環(huán)化合物。
式中X為可被四氮大環(huán)產(chǎn)物母體未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
3、一種有下面結(jié)構(gòu)式的帶有選擇性N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的四氮大環(huán)化合物的生產(chǎn)方法，
式中m、n、p和q獨立地為2或3，Y1、Y2、Y3和Y4為氫或CRyRzSO-3，且Y1、Y2、Y3和Y4中至少一種是CRyRzSO-3，該方法包括
結(jié)構(gòu)式為X-RyRzSO-3的取代試劑與四氮大環(huán)產(chǎn)物母體反應，其中Y1、Y2、Y3和Y4為氫，四氮大環(huán)產(chǎn)物母體中至少一個氮基本上質(zhì)子化和至少一個氮基本上未質(zhì)子化，選擇性取代生成帶有選擇性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的四氮大環(huán)化合物;
式中X為可被四氮大環(huán)產(chǎn)物母體的未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
4、權(quán)利要求1、2或3的方法，其中Ry和Rz為氫。
5、權(quán)利要求1、2或3的方法，其中X為二甲氨基或羥基。
6、權(quán)利要求1、2或3的方法，其中四氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷。
7、權(quán)利要求1、2或3的方法，其中四氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷和取代試劑為甲醛和亞硫酸氫鈉的加合物。
8、權(quán)利要求1、2或3的方法，其中四氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷，取代試劑為甲醛和亞硫酸氫鈉的加合物，反應pH約為7。
9、權(quán)利要求1、2或3的方法，其中四氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷，取代試劑為二甲氨亞甲基磺酸，反應pH約為3.5。
10、生產(chǎn)1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-二乙酸的方法，該方法包括，
用權(quán)利要求1、2或3的方法生產(chǎn)1，4，7，
10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸鹽〔酯〕);
用堿金屬氰化物處理1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-雙(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)，形成N，N″-二(氰甲基)-1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷;
用無機酸水解N，N″-二(氰甲基)-1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷，生成1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-二乙酸。
11、權(quán)利要求10的方法，其中堿金屬為鈉。
12、權(quán)利要求10的方法，其中堿金屬為鈉和無機酸為氫氯酸。
13、1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-N，N″-二乙酸。
14、一種生產(chǎn)對稱取代的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷的方法，該方法包括
結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO-3的取代試劑與1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷，在pH約為7的水溶液中反應，生成有對稱取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷。
式中X為可被1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
15、一種生產(chǎn)對稱的二乙酸-取代的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷的方法，該方法包括
結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO-3的取代試劑與1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷在PH約為7的水溶液中反應，生成有對稱取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷;
用堿金屬氰化物處理有對稱取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷，接著用無機酸水解，生成對稱的二乙酸-取代的1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷;
式中X為可被1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
16、權(quán)利要求15的方法，其中堿金屬為鈉。
17、權(quán)利要求15的方法，其中無機酸為鹽酸。
18、權(quán)利要求14或15的方法，其中Ry和Rz為氫。
19、權(quán)利要求14或15的方法，其中X為二甲氨基或羥基。
20、一種生產(chǎn)有第一類和第二類取代基的N-取代的四氮大環(huán)化合物的方法，該方法包括
用權(quán)利要求3的方法，獲得帶有選擇性N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的四氮大環(huán)化合物;
處理四氮大環(huán)化合物，以改善亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基，該磺酸鹽(酯)基被羧酸鹽(酯)、烷基羧酸鹽(酯)、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、膦酸鹽(酯)、膦酸單酯或次膦酸鹽(酯)取代，形成處理過的帶有第一類N-取代的四氮大環(huán)化合物;
處理過的四氮大環(huán)化合物中，至少一個氮發(fā)生反應，該氮與氫共價鍵合，用第二類取代基置換上述氫，形成帶第一類和第二類取代基的N-取代的處理過的四氮大環(huán)化合物，上述第二類取代基結(jié)構(gòu)式為。
