專利名稱：一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種由氨氯地平和 阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氨氯地平，中文別名6_甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)_1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名稱=Amlodipine,分子式=C2tlH25ClN2O5?？捎糜诟哐獕海?可單獨(dú)使用或和其它抗高血壓藥物合用，也可用于穩(wěn)定型心絞痛患者。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)作為抗高血壓一線藥物，能選擇性地阻斷電壓依賴性Ca2+通道，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，使血壓下降。該類藥物的特點(diǎn)是在降壓的同時(shí)不減少心腦腎等重要器官的血流量，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心臟血流量，降低腎血管阻力。阿托伐他汀鈣，分子式=C66H68CaF2N4Oltl,分子量1253. 53.。阿托伐他汀鈣是3_羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中限速酶的活性而具有調(diào)酯作用，另外阿托伐他汀鈣能降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1和致炎細(xì)胞因子的表達(dá)生成，顯著降低人類粥樣斑塊巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞、降低氧化型LDL(Ox-LDL)-C和膠原水平而具有抗炎作用。他汀類藥物可通過(guò)多條途徑改善內(nèi)皮功能，阿托伐他汀鈣抑制 OX-LDL降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)，并可上調(diào)eNOS mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)皮eNOS的活性，迅速改善內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，而具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用，因此阿托伐他汀鈣治療RA患者具有多重益處。血脂升高可導(dǎo)致全身小動(dòng)脈發(fā)生硬化、管壁增厚，使周圍動(dòng)脈阻力增高，引起血壓升高。血壓增高時(shí)血管活性胺、血管緊張素都可損傷內(nèi)皮細(xì)胞并刺激其收縮，使間隙擴(kuò)大， 脂蛋白易進(jìn)入血管壁。研究顯示他汀類藥物具有獨(dú)立于降低膽固醇之外的協(xié)助降壓作用， 聯(lián)合降壓調(diào)脂治療可有效恢復(fù)高血壓患者動(dòng)脈彈性。2007年歐洲高血壓指南、美國(guó)高血壓指南及中國(guó)高血壓防治指南均提出，2級(jí)以上的高血壓，需要聯(lián)合治療。近來(lái)研究認(rèn)為，為了最大程度取得治療高血壓的療效，要求更大程度的降低血壓，而單藥治療常常不能達(dá)到這個(gè)目的，而且劑量增大易出現(xiàn)不良反應(yīng)。大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，即聯(lián)合兩種或兩種以上的降壓藥可增強(qiáng)降壓效果，而且發(fā)揮藥物的協(xié)同作用和互補(bǔ)作用，可以減少用藥劑量，又能抵消不良反應(yīng)。在這種情況下，許多學(xué)者又重新提出以聯(lián)合用藥方式治療高血壓，認(rèn)為聯(lián)合用藥在治療高血壓時(shí)存在明顯優(yōu)勢(shì)(1)作用機(jī)制不同的藥物降壓作用可能累加、協(xié)同或互補(bǔ)；(2)小劑量聯(lián)合可減少單一用藥時(shí)劑量較大導(dǎo)致的不良作用；(3)并用藥物可鈍化反調(diào)節(jié)，互相限制另一藥物誘導(dǎo)的不良代償；(4)有利于兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素與并存疾病；(5)改善患者依從性與生活質(zhì)量；同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療有很好的耐受性，因此，合理地聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要?，F(xiàn)有技術(shù)中，氨氯地平及氨氯地平鹽(如馬來(lái)酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中幾乎不溶，在人體中吸收慢，用藥后6 12h達(dá)到血藥濃度峰值，血藥濃度總體水平低，特別是給藥后初期的血藥濃度非常低，該藥起效非常慢，作用緩慢；而阿托伐他汀鈣在給藥后1-2小時(shí)即可達(dá)到血藥濃度峰值，藥效起效快，兩種藥物在同時(shí)給藥后各自達(dá)到血藥濃度峰值時(shí)的時(shí)間相差較遠(yuǎn)，協(xié)同、累積、互補(bǔ)作用非常有限。如中國(guó)專利CN102000075A公開(kāi)了一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣無(wú)水物的藥用組合物，該藥用組合物具有較低的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，但是氨氯地平和阿托伐他汀鈣無(wú)水物各自的血藥濃度_時(shí)間曲線沒(méi)有發(fā)生改變，氨氯地平依舊起效慢，二者的協(xié)同作用非常有限。另外，為了提高氨氯地平鹽的生物利用度，現(xiàn)有技術(shù)采用將消旋體的氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，左旋氨氯地平鹽給藥后，雖然生物利用度有所提高，但是其達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間依舊是6 12h，起效慢，按正常人體所需劑量給藥后初期的血藥濃度非常低，其和阿托伐他汀鈣的協(xié)同、累加、互補(bǔ)作用非常有限。如中國(guó)專利CN101224205A公開(kāi)了一種阿托伐他汀和馬來(lái)酸左旋氨氯地平的組合物，該組合物具有較好的穩(wěn)定性和溶出度，但是，該組合物在給藥后，左旋氨氯地平鹽的血藥濃度_時(shí)間曲線沒(méi)有發(fā)生改變，氨氯地平起效緩慢，二者的協(xié)同作用非常有限。并且，將氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，增加了生產(chǎn)工序，并且在拆分的過(guò)程中有右旋氨氯地平鹽的損失和雜質(zhì)的引入，這極大地增加了藥物的成本。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，該藥用組合物中氨氯地平起效較快并且平穩(wěn)，并能在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放藥效，該藥用組合物的協(xié)同、累加、互補(bǔ)作用強(qiáng)，其生物利用度高。