專利名稱：18種氨基酸藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及18種氨基酸藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
含18種氨基酸的藥物組合物是由18種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床用于非腸道營(yíng)養(yǎng)劑。由于氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定，極易被氧化而產(chǎn)生一系列復(fù)雜的對(duì)人體有害的物質(zhì)。自20世紀(jì)60年代復(fù)方氨基酸注射液投入生產(chǎn)使用起，為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，必須加入具有獨(dú)特抗氧化性質(zhì)的亞硫酸鹽類(lèi)化合物，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。由于人們當(dāng)時(shí)并不了解這類(lèi)物質(zhì)對(duì)人體的危害，因而生產(chǎn)企業(yè)為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，通常不加限制地大量加入。目前，我國(guó)大部分復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)廠家均采用亞硫酸鹽作為抗氧化劑。由于產(chǎn)品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化劑在其質(zhì)量保證方面起著關(guān)鍵的作用。到目前為止，國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售的復(fù)方氨基酸注射液類(lèi)藥物許多品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)亞硫酸鹽的用量高的達(dá)到100mg/L，低的為30mg/L.并且均無(wú)對(duì)亞硫酸鹽含量測(cè)定。藥品質(zhì)量國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)之所以不對(duì)亞硫酸鹽的含量作更嚴(yán)格的控制，根本原因是該物質(zhì)無(wú)可替代的優(yōu)越的抗氧化能力，在目前的技術(shù)條件下，還無(wú)法生產(chǎn)出不含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液。然而自20世紀(jì)80年代起，隨著臨床藥學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到亞硫酸鹽類(lèi)物質(zhì)的毒副作用，是在亞硫酸鹽的安全性方面進(jìn)行了較為深入的研究后。同時(shí)， 西方發(fā)達(dá)國(guó)家的藥政當(dāng)周也加緊收集有關(guān)臨床不良反應(yīng)的報(bào)告。臨床上最常見(jiàn)的有關(guān)副反應(yīng)是亞硫酸鹽過(guò)敏，癥狀是支氣管痙攣，喘鳴，呼吸困難，惡性喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。對(duì)亞硫酸鹽類(lèi)的藥理學(xué)、分子生物學(xué)、毒理學(xué)及藥物相互作用等方面的研究也證實(shí)了亞硫酸鹽類(lèi)作為輸液產(chǎn)品抗氧化劑的現(xiàn)實(shí)與潛在的危險(xiǎn)。亞硫酸鹽類(lèi)在復(fù)方氨基酸注射液中有特殊的藥物相互作用。含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液能造成某些維生素的降解，降解的速度同亞硫酸鹽的濃度有密切關(guān)系。如在含 500mg/L亞硫酸氫鈉的復(fù)方氨基酸注射液中加入硫胺，室溫儲(chǔ)存M小時(shí)后，幾乎全部降解， VBl和葉酸在亞硫酸鹽濃度為100mg/L的靜脈全營(yíng)養(yǎng)混合液中M小時(shí)后會(huì)明顯降解。