專利名稱：一種含草烏甲素的片劑制劑方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其是一種具有鎮(zhèn)痛、消炎作用的化學(xué)藥品，草烏甲素的片劑制劑生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
草烏甲素化學(xué)名稱(I α，6 α , 14 α , 16 β )四氧_8,13,14-二醇-20-乙基-I,6，16-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙酰氧基-14- (4、對甲氧基苯甲酯)-烏頭烷；分子式C35H49N010，分子量643. 77。性狀為白色粉末，易溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚中，在水中不溶；在稀鹽酸、稀硫酸中極易溶解。它作用是鎮(zhèn)痛，適用于治療癌癥晚期疼痛、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肩臂痛、落枕、骨關(guān)節(jié)炎、良性關(guān)節(jié)痛、腰及四肢關(guān)節(jié)扭傷、挫傷、腰肌勞 損及腰背痛、坐骨神經(jīng)痛、肌纖維炎及肋軟骨炎、帶狀皰疹、感冒頭痛、牙痛等。草烏甲素鎮(zhèn)痛作用是中樞性的，可狀態(tài)依賴性的顯著減少神經(jīng)元鈉離子內(nèi)流，阻斷疼痛傳導(dǎo)，并與腦內(nèi)5-羥色胺水平密切聯(lián)系，起效時間比嗎啡慢，但維持時間長，無成癮性；同時有解熱和局部麻醉作用。動物基礎(chǔ)實驗及臨床實驗證實草烏甲素抗炎作用明確。由于草烏甲素具有活性高、劑量小、對熱較為敏感等特性，因此如何在制劑生產(chǎn)過程中將草烏甲素分散均勻，在處方中使用適合的輔料改善藥物的均勻性和溶出度，避免患者在口服使用過程中出現(xiàn)不適感，生產(chǎn)過程控制適宜的干燥溫度就成為制劑生產(chǎn)過程中的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的遞增稀釋法是先將有效成份與等量的輔料混合均勻后，再將混合后含有效成份的物料再與等量的輔料進行混合，依此類推直至全部輔料混入。這種方法的缺點是對于劑量特別小的藥品，混合的均勻性難以保證，同時生產(chǎn)效率較低，基本上只能使用人工操作，不適合大規(guī)模生產(chǎn)，此外，在生產(chǎn)過程中容易造成藥品污染，因此遞增稀釋法在保證草烏甲素片藥品質(zhì)量以及生產(chǎn)效率方面均存在較為明顯的不足。無水乙醇溶解稀釋法是將有效成份溶解于無水乙醇后，再與其他輔料混合均勻的方法。該方法中無水乙醇多為化工原料級，不能在內(nèi)服藥品生產(chǎn)中使用。因為無水乙醇來源不潔凈，制備工藝相對簡單，成本也比較低廉，所以得到的成品可能含有有毒成分，常見的有甲醇，又稱木精，很容易由木料發(fā)酵獲得，可致失明。食用酒精即食用乙醇由于來源為糧食，可以食用，制備過程相對復(fù)雜，成本也較高。它是通過食物發(fā)酵后再蒸餾獲得的，常用的發(fā)酵材料有玉米、大豆、苷蔗等，因此食用乙醇中不含甲醇、苯等對人體有害的物質(zhì)。然而無水乙醇是不能用發(fā)酵液產(chǎn)生的乙醇來重復(fù)蒸餾獲得的，因為乙醇濃度到達95%左右時，乙醇與水的二元體系中存在共沸現(xiàn)象，即兩者會在蒸餾過程中同時揮發(fā)，不能再提高乙醇的濃度，所以對食用乙醇來講，最高的濃度就是95%。而要得到真正的無水乙醇的話，常用的方法就是要加入夾帶劑，如苯、環(huán)已烷、戊烷等來形成三元體系提高共沸點，從而達到提高乙醇濃度的目的，但這些夾帶劑都是對人體有毒有害的物質(zhì)，按國家相關(guān)法律法規(guī)是禁止在食品和藥品中使用的。此外，無水乙醇還可以通過石化工業(yè)過程分離得到，其中殘留成分更為復(fù)雜，現(xiàn)在已知的就包括了如甲醇、苯等對人體有高度危害的成分。
另外，草烏甲素屬于烏頭堿類的化合物，活性高，因此具有使迷走神經(jīng)興奮作用。一些患者如果直接服用草烏甲素的話，草烏甲素與口腔粘膜接觸后快速吸收就可能引起迷走神經(jīng)興奮，臨床主要表現(xiàn)為口舌發(fā)麻等。如果不對藥品的外表進行包裹，患者在口服過程中容易產(chǎn)生口麻等反應(yīng)。現(xiàn)有的方法是采用糖衣包裹手段，但會導(dǎo)致藥品增重較多，同時糖衣生產(chǎn)過程中大量使用庶糖及滑石粉，容易造成患者胃腸道不適，還會限制糖尿病患者的使用。草烏甲素原料為結(jié)晶性粉末，如果使用傳統(tǒng)的制劑生產(chǎn)工藝，要使其與其它輔料能混合均勻，需對其進行微粉化粉碎，但草烏甲素對熱比較敏感，在粉碎過程中溫度會升高，容易造成其有效成份的破壞。同時傳統(tǒng)的遞增稀釋法混合工藝，對于草烏甲素這樣劑量特別小的藥品，在混合的均勻上很難以保證，從而影響到藥品的質(zhì)量。