專利名稱：注射用培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，通過此方法可以獲得質(zhì)量穩(wěn)定的培美曲塞二鈉制劑。
背景技術(shù)：
培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上還有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。培美曲塞二鈉穩(wěn)定性較差，在高溫、氧化和光照條件下易發(fā)生降解，產(chǎn)生能引起毒副作用的雜質(zhì)，因此培美曲塞二鈉通常制備成凍干粉針劑。按照常規(guī)方法制備注射用培美曲塞二鈉凍干制劑，工藝步驟包括有預(yù)凍、升華、干燥，具體方法為A、預(yù)凍:先將制品降溫至-40°C，保溫3小時(shí)。B、升華和解析干燥:預(yù)凍結(jié)束后，開啟真空系統(tǒng)，3°C /h將制品溫度升至35°C保溫2小時(shí)；C、充入氮?dú)?、壓塞、出箱。按照常?guī)方法制備注射用培美曲塞二鈉，由于在預(yù)凍時(shí)，培美曲塞二鈉溶液濃度較高、灌裝量較大，制品溫度和隔板溫度相差較大，西林瓶裂瓶和掉底現(xiàn)象嚴(yán)重，因此開發(fā)新的凍干方法來減少此現(xiàn)象的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種可改善注射用培美曲塞二鈉凍干制劑成品收率、提高其產(chǎn)量和減少損耗的培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:本發(fā)明所提供的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑制備方法，同常規(guī)凍干粉針劑的制備方法一樣包括有預(yù)凍、升華干燥、解析干燥等步驟，其創(chuàng)新點(diǎn)在于:A、預(yù)凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-12 °C -14 °C，然后將導(dǎo)熱油以I V /IOmin的速度降至_20 V，保溫2 3h，待制品溫度降至-16 -20 °C后，迅速降溫至-40±2°C，保溫4 5h ；B、升華干燥:箱體內(nèi)抽真空至7 12帕，以I 2°C /h的速度對導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至(TC后保溫，保溫總時(shí)間應(yīng)不少于30h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差應(yīng)小于15 20±2°C ；C、解析干燥:以每1°C /IOmin的速度對導(dǎo)熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫
3 5h。所述培美曲塞二鈉溶液的共熔點(diǎn)在-7 -9°c。所述預(yù)凍步驟中的降溫為梯度降溫。本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明中預(yù)凍呈現(xiàn)梯度降溫的目的，是為了減緩培美曲塞二鈉溶液結(jié)冰時(shí)間，降低液體轉(zhuǎn)化為固態(tài)時(shí)產(chǎn)生的作用力，防止裂瓶現(xiàn)象出現(xiàn)。在預(yù)凍過程中的保溫的目的，是為了縮小導(dǎo)熱油和凍干樣品之間的溫差，防止出現(xiàn)掉底現(xiàn)象。
本發(fā)明中為了使預(yù)凍達(dá)到更好的效果，預(yù)凍的最終溫度控制在_40±2°C，并且保溫4-5h確保制品完全凍結(jié)，防止在抽真空過程中出現(xiàn)凍干樣品迅速降溫造成的掉底現(xiàn)象。采用本發(fā)明制備的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑具有制品松疏、質(zhì)量穩(wěn)定、復(fù)溶快、澄明度好、成品率高等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但實(shí)施例絕非對本發(fā)明作任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本說明書的啟示下對本發(fā)明所作的任何變動都將落在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。以下實(shí)施例中的實(shí)施例1和實(shí)施例2是按常規(guī)制備制劑的方法，實(shí)施例3是采用本發(fā)明制備制劑的方法，然后將兩類方法制備的制劑性能進(jìn)行比較，從而可看出本發(fā)明制備制劑方法的優(yōu)點(diǎn):實(shí)施例1以100瓶注射用培美曲塞二鈉凍干制劑為例，具體制備方法是: 稱取50.0g甘露醇和6.3g醋酸鈉，溶于水600ml，稱取60.4g培美曲塞二鈉加入溶液中溶解，稱取0.6g活性炭加入藥液中，攪拌30min，藥液用2張0.45 μ m濾膜過濾脫碳，再將脫碳后的藥液通過0.22 μ m除菌膜，測定pH值，含量合格后分裝，然后按以下程序低溫冷凍干燥:A、預(yù)凍:先將制品降溫至_40°C，保溫3小時(shí)。B、升華和解析干燥:預(yù)凍結(jié)束后，·開啟真空系統(tǒng)，3°C /h將制品溫度升至35°C保溫2小時(shí)。C、充入氮?dú)?