專利名稱：一種復(fù)方泰利霉素納米乳口服液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種酮內(nèi)酯類抗生素泰利霉素的新劑型，具體地說是一種透明穩(wěn)定的水包油型復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液及其制備方法。
背景技術(shù)：
泰利霉素(Telithromycin)是半合成大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽菌素B (MLSB) 家族中的第一個抗菌藥物，屬酮內(nèi)酯類抗生素，是針對大環(huán)內(nèi)酯耐藥性呼吸道病原菌而設(shè)計的。具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。與大環(huán)內(nèi)酯類相似，這類化合物通過干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮作用的，但最大區(qū)別在于泰利霉素對野生型核糖體的結(jié)合力較紅霉素和克拉霉素分別強(qiáng)約10倍和6倍，對肺炎鏈球菌、 肺炎球菌、嗜血流感桿菌和莫拉漢菌均有較好療效，并較阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類強(qiáng)。在目前社區(qū)獲得性呼吸道致病菌對內(nèi)酰胺類、大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥性日益增多的情況下，泰利霉素的應(yīng)用開辟了一個新的、重要的治療途徑。作為美國FDA批準(zhǔn)(2004年) 的第一個酮內(nèi)酯類抗生素，泰利霉素是世界上第一個也是目前惟一一個上市的酮內(nèi)酯類藥物。主要用于以下4種適應(yīng)證社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、急性細(xì)菌性鼻竇炎(ABS)、18歲以上慢性支氣管炎患者的急性細(xì)菌感染性惡化(ABECB)以及12歲以上患者的扁桃腺炎/咽炎。 該產(chǎn)品在美國一上市，就以強(qiáng)勁的增長勢頭創(chuàng)造了良好的市場業(yè)績，2005年的銷售額相對于前一年的6400萬美元翻了 3倍，高達(dá)1.93億美元。由于酮內(nèi)酯類抗生素一致為業(yè)界所看好，因此其很有希望將潛移默化地影響整個大環(huán)內(nèi)酯類藥物的市場份額。但不可回避的是， 對于酮內(nèi)酯類藥物來說，其目前的價格遠(yuǎn)高于其他常規(guī)大環(huán)內(nèi)脂類藥物，且不溶于水，僅能作為口服片劑或膠囊劑使用，對于有吞咽困難者或孩子使用不方便。鹽酸溴己新，又名必嗽平、必消痰、溴芐環(huán)已胺、溴已胺，屬粘液調(diào)節(jié)劑，具有較強(qiáng)溶解粘液的作用，促使粘液分泌細(xì)胞的溶酶體釋出，使痰中的粘的糖纖維分化裂解；還可抑制粘液腺和杯狀細(xì)胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯性較低的小分子糖蛋白，從而使痰液便于排出，保持呼吸道順暢。鹽酸溴己新用于支氣管炎、哮喘、肺氣腫等粘痰不易咳出等癥。由于溴己新是促進(jìn)粘痰產(chǎn)生和液化的特效藥，雖已上市多年，仍為治療普通感染性咳嗽的首選藥。鹽酸溴己新微溶于水，僅能口服使用，藥物吸收率低，溶出量不穩(wěn)定，并且對于有吞咽困難者或孩子使用不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的問題與缺陷，提供一種溶解性好、生物利用度高、 物理性質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)方泰利霉素納米乳口服液。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方法是一種水包油型復(fù)方泰利霉素納米乳口服液，由下述質(zhì)量百分比的原料制成
表面活性劑35% 45%、助表面活性劑1% 5%、油相4% 12%、泰利霉素1% 3. 5%、 鹽酸溴己新0. 1% 0. 3%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選質(zhì)量百分比范圍是
表面活性劑37% 43%、助表面活性劑21 4%、油相5% 10%、泰利霉素1. 5% 3%、 鹽酸溴己新0. 12% 0. 、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。制備本發(fā)明藥物的配方最佳質(zhì)量百分比是
表面活性劑39. 5%、助表面活性劑3%、油相7. 8%、泰利霉素洲、鹽酸溴己新0. 2%、去離子水 47. 5%ο
所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物。所述的油相為乙酸丁酯、肉桂醛、香芹酚、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一種或幾種的混合物。本發(fā)明在表面活性劑的選擇上，選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小?？蛇x用的表面活性劑有 EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種混合物。助表面活性劑除了穩(wěn)定納米乳以外，對于泰利霉素及鹽酸溴己新的良好溶解性使得載藥量進(jìn)一步增大。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑HLB值與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油相為乙酸丁酯、肉桂醛、香芹酚、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一種或幾種的混合物。本發(fā)明還有一個目的是提供上述復(fù)方泰利霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟
(1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、泰利霉素、鹽酸溴己新、去離子水，備用；
(2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；
(3)加入泰利霉素，混勻；
(4)加入鹽酸溴己新，混勻；
(4)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。本發(fā)明將泰利霉素與鹽酸溴己新聯(lián)合用藥，既不是藥物作用在數(shù)量上簡單的相力口，也不是毒副反應(yīng)相互間機(jī)械地抵消，而是通過藥物合理配伍，在藥理學(xué)上發(fā)揮互補(bǔ)及協(xié)同的作用，產(chǎn)生出整體綜合效應(yīng)。在利用抗生素治療下呼吸道細(xì)菌性感染時，實際增加了痰液的粘度，痰液排出不暢，常常加重病情，在實際治療中，必須使用粘液調(diào)節(jié)劑以增加抗菌效果。本發(fā)明的一種復(fù)方泰利霉素納米乳口服液適用于肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、葡萄球菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌等所致的輕、中、重度感染，主要用于治療呼吸道感染，包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇(AECB)、急性上頌竇炎(AMS)、咽炎和扁桃體炎。用法口服，每次10 g，每天2次。