如果使用無水乙醇來溶解草烏甲素后混合的工藝，由于無水乙醇多為化工原料級，因此不能在內(nèi)服藥品生產(chǎn)中 使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的就是草烏甲素片在生產(chǎn)過程中如何使用安全有效的溶劑將有效成份分散均勻；采用何種包裹手段以滿足藥品使用安全以及在生產(chǎn)過程中控制溫度，減少有效成份的破壞，使用適合的輔料聯(lián)合使用提高藥物的均勻性、溶出度的問題，達到提高藥品質(zhì)量及安全性，滿足患者需求、提高生產(chǎn)效率的目的。本發(fā)明的一種含草烏甲素的片劑制劑方法，其特征在于草烏甲素的分散方法采用40-95%的食用級或藥用級乙醇溶解后再與輔料混合均勻，加入適量的潤濕劑制成軟材，再制成微丸顆粒后干燥，干燥溫度低于65°C，干燥后加入其它輔料，壓片機壓片，然后包薄膜衣制得。輔料采用微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉聯(lián)合使用，草烏甲素片的均勻性和溶出度得到顯著改善。所述的薄膜衣包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂(E，IV)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。所述的輔料還包括以下材料
①填充劑包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素或無機鹽類；
②潤濕劑與黏合劑包括純水、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、蔗糖、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；
③崩解劑包括淀粉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
④潤滑劑包括包括硬酯酸鎂、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇、液體石蠟或月桂醇硫酸鎂；
⑤增塑劑包括丙二醇、甘油、PEG、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯或乙?；视退狨サ取τ诓轂跫姿仄瑏碇v，特定輔料在處方中可使有效成份的均勻性、溶出度等方面得到顯著改善。以下的5個處方是草烏甲素和不同輔料結(jié)合下其均勻性和溶出度的測試結(jié)
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權(quán)利要求
1.一種含草烏甲素的片劑制劑方法，其特征在于草烏甲素的分散方法米用40-95%的食用級或藥用級乙醇溶解后再與輔料混合均勻，加入適量的潤濕劑制成軟材，再制成微丸顆粒后干燥，干燥溫度低于65°C，干燥后加入其它輔料，壓片機壓片，然后包薄膜衣制得。
2.如權(quán)利要求I所述的一種含草烏甲素的片劑制劑方法，其特征在于輔料采用微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉聯(lián)合使用的方式。
3.如權(quán)利要求I所述的一種含草烏甲素的片劑制劑方法，其特征在于所述的薄膜衣包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂(E，IV)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0
4.如權(quán)利要求I所述的一種含草烏甲素的片劑制劑方法，其特征在于所述的輔料還包括以下材料 ①填充劑包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素或無機鹽類； ②潤濕劑與黏合劑包括純水、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、蔗糖、明膠或聚乙烯吡咯烷酮； ③崩解劑包括淀粉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； ④潤滑劑包括包括硬酯酸鎂、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇、液體石蠟或月桂醇硫酸鎂； ⑤增塑劑包括丙二醇、甘油、PEG、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯或乙?；视退狨サ?。
全文摘要
一種含草烏甲素的片劑制劑方法，涉及藥物領(lǐng)域，尤其是一種具有鎮(zhèn)痛、消炎作用的化學(xué)藥品，草烏甲素的片劑制劑生產(chǎn)方法。本發(fā)明的草烏甲素分散方法采用40-95%的食用級或藥用級乙醇溶解后再與輔料混合均勻，加入適量的潤濕劑制成軟材，再制成微丸顆粒后干燥，干燥溫度低于65℃，干燥后加入其它輔料，壓片機壓片，然后包薄膜衣制得。本發(fā)明的工藝提高了藥物的均勻性、溶出度，達到了提高藥品質(zhì)量及安全性，滿足患者需求、提高生產(chǎn)效率的目的。
文檔編號A61K9/36GK102940614SQ201210541380
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者李彪, 楊云 申請人:云南昊邦制藥有限公司