專利名稱：：碳代青霉烯類抗菌素、組合物及其制備方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及碳代青霉烯類抗菌素組合物、該抗菌素的穩(wěn)定的形式及其制備方法。該組合物可用于治療感染的疾病，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性、需氧菌和厭氧菌感染的疾病。本發(fā)明組合物提供了抗β-內(nèi)酰胺酶良好的穩(wěn)定性和滿意的持續(xù)作用時間。發(fā)明概述本申請公開了含有式I化合物或其藥學(xué)上適用鹽、穩(wěn)定形式、前體藥物或其水合物以及二氧化碳源的藥用組合物，發(fā)明詳述這里所用的術(shù)語“穩(wěn)定的形式”是指在吡咯烷的氮原子上形成有氨基甲酸基團的化合物，如式II所示化合物。該氨基甲酸基團可通過式I化合物或其鹽、前體藥物或其水合物與二氧化碳源如碳酸鈉或碳酸氫鈉結(jié)合得到。實例見式II和式II-a～II-g。術(shù)語“前體藥物”是指這樣的化合物，其在羥乙基側(cè)鏈(碳代青霉烯母核6位)羥基上具有可脫去的基團、羧酸基團在碳代青霉烯母核3位上或間位羧酸基團在側(cè)鏈苯環(huán)上。從本文描述中藥物化學(xué)家對用于形成前體藥物的基團應(yīng)該是清楚的。實例有烯丙基、乙酰基、芐氧羰基、甲氧基甲基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基等。術(shù)語“水合物”通常意義上包括與水進行物理結(jié)合的式I和式II化合物。本發(fā)明涉及含有下式碳代青霉烯類抗菌素化合物及其鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物及它們的水合物的藥用組合物。式I化合物是尤其可用作靜脈和肌內(nèi)給藥的碳代青霉烯類抗菌素。本發(fā)明的一個方面涉及與任一藥學(xué)上適用的緩沖劑配制的藥用組合物，該緩沖劑在溶解時可提供pH值約6.0～約9.0。例如碳酸氫鈉是優(yōu)選的藥學(xué)上適用的緩沖劑。在溶解時所述組合物的pH值最好為約6.2～約8.5。另一方面，本發(fā)明包括所述化合物的穩(wěn)定形式，見下面式II。一般來講，在溶解時能夠提供二氧化碳的任一化合物可以用來與式I化合物反應(yīng)，以便得到式II化合物。本發(fā)明的組合物一般可以應(yīng)用二氧化碳源進行配制。優(yōu)選的二氧化碳源有二氧化碳(氣態(tài)、液態(tài)或固態(tài))、碳酸鹽和碳酸氫鹽，并優(yōu)選碳酸鈉和碳酸氫鈉，可以將它們加到制劑中，以便在溶解時得到合適的pH，例如約6.2～8.5。式I化合物一鈉鹽本身的pH約為5.4。式I化合物可以按美國專利No.5,478,820(Betts等，1995年12月26日頒發(fā))進行合成，將該專利引入本申請作為參考。冷凍干燥或非冷凍干燥形式的式I化合物與能產(chǎn)生二氧化碳的化合物(如碳酸鈉或碳酸氫鈉)反應(yīng)，可將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀I化合物。一般來講，將式I化合物與二氧化碳源混合，然后使該混合物溶于合適的溶劑中，可以合成式II化合物。可以將式I化合物與二氧化碳源混合，并將該混合物溶解，通?？芍频檬絀I化合物。在眾多的例子中，優(yōu)選將式I化合物與產(chǎn)生二氧化碳的化合物溶于含水溶劑中，然后將生成的組合物冷凍干燥，結(jié)果得到含有式II化合物的混合物。在溶解中式II化合物(II和II-a～II-g)溶解后轉(zhuǎn)變成式I化合物(I，I-a，I-b和I-c)。式I化合物可以為粉末狀物，它與能產(chǎn)生二氧化碳的化合物混合，結(jié)果在溶解或重新組成時得到式II化合物或其鹽、前體藥物或其水合物。另外，式I化合物與能產(chǎn)生二氧化碳的化合物在溶液中反應(yīng)，結(jié)果生成式II化合物，之后將該組合物進行冷凍干燥，得到含有式II化合物或其鹽、前體藥物或其水合物的組合物。在組合物中應(yīng)用的碳酸鈉或碳酸氫鈉的量可在廣泛限變內(nèi)變化。例如，在制劑中碳酸鈉的量可在約0.025g碳酸鈉/1g藥物～約/0.25g碳酸鈉/1g藥物范圍內(nèi)變化。同樣，在制劑中碳酸氫鈉的量可以在約/0.025g/1g藥物～約0.7g/1g藥物范圍內(nèi)變化?？梢院衅渌衔?，以便在稀釋或重新組成時調(diào)節(jié)所述組合物的pH。例子包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、N-甲基葡糖胺等。