本發(fā)明的第二目的在于提供一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物的制備方法，采用該制備方法制備的氨氯地平和阿托伐他汀鈣藥用組合物具有純度高、安全有效、外觀好、穩(wěn)定性更佳的優(yōu)點(diǎn)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，按重量份計(jì)，所述藥用組合物包括活性成分和藥用輔料，所述活性組分由2 20份的氨氯地平和5 120份的阿托伐他汀鈣組成，所述藥用輔料為填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；所述氨氯地平為馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體。所述馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的分子式為C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。所述馬來(lái)酸氨氯地平晶體的X-射線粉末衍射圖中在5.4°，6.1°，7.5°， 11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°， 31.4° ,34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 衍射角處有特征峰。所述馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的粒徑為75 150 μ m。所述馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的制備方法為于反應(yīng)釜中加入馬來(lái)酸氨氯地平、乙醇、二甲亞砜、去離子水，用三乙胺或乙酸調(diào)節(jié)PH至6 6.5，攪拌30min，密封，于 125-130°C烘箱中放置3天，取出反應(yīng)釜，將反應(yīng)釜置于40KHz超聲波場(chǎng)中自然降溫，待反應(yīng)釜緩慢降溫至70-75°C，打開(kāi)反應(yīng)釜，滴加70-75°C去離子水，有白色結(jié)晶性粉末析出，冷卻至室溫并關(guān)閉超聲波，過(guò)濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥2-3h，得到馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體。 其中乙醇、二甲亞砜和去離子水的體積比為3 6 1。以重量份計(jì)，所述活性組分優(yōu)選由2. 5 20份的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和 5 80份的阿托伐他汀鈣組成。以重量份計(jì)，所述活性組分更優(yōu)選由以下組分組成2. 5份氨氯地平和5份阿托伐他汀鈣，
5份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和20份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和40份阿托伐他汀鈣，10份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，或20份氨氯地平和60份阿托伐他汀鈣。所述的填充劑為乳糖和微晶纖維素，所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠；按重量份計(jì)，所述藥用組合物中，微晶纖維素為0. 1 0. 5 份、乳糖為0. 1 0. 5份、低取代羥丙基纖維素為0. 01 0. 1份、微粉硅膠為0. 02 0. 08 份、硬脂酸鎂為0.01 0. 06份。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明提供了一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟(1)先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體可直接壓片的粉末。(2)先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解劑，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒干燥，整粒， 干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。(3)分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯。(4)薄膜包衣。所述步驟(2)中濕顆粒干燥的溫度為52°C。上述制備方法中，步驟(2)中濕顆粒干燥的溫度為52°C。上述制備方法中，步驟(4)中薄膜包衣具體為a、配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋?。b、取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45 °C。C、用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。以下對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳述降壓結(jié)合降脂治療能夠降低高血壓患者心血管事件的發(fā)生，高血壓病人合并使用降膽固醇藥阿托伐他汀鈣和降壓藥馬來(lái)酸氨氯地平，可使心肌梗死和中風(fēng)發(fā)生的幾率分別降低50 %和25 %以上。阿托伐他汀鈣和馬來(lái)酸氨氯地平聯(lián)合使用，具有協(xié)同的降壓降脂作用。所以，制備一種安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、協(xié)同作用強(qiáng)的氨氯地平-阿托伐他汀鈣藥用組合物有著重要的意義。同一種原料藥，不同的晶型造成內(nèi)部固態(tài)結(jié)構(gòu)不同，導(dǎo)致其品格能不同，從而導(dǎo)致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表觀溶解度和溶解速率，這直接影響到藥物吸收的速率和程度，進(jìn)而影響其藥效和生物利用度。據(jù)于此，發(fā)明人試圖通過(guò)改變氨氯地平的晶體結(jié)構(gòu)，從而改變氨氯地平在人體內(nèi)的吸收的速率和程度，以期得到一種吸收快、 起效較快且平穩(wěn)、并在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放藥效的新晶型。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，以馬來(lái)酸氨氯地平為原料，制備出了一種新型的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體，與現(xiàn)有技術(shù)的馬來(lái)酸氨氯地平相比，馬來(lái)酸氨氯地平水合物分子中增加了親水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶體結(jié)構(gòu)的改變也對(duì)其物理性質(zhì)產(chǎn)生了影響，該晶型的馬來(lái)酸氨氯地平水合物更易于被人體所吸收，給藥后初期的血藥濃度高于現(xiàn)有技術(shù)的氨氯地平鹽，并在給藥后4-5個(gè)小時(shí)達(dá)到血藥高峰，藥效起效較快而且平穩(wěn)，24小時(shí)內(nèi)血藥濃度波動(dòng)小，能平穩(wěn)釋放藥效。