在亞硫酸鹽存在時(shí)，色氨酸的含量大約降低到正常值的75%，人們尤其懷疑色氨酸的6種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對(duì)人體肝臟的毒性作用，因?yàn)樵囼?yàn)發(fā)現(xiàn)接受含有亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液注射的大鼠的肝細(xì)胞組織發(fā)生了變化，其肝酶、膽紅素和門(mén)靜脈周脂肪浸潤(rùn)均有增高。在人體上能觀察到的共同指征是血漿中膽紅素和氨基轉(zhuǎn)氨酶的下降。研究也發(fā)現(xiàn)了亞硫酸鹽對(duì)多種生命物質(zhì)的影響。亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質(zhì)中的雙硫鍵的不可逆反應(yīng)可能是亞硫酸鹽副反應(yīng)的原因，另外染色體與亞磺酸鹽的交聯(lián)反應(yīng)也可能是其副反應(yīng)的重要原因。至80年代中期，亞硫酸鹽類(lèi)對(duì)人體的毒副作用已被較充分地認(rèn)識(shí)。為此，世界各國(guó)紛紛限制其在藥品和食品中的應(yīng)用。各國(guó)藥典對(duì)注射劑中附加劑的類(lèi)型和用量雖有差異，但從安全性考慮，認(rèn)為附加劑的用量越少越好。如食品中亞硫酸鹽的允許日攝入量 (ADI)在西方國(guó)家被限定為約0. 7mgS02/kg體重，相當(dāng)于70公斤體重的人攝入80毫克亞硫酸氫鈉。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化WS1-(X-014)-2001Z-2002，對(duì)復(fù)方氨基酸注射液(18AA-II)中亞硫酸鹽含量的規(guī)定為每1000毫升產(chǎn)品中含30毫克，國(guó)際上的標(biāo)準(zhǔn)也基本相同。盡管標(biāo)準(zhǔn)中亞硫酸鹽含量低于允許日攝入量，但其毒副作用并未完全消除， 因此研制徹底消除亞硫酸鹽毒副作用的不含亞硫酸鹽的制劑十分必要。因此探索生產(chǎn)不含亞硫酸鹽類(lèi)抗氧化劑的復(fù)方氨基酸注射液，值得研究。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備的18種氨基酸藥物組合物的不良反應(yīng)，本發(fā)明提供一種18種氨基酸藥物組合物及其制備方法。本品為復(fù)方制劑，由18種氨基酸與山梨醇配制而成的滅菌水溶液，其組分為每 IOOOml 含
..........l.OOg 1.05g ,
L-脯氨酸(C5H9N02)
L-絲氨酸(C3H7N03)
L-丙氨酸 O:3H7N02)
L-異亮氨酸(C6H13N02)
L-亮氨酸(C6H13N02)
L-門(mén)冬氨酸Κ4Η7Ν04)
L-酪氨酸(C9H11N03)
L-谷氨酸(C5H9N04)
L-苯丙氨酸(C9H11N02)
L-精氨酸鹽酸鹽(C6H14N402 · HCl)
L-賴氨酸鹽酸鹽(C6H14N202 · HCl)
L-纈氨酸(C5H11N02)
L-蘇氨酸(C4H9N03)
1.OOg 1. 05g
2.OOg 2. 3g
3. 52g^3. 75g
4.90g 5. Ig 2. 50g 2. 64g 0. 25g 0. 35g 0. 75g"0.. 8g
5.33g 5. 88g 5. OOg 5. 5g 4. 30g 4. 50g
3.60g 3. 90g 2. 50g 2. 70g
5L-組氨酸鹽酸鹽(C6H9N302 · HCl · H20) L-色氨酸(C11H12N202) L-甲硫氨酸(C5H11N02S) L-胱氨酸(C6H12N204S2) L-甘氨酸(C^H5N〇2) 山梨醇(C6H14N06) 亞硫酸氫鈉(NaHS03)
2. 50 2. 80g 0. 90g 1. 2g 2. 25g^2. 54g 0. IOg 0. 3g 7. 60g 7. 90g 50. OOg 55g 0. 5 g 0. 6g 0. 004 0· 006g 適量
