專利名稱：水難溶性酸性藥物的懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水難溶性酸性藥物(及無(wú)機(jī)粉體)以微粒形態(tài)懸浮形成的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
水難溶性酸性藥物，例如非甾體類藥物等具有鎮(zhèn)痛和抗炎活性的藥物的液體劑型，有特開平1-258618號(hào)和特開平2-286615號(hào)中公開的懸浮型糖漿劑，但存在經(jīng)時(shí)性的懸浮粒子穩(wěn)定性問(wèn)題。也就是說(shuō)，到目前為止所提供的懸浮液，其中布洛芬的粒徑優(yōu)選在30～250μm范圍內(nèi)，如小于該范圍，則發(fā)生浮游，如大于該范圍，則發(fā)生沉降，因此不理想。但是，當(dāng)為所記載的粒徑時(shí)，懸浮物質(zhì)牢固地沉淀于容器底部，服用時(shí)必須用力振蕩使其再分散，這一再分散是非常困難的，而且即使再分散了，在服用時(shí)也會(huì)因?yàn)楹軓?qiáng)的粗糙感而導(dǎo)致不快感的發(fā)生，進(jìn)而還會(huì)在胃內(nèi)發(fā)生藥物凝集，無(wú)法發(fā)揮充分的效果。
為解決上述問(wèn)題，考慮到將藥劑進(jìn)行微粒子化的方法，但使用勻漿機(jī)等現(xiàn)有機(jī)器的方法在藥劑及穩(wěn)定化劑的高濃度、高粘度、低溫控制等條件設(shè)定方面很困難，很難微粒子化至所需的粒徑。
另外，很多種表面活性劑和增粘劑聚合物可以用來(lái)溶解布洛芬等，這些懸浮穩(wěn)定化成分的選擇在懸浮粒子的穩(wěn)定性方面以及刺激性方面都很重要。
此外，很多水難溶性酸性藥物在滅菌溫度附近熔解，制造時(shí)經(jīng)高溫滅菌處理后性狀發(fā)生變化，服用性差。本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供一種長(zhǎng)期穩(wěn)定、溶出性高、可高溫滅菌處理、減輕對(duì)口咽粘膜的刺激性、服用性良好的水難溶性酸性藥物懸浮劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種簡(jiǎn)便且容易地制造具有如上所述優(yōu)良特性的懸浮劑的方法。
本發(fā)明人等為提高水難溶性酸性藥物特別是非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥的溶出性和穩(wěn)定性，進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果得到了一種由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇及水組成的懸浮劑，其中的水難溶性酸性藥物能夠長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，并且溶出性高，另外，通過(guò)在所說(shuō)的懸浮劑中加入平均粒徑1～15μm的無(wú)機(jī)粉體，可以實(shí)現(xiàn)高溫滅菌處理，而且還可以減輕對(duì)口咽粘膜的刺激性，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)本發(fā)明是一種由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水組成的水難溶性酸性藥物的懸浮劑，以及一種在上述懸浮劑中加入了平均粒徑1～15μm的無(wú)機(jī)粉體的水難性酸性藥物的懸浮劑。本發(fā)明還涉及一種懸浮劑的制造方法，該方法的特征在于將水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水在粉碎機(jī)中微粉碎分散，從而制得水難溶性酸性藥物的平均粒徑為1～15μm的懸浮劑，其中所說(shuō)的粉碎機(jī)是由在機(jī)箱中旋轉(zhuǎn)的主軸和與主軸的旋轉(zhuǎn)連動(dòng)公轉(zhuǎn)的數(shù)根副軸構(gòu)成，在各副軸上分別裝有多個(gè)環(huán)狀的粉碎介質(zhì)。
本發(fā)明中所說(shuō)的水難溶性酸性藥物是指，熔點(diǎn)在40～120℃附近、結(jié)晶性的、在低pH區(qū)域?qū)λy溶、且具有酸性基或其鹽如羧基、硫代羧基、二硫代羧基、磺基、亞磺基等的物質(zhì)，例如布洛芬。該水難溶性酸性藥物的平均粒徑必須是1～15μm，如小于該范圍，則服用時(shí)水難溶性藥物的刺激變強(qiáng)，如大于此范圍，則服用性和懸浮粒子的沉降穩(wěn)定性變差。