特別有益的制劑含有約3～6份，優(yōu)選約4.5份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸氫鈉。優(yōu)選所述碳代青霉烯為單鈉鹽的形式。在上述制劑溶解時得到的pH為約6.5。按上述方式配制的藥物可以延長產(chǎn)物在溶液中的穩(wěn)定性。特別有益的另一制劑含有約4-10份，優(yōu)選約6.7份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸鈉。優(yōu)選所述碳代青霉烯為單鈉鹽的形式。在所述制劑溶解時得到的pH為約7.5。按上述方式配制的藥物可以延長產(chǎn)物在溶液中的穩(wěn)定性。如以上所述，式I或式II化合物能夠以冷凍干燥或非冷凍干燥的形式應(yīng)用。用一般的冷凍干燥技術(shù)制備冷凍干燥形式的產(chǎn)品。其它成分也可以包括在本發(fā)明組合物中。由于所述組合物優(yōu)選經(jīng)注射途徑給藥，因此該組合物中可以包括各種稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、局部麻醉劑、張力調(diào)節(jié)劑和其他成分。具有代表性的稀釋劑的例子包括無菌注射用水、生理鹽水、5％葡萄糖水溶液(D5W)、乳酸的格林氏溶液等。優(yōu)選的稀釋劑如生理鹽水或無菌注射用水。具有代表性的緩沖劑的例子包括磷酸鹽緩沖劑如磷酸二氫鈉，檸檬酸鹽緩沖劑如檸檬酸鈉，甲葡胺和三(羥甲基)氨基甲烷。具有代表性的防腐劑的例子包括丁基羥基丙酮(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)和氯芐烷銨。具有代表性的局部麻醉劑的例子包括苯佐卡因、利多卡因、諾法生、潘安卡因等。具有代表性的張力調(diào)節(jié)劑的例子包括氫化鈉、甘露醇、右旋糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖。具有代表性的藥用賦形劑的例子包括水、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、乳糖、葡萄糖、葡聚糖、蔗糖、麥芽糖、明膠、牛血清白蛋白(BSA)、甘氨酸、甘露糖、核糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物、谷氨酰胺、肌醇、谷氨酸鉀、赤蘚醇、絲氨酸和其他氨基酸。當式I化合物與合適量的碳酸鈉或碳酸氫鈉配制藥用組合物時，上述任一或所有的其他成分均可以包含在稀釋或重新構(gòu)成的制劑中。式I化合物代表不穩(wěn)定的游離酸形式。因此，本文中包括了式I化合物的各種鹽的形式，如I-a～I-c。X+代表平衡電荷的陽離子，X+的存在與化合物需要保持總的電荷呈中性有關(guān)。一般來說，該電荷的種類為形成藥學(xué)上適用鹽的離子如鈉、鉀、鎂離子等。例如，當在化合物中有二個羧酸鹽陰離子(如式I-a)或相對于化合物只有二分之一摩爾量存在時(如式I-b或I-c)，同樣也可以有二價離子(如Ca+2)存在。當平衡離子包括二價陽離子(如Ca+2)時，相對于碳代青霉烯存在的二價陽離子合適的量通?？商峁┛偟碾姾蔀橹行浴Ｒ虼?，二分之一摩爾量的Ca+2與單羧酸鹽陰離子可以保持總的電荷呈中性。所有這些具體內(nèi)容均包括在本發(fā)明中。在Berge，S.M.等J.pharm.Sci66(1)1～16(1977)中提到了許多形成鹽的離子，將該文獻列在本申請中作為參考。以X+表示的形成鹽優(yōu)選的陽離子系選自鈉、鉀、鈣和鎂。更優(yōu)選的X+選自Na+、Ca+2和K+。通過包含產(chǎn)生合適量二氧化碳的化合物(優(yōu)選碳酸氫鈉和碳酸鈉)，得到下述一個或多個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，以上式II化合物被看作是游離酸形式的穩(wěn)定化合物。化合物II-a～II-g是鹽形式穩(wěn)定化合物例子。包含在組合物中的產(chǎn)生二氧化碳化合物(如碳酸氫鈉或碳酸鈉)的量足以形成式II～II-g，并且該量任選提供在溶解或重新組成時組合物所需的pH值。為了提供電荷平衡和使總的電荷呈中性，可以有零～3種正電荷平衡離子存在。在組合物中可以包含不同的平衡離子。因此，例如，鈣和鈉可以一起包含在藥用組合物中，以便使總的電荷呈中性。所以所述平衡離子可以在廣泛限變內(nèi)變化。所述一種或多種平衡離子通常是藥學(xué)上適用的陽離子。本發(fā)明的碳代青霉烯類化合物可用于治療動物和人的細菌感染。術(shù)語“藥學(xué)上適用的鹽”意指藥物化學(xué)家明白的那些鹽形式，即實質(zhì)上是無毒的并且能提供所需藥代動力學(xué)特性、可口性、吸收、分布、代謝或排泄作用的鹽形式。