阿托伐他汀鈣在給藥后1-2小時(shí)達(dá)到血藥濃度高峰，以馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成分的藥用組合物在給藥后，二者的血藥濃度峰值間的時(shí)間比較接近，該藥用組合物起效較快而且平穩(wěn)，并且由于給藥后初期馬來(lái)酸氨氯地平的血藥濃度明顯提 高，其二者之間的累加、協(xié)同、互補(bǔ)作用顯著增強(qiáng)，從而增強(qiáng)了該藥用組合物在人體內(nèi)的生物利用度。為了得到粒徑較小的晶體顆粒，本發(fā)明在馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的制備過(guò)程中，引入超聲波，在40KHz超聲波的干擾下，形成了粒徑為75 150μπι的 C24H29ClN2O9 · 1. 5Η20微晶。該微晶的粒徑非常小，比表面積明顯增大，因此晶體的溶出速率明顯增快，加快了在人體內(nèi)的吸收，也有利于提高其在人體內(nèi)的生物利用度。所制備的微晶粉末完全可以過(guò)80目的篩，不需要研磨，可直接用于制劑，所制備的片劑中，馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體仍然保持其完美的晶體結(jié)構(gòu)，從而確保了馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體在制劑過(guò)程中的物理性能保持不變。乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國(guó)外應(yīng)用非常廣泛，且其性能優(yōu)于淀粉和糊精。但乳糖在吸濕后藥粉將難以維持粉末狀，故加入微晶纖維素來(lái)做改善。經(jīng)過(guò)處方篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二者總量同主藥比例約為1/4 1時(shí)藥品能達(dá)到最佳外感。低取代羥丙基纖維素(L-HPC)這是國(guó)內(nèi)近年來(lái)應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500% 700% (取代基占10% 15%時(shí))，崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為 2% 5%。微粉硅膠、硬脂酸鎂用來(lái)起助流、潤(rùn)滑作用，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)人體沒(méi)有任何毒害作用。本發(fā)明采用的均為安全可靠的藥用輔料，對(duì)于該藥用組合物起到非常好的輔助作用。其用量均經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)摸索，具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。與現(xiàn)有技術(shù)相對(duì)，本發(fā)明提供的一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物及其制備方法的有益效果為(1)處方合理，所用輔料安全可靠，大大提高了患者的用藥安全；(2)所制得片芯外觀好，同時(shí)具有更優(yōu)良的溶出性能；
(3)質(zhì)量穩(wěn)定，不易分解變質(zhì)，也不會(huì)因運(yùn)輸顛簸而對(duì)藥片產(chǎn)生破壞；(4)成本低，效益好；(5)藥用組合物給藥后起效較快而且平穩(wěn)，24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放藥效，服用者血壓波動(dòng)小，氨氯地平和阿托伐他汀鈣的協(xié)同、累加、互補(bǔ)作用強(qiáng)，體外溶出優(yōu)良，其生物利用度高。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的X-射線粉末衍射譜2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的熱重分析3為兩種氨氯地平在健康人體的平均血藥濃度_時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，同樣這些實(shí)施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1于IOOml反應(yīng)釜中加入馬來(lái)酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亞砜42ml、去離子水 7ml，用三乙胺或乙酸調(diào)節(jié)pH至6，攪拌30min，密封，于125°C烘箱中放置3天，取出反應(yīng)釜， 將反應(yīng)釜置于40KHz超聲波場(chǎng)中自然降溫，待反應(yīng)釜緩慢降溫至70°C，打開(kāi)反應(yīng)釜，滴加 70°C去離子水，有白色結(jié)晶性粉末析出，冷卻至室溫并關(guān)閉超聲波，過(guò)濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥2h，得到馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體。該晶體的粒徑范圍為75 150 μ m， mp 178 180°C。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析儀，元素分析(％ )計(jì)算值為 C (52. 22)，H (5. 84)，Cl (6. 42)，N (5. 08)，0 (30. 44)；元素分析(％ )測(cè)定值=C (52. 25)， H (5. 88)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 42)。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，熱重分析實(shí)驗(yàn)表明 (見(jiàn)圖2)本實(shí)施例1制備的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體在溫度在25 59°C之間的曲線為一平臺(tái)，說(shuō)明在這一溫度范圍內(nèi)馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體十分穩(wěn)定，尚未發(fā)生分解，在 59 78°C時(shí)失去0. 5個(gè)H2O分子，在91 127°C時(shí)失去1個(gè)H2O分子，在180°C開(kāi)始分解。使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖(見(jiàn)圖1)中特征峰在2 θ 為 5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°， 26. 1° ,26. 9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 顯示。實(shí)施例2于IOOml反應(yīng)釜中加入馬來(lái)酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亞砜42ml、去離子水 7ml，用三乙胺或乙酸調(diào)節(jié)pH至6. 5，攪拌30min，密封，于130°C烘箱中放置3天，取出反應(yīng)釜，將反應(yīng)釜置于40KHz超聲波場(chǎng)中自然降溫，待反應(yīng)釜緩慢降溫至75°C，打開(kāi)反應(yīng)釜，滴加75°C去離子水，有白色結(jié)晶性粉末析出，冷卻至室溫并關(guān)閉超聲波，過(guò)濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥3h，得到馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體。該晶體的粒徑范圍為75 150 μ m, mp 178 180°C。