EDTA-2NA 注射用水本品18種氨基酸藥物組合物，其配制過(guò)程為1、配制在濃配罐中通入純度為99. 9%的氮?dú)?，并注?5萬(wàn)ml注射用水，同時(shí)加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，再加入0. 005g的 EDTA-2NA攪拌10分鐘，至完全溶解。再加入最終配制量0. 05%的活性炭，攪拌20min，回流 15min(同一批原輔料的第一次生產(chǎn)應(yīng)檢測(cè)濃配液的細(xì)菌內(nèi)毒素，應(yīng)< 0. 5EU/ml，如不符合規(guī)定，應(yīng)增加活性炭的投入量，再攪拌回流直至濃配液的內(nèi)毒素符合規(guī)定)，將濃配液降溫至45°C左右；經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫炭至澄清，將濃配液經(jīng)鈦棒過(guò)濾至稀配罐(稀配罐應(yīng)預(yù)先通入氮?dú)?，補(bǔ)加入適量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03。將藥液溫度降至45°C左右，加入處方量的色氨酸(配制前Ih領(lǐng)用，用少量注射用水先溶解)，補(bǔ)注射用水至配制量的最終體積。攪拌lOmin，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)PH值至3. 8-4. 3，取樣檢測(cè)總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調(diào)整至含量和PH值再內(nèi)控范圍內(nèi)。PH值6. 2 6. 4 ；氨基氮0. 538 0. 541 ；色氨酸 95. O 105.0%。回流 20min，經(jīng) 1 μ m、0. 45 μ m、0. 2 μ m 和 0. 05 μ m 折疊式過(guò)濾器過(guò)濾后灌裝。(注在稀配過(guò)程中，要求將藥液溫度控制在45°C左右)。2、灌裝、軋蓋灌裝前藥液回流至可見(jiàn)異物符合輸液要求。裝置好潔凈的N2過(guò)濾球，開(kāi)啟N2 (灌裝過(guò)程中沖氮?dú)?，調(diào)好裝量至250-255ml，檢查玻瓶、滌膜、膠塞的潔凈度符合規(guī)定后，正式灌裝，蓋上滌膜，塞上膠塞，軋緊鋁蓋，搬上滅菌車(chē)，按規(guī)定操作。3、滅菌、燈檢清理滅菌柜內(nèi)無(wú)上次生產(chǎn)遺留物，將裝有待滅菌藥液的滅菌車(chē)從前門(mén)推進(jìn)柜內(nèi)，， 進(jìn)行濕熱滅菌。滅菌參數(shù):110°C,30min,0. 05Mpa。滅菌方式升溫10_20min-恒溫110°C, 30min降溫(噴淋)15min-60min,待柜內(nèi)溫度降至40°C以下，內(nèi)室壓力為零時(shí)，從后門(mén)拉出滅菌車(chē)進(jìn)一步降至室溫。掛上狀態(tài)標(biāo)志牌，進(jìn)行燈檢，燈檢合格的由輸送帶送包裝，燈檢不合格的歸入“不合格品庫(kù)”待處理。4、包裝每批產(chǎn)品的包裝，由生產(chǎn)車(chē)間下達(dá)《批包裝指令單》方可進(jìn)行包裝。包裝時(shí)計(jì)數(shù)準(zhǔn)確(包裝規(guī)格30瓶/箱)。按包裝指令打印批號(hào)，貼標(biāo)，裝箱、投放產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，合格證后封箱打包。當(dāng)日移送至成品庫(kù)待驗(yàn)區(qū)待驗(yàn)。檢驗(yàn)合格后辦理入庫(kù)。
具體實(shí)施例方式本品為復(fù)方制劑，由18種氨基酸與山梨醇配制而成的滅菌水溶液，其組分為每 IOOOml 含
い脯氨酸(C5H9N02)l.OOg 1.05g
L-絲氨酸(C3H7N03)1. OOg 1. 05g
L-丙氨酸(C3H7N02)2. OOg 2. 3g
L-異亮氨酸(C6H13N02)3. Mg 3. 75g
い亮氨酸(C6H13N02)4. 90g 5. Ig
い門(mén)冬氨酸(C4H7N04)2. 50g 2. 64g
L-酪氨酸(C9H11N03)0. 25g 0. 35g
L-谷氨酸(C5H9N04)0. 75g 0. . 8g
L-苯丙氨酸(C9H11N02)5. 33g 5. 88g
L-精氨酸鹽酸鹽(C6H14N402 HCl)5. OOg 5. 5g
L-賴氨酸鹽酸鹽(C6H14N202 HCl)4. 30g 4. 50g
L-纈氨酸(C5H11N02)3. 60g 3. 90g
L-蘇氨酸(C4H9N03)2. 50g 2. 70g
L-組氨酸鹽酸鹽(C6H9N302 HCl H20)2. 50 2. 80g
L-色氨酸(C11H12N202)0. 90g 1. 2g
L-甲硫氨酸(C5H11N02S)2. 25g 2. 54g
L-胱氨酸(C6H12N204S2)0. IOg 0. 3g
L-甘氨酸(C2H5N02)7. 60g 7. 90g
山梨醇(C6H14N06)50. OOg 55g
亞硫酸氫鈉(NaHS03)0. 5 g 0. 6g