式中R1為-CqH2q+1，X從-SO3H、-COOH及其鹽類中選擇，q為1-10。
21、一種包括由1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-(N，N″-二乙酸)-(N′-R1)-(N
-R2)與順磁鑭系元素(Ⅲ)陽離子形成的絡(luò)合物的MRI造影劑，其中R1和R2從下列基團及其鹽類中獨立地選擇，
22、一種包括由1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-(N，N″-二乙酸)-(N′-R′)-(N′″-R2)與順磁鑭系元素〔Ⅲ〕陽離子形成的絡(luò)合物的MRI造影劑，其中R1和R2從下列基團中獨立地選擇，
式中R4為-CqH2q+1，×從-SO3H、COOH基團及其鹽類中選擇，q為1-10。
23、權(quán)利要求21或22的造影劑，其中鑭系元素〔Ⅲ〕陽離子為釓〔Ⅲ〕。
24、一種包括除釓以外的順磁鑭系元素陽離子與1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-(N，N′-二乙酸)-(N′-R1)-(N′″-R2)絡(luò)合的NMR位移試劑，其中R1和R2從下列基團及其鹽類中獨立地選擇，
25、包括除釓以外的順磁鑭系元素陽離子與1，4，7，10-四氮環(huán)十二烷-(N，N″-二乙酸)-(N′-R1)-(N′″-R2)絡(luò)合的NMR位移試劑，其中R1和R2從下列基團中獨立地選擇，
式中R4為-CqH2q+1，x從-SO3H、-COOH基團及其鹽類中選擇，q為1-10。
26、一種帶有選擇性N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的六氮大環(huán)化合物的生產(chǎn)方法，該六氮大環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式為
式中m、n、p、q、r和s獨立地為2或3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6為氫或CRyRzSO-3，且y1、y2、y3、y4、y5和y6中至少一種是CRyRzSO-3，該方法包括
得到六氮大環(huán)產(chǎn)物母體的氮的pKa，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6為氫，
六氮大環(huán)產(chǎn)物母體與結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO-3的取代試劑，在PH值在被質(zhì)子化但未被取代的氮的最低pKa和未質(zhì)子化而選擇性取代的氮的最高pKa之間的水溶液中反應，生成帶有選擇性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的六氮大環(huán)化合物，
式中X為可被六氮大環(huán)產(chǎn)物母體的未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
27、一種從結(jié)構(gòu)式如下的六氮大環(huán)產(chǎn)物母體生成帶有選擇性N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的六氮大環(huán)化合物的方法，
式中m、n、p、q、r和s獨立地為2或3，該方法包括
六氮大環(huán)產(chǎn)物母體與結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO-3的取代試劑，在pH值在被質(zhì)子化但未被取代的氮的最低pKa和未質(zhì)子化的而選擇取代的最高pKa之間的水溶液中反應，生成帶有選擇性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的六氮大環(huán)化合物;
式中X為可被六氮大環(huán)產(chǎn)物母體的未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
28、一種帶有選擇性N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的六氮大環(huán)化合物的生產(chǎn)方法，該六氮大環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式為
式中m、n、p、q、r、s獨立地為2或3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6為氫或CRyRzSO-3，并且至少Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一個為CRyRzSO-3，該方法包括
結(jié)構(gòu)式為X-ORyRzSO-3的取代試劑與六氮大環(huán)產(chǎn)物母體反應，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6為氫，至少六氮大環(huán)產(chǎn)物母體中的一個氮基本上被質(zhì)子化以及至少一個氮基本上未質(zhì)子化并被選擇取代，生成帶有選擇性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的六氮大環(huán)化合物;
式中X為可被六氮大環(huán)產(chǎn)物母體未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
29、權(quán)利要求26、27或28的方法，其中Ry和Rz為氫。
30、權(quán)利要求26、27或28的方法，其中X為二甲氨基或羥基。
31、權(quán)利要求26、27或28的方法，其中六氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷。
32、權(quán)利要求26、27或28的方法，其中六氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷和取代試劑為甲醛和亞硫酸氫鈉加合物。
33、權(quán)利要求26、27或28的方法，其中六氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷，取代試劑為甲醛與亞硫酸氫鈉加合物，反應pH約為7。
34、權(quán)利要求26、27或28的方法，其中六氮大環(huán)產(chǎn)物母體為1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷，取代試劑為二甲氨基亞甲基磺酸，反應pH約為3.5。
35、一種1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″′-三乙酸的生產(chǎn)方法，該方法包括