表面活性劑必須是聚甘油脂肪酸酯，單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐類表面活性劑(多乙氧基醚80等)和聚氧乙烯硬化蓖麻油類表面活性劑(HCO60等)會(huì)提高布洛芬的溶解性，經(jīng)時(shí)性地發(fā)生浮游物，所以不優(yōu)選使用。
作為聚甘油脂肪酸酯，優(yōu)選甘油聚合度為3以上、脂肪酸碳數(shù)12～22、酯鍵結(jié)合的脂肪酸數(shù)為1～7、最終HLB為4以上的物質(zhì)。
這些聚甘油脂肪酸酯中優(yōu)選十甘油單硬脂酸酯、十甘油二硬脂酸酯、七甘油單硬脂酸酯、十甘油七(二十二烷酸)酯等，可單獨(dú)或2種以上混合使用。
聚甘油脂肪酸酯的配合量，換算成最終制劑的量為0.001～1.0重量％，優(yōu)選0.002～0.5重量％。如果低于0.001重量％，則懸浮粒子的分散性不充分，如果大于1.0重量％，則藥物的溶解性增加，刺激性也增加。
作為水溶性多元醇，例如可以舉出甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇酐、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、海藻糖等。
其中優(yōu)選甘油、二甘油、聚甘油。
水溶性多元醇的配合量為0.01～20％，優(yōu)選0.1～10％。如果少于0.1％，則懸浮物的分散性和再分散性差，如果多于20％，則粘性增加，服用性變差。
無(wú)機(jī)粉體是指含有從鎂成分、鋁成分、鈦成分和硅酸成分中選擇的1種或1種以上成分的無(wú)機(jī)化合物。
作為這種無(wú)機(jī)化合物，例如可以舉出氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁鎂、硅鋁酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氧化鈦、輕質(zhì)無(wú)水硅酸等，可單獨(dú)或2種以上混合使用。
特別優(yōu)選的無(wú)機(jī)化合物是氧化鈦、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁凝膠、輕質(zhì)無(wú)水硅酸中的一種或2種以上的混合物。
上述水難溶性酸性藥物雖然對(duì)口咽粘膜有非常大的無(wú)法容許的刺激性，但通過(guò)配合上述的無(wú)機(jī)粉體，提高了高溫滅菌后懸浮粒子的穩(wěn)定性，而且大大降低了水難溶性酸性藥物的刺激性，所以優(yōu)選加入無(wú)機(jī)粉體。
本發(fā)明中，懸浮液的pH優(yōu)選為2～5，用緩沖液(如檸檬酸緩沖液)來(lái)調(diào)節(jié)pH2～5的懸浮液。另外，pH特別優(yōu)選為3～4。
本發(fā)明中，不只是使懸浮粒子的沉降穩(wěn)定性提高，而且為使懸浮粒子的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性進(jìn)一步提高，優(yōu)選配合加入高分子化合物。作為可加入的高分子化合物，例如可以舉出呫噸膠、結(jié)晶纖維素、羧乙烯基聚合物、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、糊精、透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素等。這些高分子化合物可單獨(dú)使用，或2種以上混合使用。這些高分子中，優(yōu)選助溶能力特別低的高分子如呫噸膠、結(jié)晶纖維素等。
本發(fā)明的制備方法中，水難溶性酸性藥物(和無(wú)機(jī)粉體)在粉碎工序中相對(duì)于水的比例為5～50％，如低于該范圍，則粉碎性變差，如高于該范圍，則粉碎物的粘度增加，粉碎不充分。被微粉碎的水難溶性酸性藥物(和無(wú)機(jī)粉體)以微細(xì)狀態(tài)存在，懸浮粒子粒徑為15μm以下，特別優(yōu)選1～10μm。
本發(fā)明的懸浮劑例如可利用如下操作來(lái)制備混合各成分，使用粉碎機(jī)微粉碎至水難溶性酸性藥物(及無(wú)機(jī)粉體)的平均粒徑為1～15μm，所說(shuō)的粉碎機(jī)由在機(jī)箱中旋轉(zhuǎn)的主軸和與主軸的旋轉(zhuǎn)連動(dòng)公轉(zhuǎn)的數(shù)根副軸構(gòu)成，在各副軸上分別安裝有多個(gè)環(huán)狀粉碎介質(zhì)。
此時(shí)，粉碎機(jī)因機(jī)械的大小不同而異，例如，作為環(huán)優(yōu)選外徑25～45mm、厚度數(shù)mm的環(huán)，轉(zhuǎn)數(shù)優(yōu)選設(shè)定在50～5000rpm的范圍內(nèi)。
此外，也可以另外將無(wú)機(jī)粉體微粉碎至1～15μm后再加入到懸浮劑中。應(yīng)予說(shuō)明，配合高分子化合物調(diào)整懸浮劑后加熱至50～60℃，對(duì)于提高懸浮物的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性有好處。