EDTA-2NA0. 004 0.006g
注射用水適量本品18種氨基酸藥物組合物，其配制過(guò)程為1、配制
在濃配罐中通入純度為99. 9%的氮?dú)?，并注?5萬(wàn)ml注射用水，同時(shí)加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，再加入0. 005g的 EDTA-2NA攪拌10分鐘，至完全溶解。再加入最終配制量0. 05%的活性炭，攪拌20min，回流 15min(同一批原輔料的第一次生產(chǎn)應(yīng)檢測(cè)濃配液的細(xì)菌內(nèi)毒素，應(yīng)< 0. 5EU/ml，如不符合規(guī)定，應(yīng)增加活性炭的投入量，再攪拌回流直至濃配液的內(nèi)毒素符合規(guī)定)，將濃配液降溫至45°C左右；經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫炭至澄清，將濃配液經(jīng)鈦棒過(guò)濾至稀配罐(稀配罐應(yīng)預(yù)先通入氮?dú)?，補(bǔ)加入適量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03。將藥液溫度降至45°C左右，加入處方量的色氨酸(配制前Ih領(lǐng)用，用少量注射用水先溶解)，補(bǔ)注射用水至配制量的最終體積。攪拌lOmin，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)PH值至3. 8-4. 3，取樣檢測(cè)總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調(diào)整至含量和PH值再內(nèi)控范圍內(nèi)。PH值6. 2 6. 4 ；氨基氮0. 538 0. 541 ；色氨酸 95. O 105.0%?；亓?20min，經(jīng) 1 μ m、0. 45 μ m、0. 2 μ m 和 0. 05 μ m 折疊式過(guò)濾器過(guò)濾后灌裝。(注在稀配過(guò)程中，要求將藥液溫度控制在45°C左右)2、灌裝、軋蓋灌裝前藥液回流至可見(jiàn)異物符合輸液要求。裝置好潔凈的N2過(guò)濾球，開(kāi)啟N2 (灌裝過(guò)程中沖氮?dú)?，調(diào)好裝量至250-255ml，檢查玻瓶、滌膜、膠塞的潔凈度符合規(guī)定后，正式灌裝，蓋上滌膜，塞上膠塞，軋緊鋁蓋，搬上滅菌車(chē)，按規(guī)定操作。3、滅菌、燈檢清理滅菌柜內(nèi)無(wú)上次生產(chǎn)遺留物，將裝有待滅菌藥液的滅菌車(chē)從前門(mén)推進(jìn)柜內(nèi)，， 進(jìn)行濕熱滅菌。滅菌參數(shù):110°C,30min,0. 05Mpa。滅菌方式升溫10_20min-恒溫110°C, 30min降溫(噴淋)15min-60min,待柜內(nèi)溫度降至40°C以下，內(nèi)室壓力為零時(shí)，從后門(mén)拉出滅菌車(chē)進(jìn)一步降至室溫。掛上狀態(tài)標(biāo)志牌，進(jìn)行燈檢，燈檢合格的由輸送帶送包裝，燈檢不合格的歸入“不合格品庫(kù)”待處理。4、包裝每批產(chǎn)品的包裝，由生產(chǎn)車(chē)間下達(dá)《批包裝指令單》方可進(jìn)行包裝。包裝時(shí)計(jì)數(shù)準(zhǔn)確(包裝規(guī)格30瓶/箱)。按包裝指令打印批號(hào)，貼標(biāo)，裝箱、投放產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，合格證后封箱打包。當(dāng)日移送至成品庫(kù)待驗(yàn)區(qū)待驗(yàn)。檢驗(yàn)合格后辦理入庫(kù)。以上所述的實(shí)施例，只是本發(fā)明較優(yōu)選的具體實(shí)施方式
的一種，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)進(jìn)行的通常變化和替換都應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 18種氨基酸藥物組合物，其特征在于由如下重量份數(shù)的藥效成分制成其組分為每IOOOml含L-脯氨酸(C5H9N02)L-絲氨酸(C3H7N03)L-丙氨酸 K3H7N02)L-異亮氨酸(C6H13N02)L-亮氨酸(C6H13N02)L-門(mén)冬氨酸(C4H7N04)L-酪氨酸(C9H11N03)L-谷氨酸(C5H9N04)L-苯丙氨酸(C9H11N02)L-精氨酸鹽酸鹽(C6H14N402 · HCl)L-賴氨酸鹽酸鹽(C6H14N202 · HCl)L-纈氨酸(C5H11N02)L-蘇氨酸(C4H9N03)L-組氨酸鹽酸鹽(C6H9N302 · HCl · H20)L-色氨酸(C11H12N202)L-甲硫氨酸 0:5H11N02S)L-胱氨酸(C6H12N2(MS2)L-甘氨酸(αΗ5Ν02)山梨醇(C6H14N06)亞硫酸氫鈉(NaHS03)EDTA-2NA注射用水1.OOg 1. 