選擇鹽時其他重要的因素(實質(zhì)上是更實際的因素)還有原料的價格、結(jié)晶是否容易、收率、穩(wěn)定性、吸濕性以及得到的批量藥物的流動性。藥用組合物可以方便地由有效成分與藥學(xué)上適用載體制得。因此，本發(fā)明涉及藥用組合物和應(yīng)用碳代青霉烯類化合物治療細菌感染的方法。所述碳代青霉烯可用于多種藥用制劑中。注射劑組合物(優(yōu)選的給藥途徑)可以按單位劑量形式或多劑量包裝進行制備。組合物可以為混懸劑、溶液劑或乳劑(實質(zhì)上為油或水的)，并且可以含有各種配制劑如稀釋劑、緩沖劑、防腐劑等。因此，所述化合物與上述藥學(xué)適用載體一起存在于組合物中。另外，有效成分可以為粉末狀形式，在給藥時將它與液體如無菌水、生理鹽水等重新組成。所述粉末狀可以是經(jīng)冷凍干燥或非冷凍干燥的形式。具有代表性的口服組合物通常為片劑、膠囊劑、溶液劑或混懸劑。所述組合物同樣可以按單位劑量包裝或按多劑量包裝。在所述口服組合物中，藥學(xué)上適用的載體可以包括稀釋劑、制片和制顆粒助劑、潤滑劑、崩解劑、緩沖劑、甜味劑、防腐劑等?？梢耘c藥學(xué)上適用的載體一起配制成局部用藥組合物，其形式為疏水或親水軟膏、霜劑、洗劑、溶液劑、涂劑或粉劑。給藥劑量很大程度上取決于需治療的哺乳動物患者的狀況和大小以及給藥的途徑和次數(shù)。優(yōu)選非腸道途徑(注射)給藥。對于供人用的組合物，不論是液體或固體，每單位劑量可以含有約0.01％～約99％活性物質(zhì)，優(yōu)選含有約10～60％活性物質(zhì)。所述組合物通常可含有約10mg～約3000mg活性成分，但是一般來講應(yīng)用的優(yōu)選劑量為約100mg～約1000mg范圍。在非腸道給藥中，單位劑量通常為化合物的無菌水或生理鹽水溶液或為供溶解或重新組成用的粉末狀形式。式I化合物優(yōu)選的給藥方法是非腸道給藥的靜脈(i.v)輸注。另外，式I化合物可以經(jīng)肌內(nèi)(i.m)注射給藥。對于成人，給予式I抗菌化合物的劑量為每公斤體重約5～約50mg，每天1～6次。式I化合物優(yōu)選的劑量范圍為約100mg～約1000mg，每天1～4次，優(yōu)選每天1～2次，最好為每天1次。更具體地說，對于輕微感染，優(yōu)選的劑量為約100mg～約1000mg，每天1～4次，最好為每天1次。對于中等程度感染優(yōu)選的劑量為約500～約1000mg，每天1～4次。對于威脅生命的嚴重感染，優(yōu)選的劑量為約1000～2000mg，每天1～6次。對于兒童，優(yōu)選的劑量為5～25mg/公斤體重，每天1～4次；優(yōu)選10mg/公斤體重劑量，每天1～4次。式I化合物是稱為碳代青霉烯的廣泛一類抗菌素。天然產(chǎn)生的碳代青霉烯類對于被稱為脫氫肽酶(DHP)的腎酶的破壞是敏感的。該破壞或降解可以減弱該碳代青霉烯抗菌劑的效力。用于本發(fā)明的化合物可以明顯地減少所述破壞作用，因此可以無需應(yīng)用DHP抑制劑。但是，DHP抑制劑的應(yīng)用是任選的，并且予計包含在本申請中。在歐洲專利申請No.79102616.4(申請日期1979年7月24日)(專利號0007614)；和No.82107174.3(申請日期1982年8月9日)(公開號0072014)中公開了DHP的抑制劑和它們與碳代青霉烯類抗菌劑一起的應(yīng)用。如果需要或必須抑制DHP，本發(fā)明化合物可以與上面專利和公開的申請中所述合適的DHP抑制劑一起合用或同時使用。所引用的歐洲專利申請確定了存在的碳代青霉烯類對DHP敏感性的測定方法，并且公開了合適的抑制劑、合并組合物以及治療的方法。在合并組合物中式I化合物與DHP優(yōu)選的重量比為約1∶1。優(yōu)選的DHP為7-(L-2-氨基-2-羧基乙硫基)-2-(2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸(又稱為西司他丁)或其鹽。所述碳代青霉烯對多種革蘭氏陽性細菌和較少范圍的革蘭氏陰性細菌是有效的，因此可以用作為人用藥和獸類用藥。所述組合物的藥物代謝分布明顯地優(yōu)于相關(guān)化合物。含有本申請所述化合物的藥用組合物的典型例子見下面。組合物1將上面粉末狀物成分混合?；衔颕為單鈉鹽形式。水溶液(225ml)的pH值約為6.5。組合物2將上面粉末狀成分混合?；衔颕為單鈉鹽形式。水溶液(335ml)的pH值約為7.5。實施例如上面組合物1中所述，將粉末狀成分混合，并加水(加至1.0ml)。溶液的最終pH值見下表。在25℃測定靜脈注射制劑溶液的穩(wěn)定性，結(jié)果見下表。