專利名稱：一種高效端粒酶抑制劑及其在抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種能高效抑制端粒酶活性的三核鉬配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應用。具體涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉬配合物(ZD028)的制備方法及其可作為抗腫瘤藥物的應用。
背景技術：
目前，惡性腫瘤是危害人類健康和生命的重大疾病，但抗腫瘤新藥研發(fā)是不斷更新，有中藥，也有西藥。長期大量的臨床證明，抗腫瘤藥物均存在毒副作用較大的通病。外科手術適用于某些局部性腫瘤早期和中期的治療，但多數(shù)病人靠手術治療是不能防止腫瘤的復發(fā)和遠處轉移的。放、化療雖然有相當高的治愈率，但是常引起如骨髓抑制、免疫低下等毒副反應，使患者難以堅持治療?；熕幬镌谥委熯^程中出現(xiàn)的耐藥性，已成為目前臨床 治療中的難題之一。正是由于這些原因，我們正要尋找抗腫瘤新藥。以核酸為靶點的抗癌藥物應該是最具發(fā)展前景的抗癌藥物，因為此類藥物可以從根本上抑制癌細胞的產(chǎn)生、發(fā)展和增值。G-四鏈體DNA作為有重要生物功能的特殊二級結構，以其為靶點的抗癌藥物的設計具有合理性與優(yōu)越性，主要由于此結構有以下特征1)，結構的特殊性區(qū)別于普遍存在的雙鏈DNA，特殊的結構才能為有選擇性的小分子化合物提供設計平臺；2)，作用的特殊性有特殊的生物學功能，小分子化合物通過穩(wěn)定、拆散或改變它的這種二級結構，可以達到特異性抑制癌細胞的目的；3)，存在于體內重要基因區(qū)域。隨著分子生物學和結構生物學的發(fā)展，G-四鏈體的結構多樣性和生物功能性得到不斷闡明。因此，以各種類型的G-四鏈體為作用靶點的藥物研究引起了人們廣泛的興趣和重視。配合物誘導形成G-四鏈體結構并有效穩(wěn)定該結構，進而抑制端粒酶的活性，破壞癌細胞的端粒維持機制，加速癌細胞的衰老，進而導致癌細胞的死亡，同時由于端粒酶在正常細胞中是沒有活性的，只有在癌細胞中才具有高的活性，因此這有助于找到顯著的選擇性對癌細胞增殖具有強的抑制作用的抗癌藥物。由于金屬配合物具有很多有機小分子難以比擬的優(yōu)點，如豐富多樣的配位結構及電子性能，更重要的是它們往往具有一些有趣的特性，例如光學、磁學、催化功能等等，這些為設計成為優(yōu)秀的G-四鏈體穩(wěn)定劑帶來很大的潛力與可能性。目前報道的穩(wěn)定G-四鏈體的金屬配合物中金屬離子的種類已越來越多，到現(xiàn)在為止以貴金屬鉬為中心構建的配合物來穩(wěn)定G-四鏈體還不是很多。鉬類配合物作為抗腫瘤藥物的研究開始于二十世紀六十年代，目前使用于臨床藥物的幾種鉬配合物(順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、奈達鉬以及樂鉬等等)都是以靶向雙鏈結構的核酸為主。盡管以G-四鏈體為靶的選擇性抗癌藥物的研究也只有10多年，但已陸續(xù)開始有新的小分子化合物進入臨床實驗，不過這些化合物中還沒有金屬配合物。考慮到G-四鏈體的芳香平面結構特點，比較而言由鉬離子配位構建的金屬鉬
(II)配合物具有其獨特的優(yōu)越性。例如本專利所涉及的三核鉬配合物(ZD028)。橋聯(lián)配體是一系列含氮的雜環(huán)，使配合物更容易和G-四鏈體發(fā)生π - π堆積作用，進而能高效的穩(wěn)定此結構，進而提高端粒酶活性的抑制能力。本發(fā)明通過超分子自組裝有機雜化三核鉬配合物，簡化其合成，降低生產(chǎn)成本，并通過引入特定的有機功能基團使其具有高的G-四鏈體靶向性、高的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是設計出一種涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉬配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應用。本發(fā)明提供的抗癌藥物，是利用超分子自組裝而成的有機雜化三核鉬配合物，結構式如下
權利要求
1.一種三核鉬配合物，其特征在于結構式如下
2.根據(jù)權利要求I所述的三核鉬配合物的制備方法，其特征在于反應式如下
3.根據(jù)權利要求2所述的該三核鉬配合物的制備方法，其特征在于反應步驟如下 單齒鉬配體脫氯將所述的單齒鉬配體溶于水中，再加入硝酸銀，在惰性氣體保護下避光反應，離心后保留清夜； 三核鉬配合物合成往上述脫氯后的清夜中加入所述的橋聯(lián)配體，在惰性氣體保護下避光反應，反應完畢后，加入無水乙醇洗滌，離心得到固體物質，即目標三核鉬配合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于所述的惰性氣體為氮氣。
5.根據(jù)權利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于所述的單齒鉬配體脫氯步驟的避光反應條件為45度反應36小時。
6.根據(jù)權利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于所述的三核鉬配合物合成步驟的避光反應條件為95度避光反應3天。
7.根據(jù)權利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于反應步驟如下 單齒鉬配體脫氯將所述單齒鉬配體溶于適量的水中再加入3倍摩爾量的硝酸銀，在氮氣保護下避光反應36小時，用低溫離心機離心，棄去沉淀，保留清夜； 三核鉬配合物合成往上述脫氯后的清夜中加入摩爾比為O. 3:1的所述的橋聯(lián)配體，氮氣的保護下，于95度避光反應3天，反應完畢后，加入無水乙醇，離心得到固體物質，即目標三核鉬配合物。
8.根據(jù)權利要求I所述的三核鉬配合物在作為端粒酶抑制劑方面的應用。
9.根據(jù)權利要求I所述的三核鉬配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.根據(jù)權利要求I所述的三核鉬配合物作為高效的端粒酶抑制劑在抗腫瘤治療聯(lián)合用藥方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉑配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應用。本發(fā)明配合物能特異性的抑制癌細胞的端粒酶活性，破壞癌細胞賴以永生的端粒維持機制，加速癌細胞的端?？s短，誘導癌細胞的衰老，導致癌細胞的死亡，達到治療惡性腫瘤的目的，且對正常細胞的毒性非常的低。常規(guī)抗腫瘤藥物包括但不局限于阿霉素、順鉑、紫杉醇。與常規(guī)抗腫瘤藥物相比，配合物(ZD028)由于對正常細胞的低毒性，降低了其對其他器官或系統(tǒng)的毒副作用。此外，由于該制備方法簡單易行、成本較低、在一般化學實驗室均可完成、且生產(chǎn)過程對環(huán)境無污染，因此該三核鉑配合物(ZD028)可用作一種新型的潛在的抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/00GK102898478SQ20121028203
公開日2013年1月30日 申請日期2012年8月9日 優(yōu)先權日2012年8月9日
發(fā)明者毛宗萬, 鄭小輝, 鐘毅芳, 黃華珍, 計亮年 申請人:中山大學