本發(fā)明中可以配合其他的具有粘膜保護(hù)作用的物質(zhì)。
作為其他的粘膜保護(hù)物質(zhì)，可以使用胃潰寧、其他的衍生物或鈣鹽、粘蛋白、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸及其他的天然和/或合成的聚合物材料。
在本發(fā)明的懸浮劑中還可以在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)配合添加其他的藥效成分，例如葉綠酸銅鈉、甘菊環(huán)、尿囊素、尿囊酸鋁、硅油、東莨菪浸膏、桂皮油、丁香油、其他的生藥成分、阿托品、莨菪胺、氨基苯甲酸乙酯等胃腸藥成分、維生素B1、B2、B6、維生素C、維生素A、維生素D、維生素E等維生素類、天冬氨酸鈣、乳酸鈣等鈣制劑，上述之外的解熱鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)靜劑、抗組胺藥、交感神經(jīng)興奮藥等。
此外還可以配合藥理學(xué)允許的甜味劑、pH調(diào)節(jié)劑、保存劑、香料、著色劑等傳統(tǒng)制藥技術(shù)常用的物質(zhì)。
矯味劑例如可以舉出乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、赤蘚醇、木糖醇、海藻糖、Stevia提取物等。
pH調(diào)節(jié)劑例如可以舉出乳酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、磷酸及其鹽等。
保存劑例如可以舉出對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類，苯甲酸及其鹽等。
香料例如可以舉出橙、葡萄柚黃、蘋果、檸檬、酸橙、紅桔、香橙、溫州密桔、夏桔、葡萄、草莓、菠蘿、香蕉、桃子、甜瓜、西瓜、李子、櫻桃、梨、杏、小葡萄、梅、芒果、倒捻子、檳榔、樹莓、越橘等果實(shí)類香精，綠茶、紅茶、可可、巧克力、咖啡、苦扁桃、槭樹、香草、威士忌、白蘭地、朗姆、葡萄酒、利口酒、雞尾酒、薄荷等香精，可單獨(dú)使用或使用2種以上的混合香精。實(shí)施發(fā)明的最佳方案以下利用試驗(yàn)例和實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。(試驗(yàn)例1)表面活性劑的研究1取450mg布洛芬、0.05～0.1重量％表面活性劑、100mg檸檬酸，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3，用勻漿器以8000轉(zhuǎn)處理20分鐘后，離心分離使布洛芬粒子沉降，上清液用0.2μm過(guò)濾器過(guò)濾，用HPLC法定量溶解的布洛芬濃度。
由表1的結(jié)果可知，與其他的表面活性劑相比，聚甘油脂肪酸酯可以很好地保持布洛芬為低溶解度。
表1表面活性劑的布洛芬溶解度

*TO10M單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐(20E.O.)試驗(yàn)例2)表面活性劑的研究2取布洛芬450mg、0.1重量％的表面活性劑、100mg檸檬酸，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3，用勻漿器以8000轉(zhuǎn)/分處理20分鐘，在65℃、25℃、5℃保存，評(píng)價(jià)布洛芬懸浮劑的穩(wěn)定性。
由表2的結(jié)果可知，聚甘油脂肪酸酯在懸浮劑的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性方面優(yōu)良。
表2表面活性劑對(duì)布洛芬懸浮劑穩(wěn)定性的影響

*TO10M單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐(20E.O.)**HCO60聚氧乙烯硬化蓖麻油(試驗(yàn)例3)增粘劑的研究取布洛芬450mg、增粘劑0.1～1.0重量％、檸檬酸100mg，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3，用分散器以1500轉(zhuǎn)/分處理20分鐘后，離心分離使布洛芬粒子沉降，上清液用0.2μm過(guò)濾器過(guò)濾，以HPLC法定量溶解的布洛芬濃度。
由表3結(jié)果可知，與其他增粘劑相比，呫噸膠可以保持布洛芬為低溶解度。
表3增粘劑的布洛芬溶解度