保持在溶液中的百分比</tables>盡管這里詳述了本發(fā)明某些優(yōu)選的實施例，但是另外還有許多實施例屬于附后本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明不受上述實施例的限制。權(quán)利要求1.含有式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及二氧化碳源的藥用組合物，2.含有式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及碳酸鈉或碳酸氫鈉的藥用組合物，3.權(quán)利要求2所述藥用組合物，該組合物含有約3-6份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及約1份按重量計的碳酸氫鈉。4.權(quán)利要求3所述藥用組合物，該組合物含有約4.5份式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物。5.權(quán)利要求2所述藥用組合物，該組合物含有約3-6份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及約1份按重量計的碳酸鈉。6.權(quán)利要求5所述的藥用組合物，該組合物含有約4.5份式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物。7.權(quán)利要求2所述的藥用組合物，該組合物含有約4-10份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸鈉。8.權(quán)利要求7所述的藥用組合物，該組合物含有約6.7份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸鈉。9.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，該組合物含有約4-10份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸氫鈉。10.權(quán)利要求8所述的藥用組合物，該組合物含有約6.7份按重量計的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸氫鈉。11.權(quán)利要求2所述藥用組合物，該組合物還含有脫氫肽酶抑制劑。12.權(quán)利要求11所述藥用組合物，其中脫氫肽酶抑制劑為西司他丁。13.式II所示化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、前體藥物或其水合物，14.含有式II化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、前體藥物或其水合物以及藥學(xué)上適用載體的藥用組合物，15.權(quán)利要求13所述化合物，其中藥學(xué)上適用的鹽系選自以下一組其中X+代表藥學(xué)上適用的陽離子基團。16.藥用組合物，該組合物是由式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、前體藥物或其水合物與二氧化碳源結(jié)合制得的，17.權(quán)利要求16所述藥用組合物，其中二氧化碳源系選自二氧化碳、碳酸鈉和碳酸氫鈉。18.權(quán)利要求17所述藥用組合物，其中二氧化碳源為碳酸鈉或碳酸氫鈉。19.使式I碳代青霉烯或其藥學(xué)上適用的鹽、前體藥物或其水合物穩(wěn)定的方法，該方法包括向該化合物中加入足夠量的二氧化碳源，以形成式II化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、前體藥物或其水合物，20.權(quán)利要求19所述方法，其中二氧化碳源系選自二氧化碳、碳酸鈉或碳酸氫鈉。21.權(quán)利要求20所述方法，其中二氧化碳源系選自碳酸鈉和碳酸氫鈉。全文摘要本申請公開了含有穩(wěn)定形式的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、前體藥物或其水合物的藥用組合物,和/或者由式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、前體藥物或其水合物與二氧化碳源組成的藥用組合物。文檔編號A61P31/04GK1198162SQ97190911公開日1998年11月4日申請日期1997年5月23日優(yōu)先權(quán)日1996年5月28日發(fā)明者J·A·茲梅爾曼,J·M·威廉姆,P·A·貝奎斯特,L·M·迪米徹勒,D·C·杜波斯特,M·J·考夫曼,D·R·恩德勒爾,W·A·亨克申請人:麥克公司