采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析儀，元素分析(％ )計(jì)算值為 C (52. 22)，H (5. 84)，Cl (6. 42)，N (5. 08)，0 (30. 44)；元素分析(％ )測(cè)定值=C (52. 26)， H (5. 83)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 46)。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，得到的TG-時(shí)間曲線與實(shí)施例1的相一致。使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖譜圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例3處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣2. 5mg/5mg)
馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體2.5g
阿托伐他汀鈣5g
微晶纖維素3g
乳糖3g微粉硅膠0.8g 硬脂酸鎂0.4g 低取代羥丙基纖維素0.6g
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉
末。 先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋睢Ｈ“甭鹊仄剿衔锞w和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例4處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣5mg/10mg)馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體5g
阿托伐他汀鈣IOg微晶纖維素3g
乳糖3g
微粉硅膠0.8g
硬脂酸鎂0.4g
低取代羥丙基纖維素0.6g
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋?。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例5處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣5mg/20mg)
馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體5g
阿托伐他汀鈣20g
微晶纖維素IOg
乳糖IOg微粉硅膠2g
硬脂酸鎂Ig
低取代羥丙基纖維素Ig
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋?。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例6處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣5mg/40mg)
馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體5g
阿托伐他汀鈣40g
微晶纖維素12g
乳糖12g微粉硅膠2g 硬脂酸鎂1.6g 低取代羥丙基纖維素2.4g
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋?。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例7處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯 地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣10mg/10mg)馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體IOg
阿托伐他汀鈣IOg
微晶纖維素3g
乳糖3g微粉硅膠0.8g 硬脂酸鎂0.4g 低取代羥丙基纖維素0.6g
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋睢Ｈ“甭鹊仄剿衔锞w和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例8處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣2mg/120mg)
馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體2g
阿托伐他汀鈣120g
微晶纖維素50g
乳糖50g微粉硅膠8g
硬脂酸鎂6g
低取代羥丙基纖維素IOg
制成1000片 先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物 片芯。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋睢Ｈ“甭鹊仄剿衔锞w和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例9處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣20mg/60mg)
馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體20g
阿托伐他汀鈣60g
微晶纖維素40g
乳糖40g微粉硅膠6g
硬脂酸鎂5g
低取代羥丙基纖維素8g
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋?。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例10處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣20mg/5mg)馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體20g
阿托伐他汀鈣5g
微晶纖維素IOg
乳糖IOg 微粉硅膠 2g 硬脂酸鎂1.6g 低取代羥丙基纖維素2.4g