*CMC-Na羧甲基纖維素鈉(試驗(yàn)例4)微?；椒ǖ难芯繉?0g布洛芬、12g表面活性劑(聚甘油單硬脂酸酯)、50g甘油、200g 0.5％的檸檬酸緩沖液(pH4)的混合物用Micros MIC-O型混合機(jī)(奈良機(jī)械制作所)以1000轉(zhuǎn)/分處理10分鐘后，用上述檸檬酸緩沖液稀釋50倍作為對(duì)比，將用檸檬酸緩沖液稀釋50倍的布洛芬、表面活性劑和甘油用表4中給出的粉碎分散機(jī)處理(分散按試驗(yàn)例2的方法進(jìn)行，勻漿按試驗(yàn)例1的方法進(jìn)行)，用粒度分布計(jì)(Microtrack公司)測(cè)定粒徑。
表4不同的處理機(jī)器對(duì)布洛芬的微?；芰?

如表4所示，經(jīng)過(guò)粉碎機(jī)處理后布洛芬的粒徑被微細(xì)分散至7.3μm，沒有布洛芬的浮游物。其他機(jī)器不能實(shí)現(xiàn)微細(xì)化。干式的膠體磨使布洛芬熔解，微細(xì)化很困難。(試驗(yàn)例5)溶出試驗(yàn)按照日本藥典，使用溶出液Ⅰ液，在37、100rpm的條件下利用槳法進(jìn)行溶出試驗(yàn)，用HPLC法定量布洛芬。
表5布洛芬的溶出試驗(yàn)結(jié)果<

用粉碎機(jī)微粒子化的布洛芬懸浮劑(平均粒徑3μm)比用勻漿器分散的布洛芬懸浮劑(平均粒徑36μm)溶出速度明顯地快。(試驗(yàn)例6)高溫滅菌穩(wěn)定性評(píng)價(jià)表6處方例(mg/30ml)比較例1 實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3 實(shí)施例4 實(shí)施例5布洛芬 150150 150 150 150 150聚甘油脂肪酸酯 15 15 15 15 15 15甘油2 2 2 2 2 2氫氧化鋁鎂 0 80 0 0 0 80硅鋁酸鎂0 0 150 0 0 0氫氧化鋁凝膠0 0 0 50 0 50氫氧化鎂0 0 0 0 80 0氧化鈦 0 0 0 0 100 100呫噸膠 0.60.6 0.6 0.6 0.6 0.6檸檬酸 500500 500 500 500 500氫氧化鈉適量 適量 適量適量 適量適量pH 4 4 4 44 4浮游油狀物 × ○ ○ ○ ○ ○結(jié)晶凝集度 × ○ ○ ○ ○ ○&lt;評(píng)價(jià)方法&gt;
浮游油狀物通過(guò)目視觀察液面上浮游的油滴程度來(lái)判斷，將見不到油狀物～幾乎見不到油狀物定義為合格(○)，將可見到油狀物～明顯看到油狀物定義為不合格(×)。結(jié)晶凝集度通過(guò)目視觀察沉降的結(jié)晶大小來(lái)判斷，將結(jié)晶大小無(wú)變化-幾乎沒有變化定義為合格(○)，將增大～明顯增大定義為不合格(×)。
對(duì)于表6的處方例，將布洛芬與表面活性劑一起用試驗(yàn)例4的粉碎機(jī)處理?xiàng)l件進(jìn)行微粉碎，然后將微粉碎的無(wú)機(jī)粉體(也可以是用粉碎機(jī)微粉碎的產(chǎn)物)與呫噸膠一起混合，稀釋至規(guī)定量。之后于95℃下加熱5分鐘，觀察在界面(液體-氣體)處的布洛芬油狀物的浮游和冷卻后的布洛芬結(jié)晶凝集度。
如果配合加入了無(wú)機(jī)粉體，則在界面處看不到布洛芬油狀物，冷卻后也沒有大塊的布洛芬。(試驗(yàn)例7)刺激性評(píng)價(jià)對(duì)于表6中給出的處方例，服用1次服用量全量，進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)通過(guò)6名健康正常成人志愿者進(jìn)行。官能評(píng)價(jià)是按以下的基準(zhǔn)將對(duì)咽喉的刺激強(qiáng)度數(shù)值化后進(jìn)行相互比較。
試驗(yàn)結(jié)果表明配合無(wú)機(jī)粉體使刺激性降低。
表7官能評(píng)價(jià)結(jié)果(平均值))

&lt;官能評(píng)價(jià)方法&gt;
0完全感覺不到對(duì)咽喉的刺激。
1幾乎感覺不到對(duì)咽喉的刺激。
2很弱地感覺到對(duì)咽喉的刺激。
3感覺到對(duì)咽喉的刺激。
4很強(qiáng)烈地感覺到對(duì)咽喉的刺激。實(shí)施例6將60g布洛芬、12g表面活性劑(聚甘油單硬脂酸酯)、50g甘油和200g0.5％檸檬酸緩沖液(pH3)的混合物用粉碎機(jī)(MIC-O型，奈良機(jī)械制作所制)以1000轉(zhuǎn)/分處理10分鐘，之后用上述檸檬酸緩沖液稀釋50倍，加入作為增粘劑的呫噸膠，均勻分散后，加入其他藥物磷酸二氫可待因，混合物全體用混合分散器分散均勻。加入精制水至總量為100％后，在55～65范圍內(nèi)加熱處理20分鐘。(30ml中)布洛芬 144mg磷酸二氫可待因 8mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 120mg呫噸膠 90mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例7與實(shí)施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬144mg對(duì)乙酰氨基酚 200mg馬來(lái)酸氯苯吡胺2.5mg鹽酸甲基麻黃素 20mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg呫噸膠 60mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4.5) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例8與實(shí)施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)