、壓塞、出箱。?shí)施例2按常規(guī)方法制備1.0g培美曲塞二鈉溶液，然后按以下工序進(jìn)行低溫冷凍干燥:A、預(yù)凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-10°C ±2°C，然后將導(dǎo)熱油以l°C/5min的速度降至-40 ± 2 °C，保溫2h。B、升華干燥:箱體內(nèi)抽真空至8 12帕，以2°C /h的速度對導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至_7°C后保溫5h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差應(yīng)小于15 20°C。C、解析干燥:升華干燥結(jié)后以每1°C /IOmin的速度對導(dǎo)熱油升溫，將制品升溫至35±2°〇，保溫4 611。D、充氮處理:真空狀態(tài)下充氮，壓塞，出箱。實(shí)施例3按常規(guī)方法制備1.0g培美曲塞二鈉溶液，然后按以下工序進(jìn)行低溫冷凍干燥:A、預(yù)凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-10°C ±2°C，然后將導(dǎo)熱油以l°C/5min的速度降至-40 ± 2 °C，保溫3 4h。B、升華干燥:箱體內(nèi)抽真空至8 12帕，以I 2V /h的速度對導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至0±2°C后保溫，總時(shí)間應(yīng)不少于24h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差應(yīng)小于15
20。。。C、解析干燥:以每1°C /IOmin的速度對導(dǎo)熱油升溫，將制品升溫至35±2°C，保溫3 5h。D、充氮處理:真空狀態(tài)下充氮，壓塞，出箱。采用本發(fā)明方法制備的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑(實(shí)施例3)與常規(guī)技術(shù)制備的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑(實(shí)施例1和實(shí)施例2)產(chǎn)品性能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較，其結(jié)果詳見下表:注:澄清度> 0.5號為不合格表I溫度25 °C和相對濕度65%條件試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種注射用培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，包括有預(yù)凍、升華干燥、解析干燥工藝步驟，其特征在于: A、預(yù)凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至_12°C -14°C，然后將導(dǎo)熱油以1°C/IOmin的速度降至_20°C，保溫2 3h，待制品溫度降至-16 _20°C后，迅速降溫至_40±2°C，保溫4 5h ; B、升華干燥:箱體內(nèi)抽真空至7 12帕，以I 2°C/h的速度對導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至0°C后保溫，保溫總時(shí)間應(yīng)不少于30h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差應(yīng)小于15 20±2°C ； C、解析干燥:以每1°C/IOmin的速度對導(dǎo)熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫3 5h。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述預(yù)凍工藝中的降溫為梯度降溫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述培美曲塞二鈉溶液的共熔點(diǎn)在-7 _9°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，它包括以下步驟A、預(yù)凍首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-10℃±2℃，然后將導(dǎo)熱油以1℃/5min的速度降至-40±2℃，保溫3～4h；B、升華干燥箱體內(nèi)抽真空至8～12帕，以1～2℃/h的速度對導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至0±2℃后保溫，總時(shí)間應(yīng)不少于24h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差應(yīng)小于15～20℃；C、解析干燥以每1℃/10min的速度對導(dǎo)熱油升溫，將制品升溫至35±2℃，保溫3～5h。本發(fā)明制備的凍干制劑具有制品松疏、質(zhì)量穩(wěn)定、復(fù)溶快、澄明度好等特點(diǎn)。
文檔編號A61J3/02GK103239415SQ20121015594
公開日2013年8月14日 申請日期2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月18日
發(fā)明者易鎮(zhèn)海, 李方芝 申請人:湖北一半天制藥有限公司