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋?。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實(shí)施例11處方規(guī)格(馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣2. 5mg/80mg)
馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體2.5g
阿托伐他汀鈣80g
微晶纖維素20g
乳糖20g
微粉硅膠4g
硬脂酸鎂2g低取代羥丙基纖維素3g
制成1000片先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物

配制薄膜衣層，充分?jǐn)嚢柚脸示鶆蛉闋?。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動(dòng)的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續(xù)受熱，溶劑蒸發(fā)，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。試驗(yàn)例1本試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明所制備的藥用組合物中活性成分的含量及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)，其結(jié)果見(jiàn)表1:表1活性成分的含量及有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，其特征在于，按重量份計(jì)，所述藥用組合物包括活性成分和藥用輔料，所述活性組分由2 20份的氨氯地平和 5 120份的阿托伐他汀鈣組成，所述藥用輔料為填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；所述氨氯地平為馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的分子式為 C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來(lái)酸氨氯地平晶體的 X-射線粉末衍射圖中在 5. 4°，6.1°，7. 5°，11. 6°，14. 6°，15. 8°，17. 7°，18. 9°， 20.4°，21. 6°，24. 9°，26. 1 °，26. 9°，29. 4°，31. 4°，34. 1°，36. 5 °，42. 2° ,44. 2° 衍射角處有特征峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的粒徑為75 150 μ m。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的制備方法為于反應(yīng)釜中加入馬來(lái)酸氨氯地平、乙醇、二甲亞砜、去離子水，用三乙胺或乙酸調(diào)節(jié)PH至6 6. 5，攪拌30min，密封，于125-130°C烘箱中放置3天，取出反應(yīng)釜，將反應(yīng)釜置于40KHz超聲波場(chǎng)中自然降溫，待反應(yīng)釜緩慢降溫至70-75°C，打開(kāi)反應(yīng)釜，滴加 70-75°C去離子水，有白色結(jié)晶性粉末析出，冷卻至室溫并關(guān)閉超聲波，過(guò)濾，用二氯甲烷、 乙醇洗滌，真空干燥2-3h，得到馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的填充劑為乳糖和微晶纖維素，所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠；按重量份計(jì)，所述藥用組合物中微晶纖維素為10 50份、乳糖為10 50份、低取代羥丙基纖維素為1 10份、微粉硅膠為2 8份、硬脂酸鎂為1 6份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，以重量份計(jì)，所述活性組分由 2. 5 20份的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和5 80份的阿托伐他汀鈣組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，以重量份計(jì)，所述活性組分由以下組分組成2. 5份氨氯地平和5份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和20份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和40份阿托伐他汀鈣，10份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，或20份氨氯地平和60份阿托伐他汀鈣。
9.一種權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟(1)先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來(lái)酸氨氯地平晶體可直接壓片的粉末。(2)先將原輔料分別過(guò)60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊IJ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒干燥，整粒，干顆粒與潤(rùn)滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。(3)分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機(jī)中混合，檢測(cè)后合格后進(jìn)行壓片，開(kāi)啟壓片機(jī)，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯。(4)薄膜包衣。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中濕顆粒干燥的溫度為52°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，所述藥用組合物包括氨氯地平、阿托伐他汀鈣、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；所述活性組分由2～20份的氨氯地平和5～120份的阿托伐他汀鈣組成；所述氨氯地平為馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體。所述馬來(lái)酸氨氯地平水合物晶體的分子式為C24H29ClN2O9·1.5H2O。該藥用組合物中氨氯地平起效較快并且平穩(wěn)，并能在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放藥效，藥用組合物的協(xié)同、累加、互補(bǔ)作用強(qiáng)，其生物利用度高。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102342936SQ201110204228
公開(kāi)日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者王小樹(shù), 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請(qǐng)人:海南錦瑞制藥股份有限公司