布洛芬 144mg磷酸二氫可待因 8mg馬來(lái)酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素 20mg鹽酸溶菌酶 30mg(效價(jià))聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg呫噸膠 60mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例9與實(shí)施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 144mg磷酸二氫可待因 8mg鹽酸溴己新 12mg馬來(lái)酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素 20mg鹽酸溶菌酶 30mg(效價(jià))聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg呫噸膠 60mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例10
與實(shí)施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 144mg無(wú)水咖啡因 16.6mg肝臟提取物166.7mg桂皮提取物 100mg生姜提取物 75mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg呫噸膠 60mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3.5)300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例11與實(shí)施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 144mg無(wú)水咖啡因 25mg磷酸二氫可待因8mg鹽酸溴己新 12mg馬來(lái)酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素20mg鹽酸溶菌酶 30mg(效價(jià))胡蘿卜提取物 30mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg呫噸膠 60mg氫氧化鋁鎂 100mg
氧化鈦 100mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例12與實(shí)施例6同法得到含有下列成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 100mg對(duì)乙酰氨基酚200mg無(wú)水咖啡因 25mg磷酸二氫可待因8mg鹽酸溴己新 12mg馬來(lái)酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素20mg肝臟提取物 150mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg1-薄荷醇 1mg呫噸膠 60mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3.5)300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例13與實(shí)施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 100mg對(duì)乙酰氨基酚200mg
無(wú)水咖啡因 25mg磷酸二氫可待因 8mg鹽酸氨溴索 15mg馬來(lái)酸氯苯吡胺 2.5mg鹽酸甲基麻黃素 20mgd1-鹽酸甲基麻黃素 20mg鹽酸溶菌酶30mg(效價(jià))肝臟提取物 150mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg1-薄荷醇 1mg呫噸膠 60mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實(shí)施例14與實(shí)施例6同法得到含有以下成分的懸浮液(30ml中)布洛芬 144mg無(wú)水咖啡因16.6mg肝臟提取物 166.7mg桂皮提取物 100mg生姜提取物 75mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg呫噸膠 60mg氫氧化鋁鎂 80mg氫氧化鋁凝膠50mg