用權(quán)利要求26、27或28的方法，生產(chǎn)1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三(亞甲基磺酸鹽(酯)
用堿金屬氰化合物處理1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三(亞甲基磺酸鹽〔酯〕)形成N，N″，N″″-三(氰甲基)-1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷;
用無機酸水解N，N″，N″″-三(氰甲基)-1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷，生成1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三乙酸。
36、權(quán)利要求35的方法，其中堿金屬為鈉。
37、權(quán)利要求35的方法，其中堿金屬為鈉，無機酸為鹽酸。
38、1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-N，N″，N″″-三乙酸。
39、一種對稱取代的1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷的生產(chǎn)方法，該方法包括
結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO3-的取代試劑與1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷，在pH約為7的水溶液中反應，生成具有對稱取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷;
式中X為可被1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
40、一種對稱三乙酸取代的1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷的生產(chǎn)方法，該方法包括
結(jié)構(gòu)式為X-CRyRzSO3-的取代試劑與1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷在pH約為7的水溶液中反應，生成具有對稱性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷;
用堿金屬氰化物處理具有對稱性取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷，接著用無機酸水解，生成對稱的三乙酸取代的1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷;
其中X為可被1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷的未質(zhì)子化的氮置換的離去基，Ry和Rz獨立地為氫、烷基、芳基、烷基酸、烷基醚、烷基酯或烷基醇。
41、權(quán)利要求40的方法，其中堿金屬為鈉。
42、權(quán)利要求40的方法，其中無機酸為鹽酸。
43、權(quán)利要求39或40的方法，其中Ry和Rz為氫。
44、權(quán)利要求39或40的方法，其中X為二甲氨基或羥基。
45、一種具有第一類和第二類取代基N-取代的六氮大環(huán)化合物的生產(chǎn)方法該方法包括
用權(quán)利要求28的方法，得到帶有選擇性N-取代的亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基的六氮大環(huán)化合物;
處理該六氮大環(huán)化合物，以改進亞甲基磺酸鹽(酯)側(cè)基，這里磺酸鹽(酯)基被羧酸鹽(酯)、烷基羧酸鹽(酯)、烷基醇、烷基酯、烷基酰胺、膦酸鹽(酯)、膦酸單酯或次膦酸鹽(酯)基置換，形成處理過的帶第一類N-取代的六氮大環(huán)化合物;
處理過的六氮大環(huán)至少有一個氮發(fā)生反應，該氮與氫共價鍵合，用第二類取代基置換該氫，形成處理的有第一類和第二類N-取代的六氮大環(huán)化合物，第二類取代基的結(jié)構(gòu)式為
式中R1為-CqH2q+1，×從-SO3H、-COOH及其鹽類中選擇，q為1-10。
46、一種包含順磁鑭系元素〔Ⅲ〕陽離子與1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-(N，N″，N
-三乙酸)-(N′-R1)-(N′″-R2)-(N″″′-R3)的絡(luò)合物的MRI造影劑，其中R1、R2和R3從下列基團及其鹽類中獨立地選擇
47、一種包含順磁鑭系元素(Ⅲ)陽離子與1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-(N，N″，N″″-三乙酸)-(N′-R1)-(N′″-R2)-(N″″′-R3)的絡(luò)合物的MRI造影劑，其中R1、R2和R3從下列基團中獨立地選擇
式中R4為-CqH2q+1，X從-SO3H，-COOH基團及其鹽類中選擇，q為1-10。
48、權(quán)利要求46或47的造影劑，其中鑭系元素〔Ⅲ〕陽離子為釓〔Ⅲ〕。
49、一種包括除釓以外的順磁鑭系元素陽離子與1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-(N，N″，N″″-三乙酸)-(N′-R1)-(N″′-R2)-(N″″′-R3)的絡(luò)合物的NMR位移試劑，其中R1、R2和R3從下列基團及其鹽類中獨立地選擇
50、一種包括除釓以外的順磁鑭系元素陽離子與1，4，7，10，13，16-六氮環(huán)十八烷-(N，N″，N″″-三乙酸)-(N′-R1)-(N″′-R2)-(N″″′-R3)的絡(luò)合物的NMR位移試劑其中R1、R2和R3從下列基團中獨立地選擇
式中R4為-CqH2q+1，X從-SO3H、-COOH基團及其鹽類中選擇，q為1-10。
全文摘要
控制pH的選擇性磺甲基化反應，用于制備一系列帶有特定形式的側(cè)鏈螯合基的二-、三-、四-和六氮大環(huán)化合物。制得的一和二乙酸衍生物以及[12]aneN3和[9]aneN3的單亞甲基膦酸鹽(酯)和單亞甲基次膦酸鹽(酯)的衍生物，使這些類型配位體避免采用保護基的合成路線而不費力地得到。本發(fā)明包括各種化合物、方法和用途，其特征在于多氮大環(huán)配位體收率比較高。由于取代側(cè)基的原因，顯示出廣泛的并可預測選擇金屬離子的結(jié)合常數(shù)，水和脂類的溶解度。
文檔編號A61K51/04GK1073680SQ9211414
公開日1993年6月30日 申請日期1992年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1984年10月18日
發(fā)明者A·D·舍利, J·凡·微斯特倫 申請人:德克薩斯州立大學董事會