專利名稱：抗癌藥耐性克服劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的抗癌藥耐性克服劑。
背景技術(shù)：
癌癥的化學(xué)療法是癌癥治療中必不可少的手段，出現(xiàn)耐性的情況并不少見(jiàn)。獲得耐性的癌細(xì)胞通常對(duì)治療中沒(méi)有使用的抗癌藥、或作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)不同的多種藥劑也顯示耐性，顯示所謂多藥耐性。耐性是治療中的嚴(yán)重問(wèn)題，其中多藥耐性尤為嚴(yán)重，迫切需要開(kāi)發(fā)出多藥耐性的克服劑。多藥耐性的機(jī)制之一是細(xì)胞膜上局部存在的P-糖蛋白(ABCBl) 及MRPl (ABCCl)等ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的過(guò)度表達(dá)。上述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體由于ATP依賴性地將各種結(jié)構(gòu)的基質(zhì)(藥物、生理活性物質(zhì)等)從細(xì)胞內(nèi)排出到細(xì)胞外，所以其過(guò)度表達(dá)使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，引發(fā)對(duì)抗癌藥等各種藥物的耐性。Breast Cancer Resistance Protein(BCRP/ABCG2)是最近鑒定的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體。(非專利文獻(xiàn) l:Doyle LA et al. =Proc Natl Acad Sci USA.，95 15665-15670 (1998)、非專利文獻(xiàn) 2 =Allikmets R et al. =Cancer Res. ,58 :5337-5339(1998)及非專利文獻(xiàn) 3 =Miyake K et al. =Cancer Res. ,59 :8-13(1999))BCRP將作為伊立替康活性代謝物的SN-38、米托蒽醌及拓?fù)涮婵档瓤拱┧幣懦龅郊?xì)胞外，所以作為克服上述抗癌藥的耐性的分子靶受到關(guān)注。(專利文獻(xiàn)1 特開(kāi) 2003-63989)另一方面，已知下述通式(I)或(II)表示的具有二環(huán)性雜合稠環(huán)的化合物具有抑制黃嘌呤氧化酶(XOD)的作用。(專利文獻(xiàn)2 :W02005/121153，專利文獻(xiàn)3 :W0 03/042185、 專利文獻(xiàn) 4 :W02007/4688)另外，非布索坦(TMX-67)、4-[5-吡啶-4-基-H1-H4]三唑-3-基]吡啶_2_甲腈(FYX-051)具有黃嘌呤氧化酶(XOD)抑制作用，作為高尿酸血癥治療劑是有用的。但是，未知下述通式(I)或(II)表示的化合物以及TMX-67等對(duì)BCRP顯示抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供藥劑耐性克服劑及抗癌藥耐性克服劑。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)下述通式⑴及(II)所示化合物或TMX-67等具有黃嘌呤氧化酶抑制作用的化合物對(duì)BCRP顯示抑制作用，完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及含有下述通式(I)表示的化合物或其鹽作為有效成分的藥劑耐性克服劑。
權(quán)利要求
1.含有非布索坦或4-[5-吡啶-4-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶_2_甲腈作為有效成分的藥劑耐性克服劑。
2.含有非布索坦或4-[5-吡啶-4-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶_2_甲腈作為有效成分的抗癌藥耐性克服劑。
3.如權(quán)利要求2所述的抗癌藥耐性克服劑，其特征在于，癌細(xì)胞中的BCRP的過(guò)度表達(dá)與獲得對(duì)抗癌藥的耐性有關(guān)。
4.對(duì)顯示多藥耐性的癌細(xì)胞的治療用藥劑，其中，該組合物含有抗癌藥以及非布索坦或4-[5-吡啶-4-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]批啶_2_甲腈。
全文摘要
含有2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羥基噻唑并[5，4-d]嘧啶鉀鹽、2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶、2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羥基噻唑并[5，4-d]嘧啶、2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羥基噻唑并[5，4-d]嘧啶鉀鹽、2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶、TMX-67及FYX-051等黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的藥劑作為抗癌藥耐性克服劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102429907SQ20111030941
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月22日
發(fā)明者山川富雄, 平野益治, 石川智久, 齊藤光 申請(qǐng)人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社