氧化鈦 100mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3) 300mg防腐劑 適量精制水 適量產(chǎn)業(yè)上的可利用性利用本發(fā)明可以提供一種水難溶性的酸性藥物(特別是布洛芬等)的熱穩(wěn)定性和分散穩(wěn)定性長(zhǎng)期保持良好、溶出性高、且懸浮粒子不牢固地沉淀于容器底部、服用時(shí)無(wú)需振蕩再分散的懸浮劑。另外，本發(fā)明的懸浮劑可高溫滅菌處理，可以調(diào)整為服用時(shí)不產(chǎn)生因很強(qiáng)的粗糙感而導(dǎo)致的不快感的口服液。
進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的制造方法可以簡(jiǎn)便且容易地制造具有優(yōu)良特性的懸浮劑。
權(quán)利要求
1．懸浮劑，由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水組成，其pH為2～5。
2．懸浮劑，由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、平均粒徑1～15μm的無(wú)機(jī)粉體、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水組成，其pH為2～5。
3．權(quán)利要求1或2記載的懸浮劑，其中水難溶性酸性藥物為布洛芬。
4．權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)記載的懸浮劑，其中的無(wú)機(jī)粉體是含有選自由鎂成分、鋁成分、鈦成分和硅酸成分組成的一組中的1種或1種以上成分的無(wú)機(jī)化合物。
5．權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的懸浮劑，其中配合有高分子化合物。
6．權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)記載的懸浮劑，其特征在于將懸浮劑在50～60℃下加熱處理。
7．懸浮劑的制造方法，其特征在于，將水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水用粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎或微細(xì)分散，所說(shuō)的粉碎機(jī)由在機(jī)箱中旋轉(zhuǎn)的主軸和與主軸的旋轉(zhuǎn)連動(dòng)公轉(zhuǎn)的數(shù)根副軸構(gòu)成，在各副軸上分別安裝有多個(gè)環(huán)狀粉碎介質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種水難溶性酸性藥物特別是非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥的長(zhǎng)期穩(wěn)定、溶出性高的懸浮劑,以及簡(jiǎn)便且容易地制造這種懸浮劑的方法。本發(fā)明涉及(1)含有平均粒徑1－15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水,以及進(jìn)一步含有平均粒徑1－15μm的無(wú)機(jī)粉體,pH2－5的懸浮液;(2)上述懸浮液的制造方法,特征在于將水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水用粉碎機(jī)微粉碎分散,所說(shuō)的粉碎機(jī)由在機(jī)箱中旋轉(zhuǎn)的主軸和與主軸的旋轉(zhuǎn)連動(dòng)公轉(zhuǎn)的數(shù)根副軸構(gòu)成,在各副軸上分別安裝有多個(gè)環(huán)狀粉碎介質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1220598SQ97195169
公開日1999年6月23日 申請(qǐng)日期1997年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月2日
發(fā)明者內(nèi)藤真由美, 中野洋, 長(zhǎng)谷川和夫, 中島俊明, 奧平一郎, 角田健司 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社