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10 100 nm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1.經(jīng)時穩(wěn)定性
經(jīng)時穩(wěn)定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方泰利霉素納米乳口服液持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀， 說明其經(jīng)時穩(wěn)定性好。2.熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方泰利霉素納米乳口服液置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中儲存14天， 該液貯存后外觀透明。3.抗冷凍穩(wěn)定性
將該復(fù)方泰利霉素納米乳口服液于_4°C保存一周，取出后恢復(fù)至室溫。該復(fù)方泰利霉素納米乳口服液在_4°C時成固體，恢復(fù)至室溫后其恢復(fù)至透明，且放置一周后仍透明，說明該納米乳狀液抗冷凍性好。4.加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方泰利霉素納米乳口服液置于試管中，密封，于15000 r/min離心20 min，未分層，仍澄清透明。本發(fā)明的一種復(fù)方泰利霉素納米乳口服液與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
1)本發(fā)明復(fù)方納米乳滴粒徑小于100nm，藥物脂溶性高，藥物借助載體極易透過細(xì)菌的細(xì)胞壁，能直接在菌體內(nèi)發(fā)揮抗菌或殺菌功能，極大的提高了泰利霉素的藥效，從而減少了藥物的攝入量；
2)本發(fā)明復(fù)方納米乳口服吸收能避免肝首過效應(yīng)，減少藥物用量，降低藥物毒性；
3)本發(fā)明復(fù)方能高效、殺菌排痰，特別的對于治療下呼吸道感染有事半功倍的功效；
4)熱力學(xué)穩(wěn)定性好，貯存穩(wěn)定性高，外觀澄清透明，乳液液滴分散度良好，任何不均勻性或沉淀物均易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提高；
5)防腐性能提高，分散相液體比較小，能防止細(xì)菌的侵入；
6)本品可無限稀釋，可加入飲水中服用，加入蔗糖等甜味劑亦不影響其藥效；
7)制備工藝簡單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式以下通過藥效學(xué)試驗和對比試驗來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。(所用納米乳配方為制備本發(fā)明藥物的配方最佳重量百分比表面活性劑39. 5%、助表面活性劑3%、油相7. 8%、泰利霉素2%、鹽酸溴己新0. 2%、去離子水47. 5%)
試驗例1 復(fù)方泰利霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
在不同的培養(yǎng)基上分別接種肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌、黏膜炎莫拉氏菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、大腸桿菌，(以上菌種均由我校微生物實驗室提供)，在37°C，培養(yǎng)M h后緩慢向培養(yǎng)基上滴加0. 2%、0. 5%、1%復(fù)方泰利霉素納米乳口服液、復(fù)方泰利霉素懸液(與0. 5%復(fù)方泰利霉素納米乳口服液中的泰利霉素及鹽酸溴己新含量相同)、復(fù)方紅霉素懸液(與0. 5%復(fù)方泰利霉素納米乳口服液中的泰利霉素及鹽酸溴己新含量相同)懸液各1 ml，經(jīng)12 h培養(yǎng)，觀察抑菌情況，結(jié)果見表1。
表1復(fù)方泰利霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成 表面活性劑35% 45%、助表面活性劑1% 5%、油相4% 12%、泰利霉素1% 3. 5%、鹽酸溴己新0. 1% 0. 3%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ；所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物；所述的油相為乙酸丁酯、肉桂醛、香芹酚、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑37% 43%、助表面活性劑21 4%、油相5% 10%、泰利霉素1. 5% 3%、 鹽酸溴己新0. 12% 0. 、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑39. 5%、助表面活性劑3%、油相7. 8%、泰利霉素洲、鹽酸溴己新0. 2%、去離子水 47. 5%ο
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于該口服液的粒徑為 1 100 nm。
5.權(quán)利要求1所述的復(fù)方泰利霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、泰利霉素、鹽酸溴己新、去離子水，備用；(2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；(3)加入泰利霉素，混勻；(4)加入鹽酸溴己新，混勻；(4)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方泰利霉素納米乳口服液，該口服液的粒徑為1～100nm，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑35%～45%、助表面活性劑1%～5%、油相4%～12%、泰利霉素1%～3.5%、鹽酸溴己新0.1%～0.3%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。泰利霉素是世界上第一個也是目前惟一一個上市的酮內(nèi)酯類藥物，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性；將其與鹽酸溴己新配伍后，在對呼吸道感染的治療上顯示出了強(qiáng)大的治療效果。本發(fā)明的復(fù)方納米乳顯著提高了兩種藥物的活性，安全性高，制備簡單，能耗低，不需要特殊設(shè)備即可大量生產(chǎn)，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場前景。
文檔編號A61P31/04GK102499936SQ20111039241
公開日2012年6月20日 申請日期2011年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月1日
發(fā)明者周瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)