05g l.OOg 1.05g2.OOg 2. 3g3. 52g 3. 75g4.90g 5. Ig 2. 50g 2. 64g 0. 25g 0. 35g 0. 75g 0.. 8g5.33g"5. 88g 5. OOg 5. 5g 4. 30g^4. 50g3.60g"3. 90g 2. 50g 2. 70g2. 50 2. 80g 0. 90g 1. 2g 2. 25g~2. 54g 0. IOg 0. 3g 7. 60g 7. 90g 50.00g^55g 0. 5 g 0. 6g 0. 004 0. 006g 適量。
2.制備權(quán)利要求1所述的18種氨基酸藥物組合物，其特征在于其配制過(guò)程為在濃配罐中通入純度為99. 9%的氮?dú)?，并注?5萬(wàn)ml注射用水，同時(shí)加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，再加入0. 005g的EDTA-2NA 攪拌10分鐘，至完全溶解，再加入最終配制量0. 05%的活性炭，攪拌20min，回流15min，將濃配液降溫；經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫炭至澄清，將濃配液經(jīng)鈦棒過(guò)濾至稀配罐，補(bǔ)加入適量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03，將藥液降溫，加入處方量的色氨酸，補(bǔ)注射用水至配制量的最終體積，攪拌lOmin，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)PH值至3. 8-4. 3，取樣檢測(cè)總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調(diào)整至含量和PH值再內(nèi)控范圍內(nèi)。
3.制備權(quán)利要求2所述的18種氨基酸藥物組合物，其特征在于其配制過(guò)程中藥液溫度控制在42 V 47 °C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的18種氨基酸藥物組合物，其特征在于其配制過(guò)程中藥液中添加EDTA-2NA。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種18種氨基酸藥物組合物通過(guò)在濃配罐中通入純度為99.9％的氮?dú)?，并注?5萬(wàn)ml注射用水，同時(shí)加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，攪拌10分鐘，至完全溶解，再加入最終配制量0.05％的活性炭，攪拌20min，回流15min，將濃配液降溫；經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫炭至澄清，將濃配液經(jīng)鈦棒過(guò)濾至稀配罐，補(bǔ)加入適量的注射用水，加入配制量0.05％的NaHSO3，將藥液降溫，加入處方量的色氨酸，補(bǔ)注射用水至配制量的最終體積，攪拌10min，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)PH值至3.8-4.3，取樣檢測(cè)總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調(diào)整至含量和PH值再內(nèi)控范圍內(nèi)，克服現(xiàn)有技術(shù)中制備的不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P3/02GK102357094SQ20111023791
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月19日
發(fā)明者徐廣鑫, 楊威, 秦懷國(guó), 鄧志平, 鄧志明, 鄧志清 申請(qǐng)人:福建天泉藥業(yè)股份有限公司