專利名稱：促淋巴細(xì)胞歸巢劑在制備用于治療移植物功能恢復(fù)延遲的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及促淋巴細(xì)胞歸巢(“ALH”)劑，例如2-氨基-1，3-丙二醇衍生物的新用途。
本發(fā)明的ALH劑是使淋巴細(xì)胞脫離外周組織而聚集至二級淋巴器官的化合物。適宜的ALH劑包括例如多球殼菌素的類似物或子囊菌辛克萊棒束孢(Isaria sinclairii)的天然代謝物ISP-1的類似物。適宜的ALH劑有例如具有通式I的、游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物 其中R1是取代或未取代的、具有12至22個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，所述碳鏈可任選地被取代或未取代的亞苯基間斷，并且R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫原子或低級烷基。
當(dāng)R1碳鏈被取代時，其優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基取代。當(dāng)所述碳鏈被取代或未取代的亞苯基間斷時，優(yōu)選碳鏈不被取代。當(dāng)亞苯基部分被取代時，亞苯基優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、甲氧基、羥基或羧基取代。
優(yōu)選的通式I化合物是那些化合物，其中R1是直鏈或支鏈、優(yōu)選直鏈的、具有13至20個碳原子的烷基，所述烷基可任選地被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代；并且更優(yōu)選的是那些化合物，其中R1是苯基烷基，其中苯基被直鏈或支鏈的、任選被鹵素取代的C6-14烷基鏈所取代，并且烷基部分是任選被羥基取代的C1-6烷基；更優(yōu)選地，R1是苯基-C1-6烷基，其中苯環(huán)被直鏈或支鏈、優(yōu)選直鏈的C6-14烷基鏈取代。所述C6-14烷基鏈可以位于鄰位、間位或?qū)ξ?，?yōu)選對位。
優(yōu)選地，R2至R5均為氫。
當(dāng)通式I化合物的分子中具有一個或多個不對稱中心時，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明包括各種光學(xué)異構(gòu)體以及外消旋體、非對映異構(gòu)體和它們的混合物。
通式I化合物的可藥用鹽的例子包括無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽)，以及當(dāng)存在羧基時與金屬(如鈉、鉀、鈣和鋁)形成的鹽、與胺(如三乙胺)形成的鹽和與含有第二個堿性基團(tuán)的氨基酸如賴氨酸形成的鹽。本發(fā)明的通式I化合物和鹽包括水合物和溶劑化物的形式。
優(yōu)選的通式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的ALH劑是游離形式或可藥用鹽形式的FTY720，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，(以下稱為化合物A)，例如以下所示的鹽酸鹽 基于觀測到的活性，例如如EP-A1-627406中所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I化合物例如在急性異體移植物排斥或自身免疫障礙的治療中可用作例如免疫抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A，可減輕移植物功能恢復(fù)延遲。
在腎臟移植后，大約25％的患者表現(xiàn)出腎功能啟動延遲，其在大多數(shù)情況下需要例如介入血液透析；這種情況被稱為移植物功能恢復(fù)延遲(DGF)。盡管在過去的10年中有許多新的免疫抑制藥物問世，但自從1990年以來，DGF的發(fā)生率一直保持穩(wěn)定。與DGF發(fā)生率增長有關(guān)的主要危險因素是低溫局部缺血時間過長和從老年捐獻(xiàn)者或死者中獲取腎臟。
DGF是器官在被移植入接受者體內(nèi)之前低溫保存時間過長所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。其特征在于移植物在經(jīng)過再灌注后的功能恢復(fù)受損并常常導(dǎo)致對術(shù)后護(hù)理的需求增加。在心臟移植的情況下，DGF可以導(dǎo)致死亡、暫時性心衰和/或?qū)ψ儠r性(體外起博術(shù))或變力性(藥物)支持的需求。在腎臟移植的情況下，DGF可以導(dǎo)致需要進(jìn)行藥物治療和/或額外的透析的暫時性腎衰。DGF的嚴(yán)重程度與低溫保存的持續(xù)時間成正比。任何旨在減輕DGF的治療方法將不僅改善所有經(jīng)低溫保存的移植物的功能恢復(fù)，而且將減少由于過長的低溫保存時間而不能使用的移植物(所謂的非最佳移植物)的數(shù)量。最終，這樣可以增加可使用的移植物的數(shù)量。
對患有DGF的患者進(jìn)行的免疫抑制處理仍然是移植過程中主要的尚未滿足的治療需求。
根據(jù)本發(fā)明的具體發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供1.1減輕器官或組織移植物接受者中的DGF的方法，包括向所述接受者施用治療有效量的ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A；1.2改善器官或組織移植物接受者中的移植器官或組織的功能恢復(fù)的方法，包括向所述接受者施用治療有效量的ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A。
器官或組織移植物包括例如心臟、肺、聯(lián)合心-肺移植物、肝、腎、脾、小腸、胰臟(全部或部分，例如蘭氏島)移植物、骨髓或干細(xì)胞。
1.3改善腎臟移植物接受者中的移植腎臟的腎小球濾過率的方法，其包括向所述接受者施用治療有效量的ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A。
1.4以上所定義的方法，其包括聯(lián)合施用治療有效量的ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A，和第二種藥物，所述第二種藥物可以是免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。
1.5以上所定義的方法，其包括聯(lián)合施用治療有效量的ALH劑，例如游離或可藥用鹽形式的化合物A，和第二種藥物，所述第二種藥物可以是除鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)抑制劑以外的免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。
適宜的第二種藥物可以包括例如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢菌素A或FK-506)、顯示免疫抑制性質(zhì)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物例如雷帕霉素或其衍生物(例如40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素或40-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素)、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脫氧精胍菌素或其衍生物、免疫抑制單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD11a/CD18、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150、OX40、4-1BB或它們的配體)的單克隆抗體或其它具有免疫調(diào)節(jié)作用的化合物，例如CTLA4-Ig或其類似物、同族物或衍生物，例如LEA29Y。
在此使用的術(shù)語“共同施用”或“聯(lián)合施用”等包括將所選擇的治療劑施用于單個患者，并且應(yīng)該包括無須經(jīng)相同的給藥途徑或同時施用藥物的治療方案。
2.用于以上1.1至1.5所定義的任何方法中的ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A；或3.用于制備以上1.1至1.5所定義的任何方法中使用的藥物組合物的ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A；或4.用于以上1.1至1.5所定義的任何方法中的藥物組合物，其包含ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A，以及一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
5.藥物聯(lián)合形式，例如用于以上1.1至1.5所定義的任何方法中的藥物聯(lián)合形式，其包含a)第一種藥物，其為ALH劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A，和b)聯(lián)用藥物，其為例如以上所公開的免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。
優(yōu)選地，所述聯(lián)用藥物b)是例如以上所公開的除鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑以外的免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。
這里使用的術(shù)語“藥物聯(lián)合形式”指的是通過將一種以上活性成分混合或組合而成的產(chǎn)品，并且活性成分的固定和不固定的聯(lián)合形式都包括在內(nèi)。術(shù)語“固定的聯(lián)合形式”指的是將活性成分(例如化合物A和聯(lián)用藥物)以單一實體或劑量的形式同時施用于患者。術(shù)語“不固定的聯(lián)合形式”指的是將活性成分(例如化合物A和聯(lián)用藥物)以分離的實體形式同時、并行或相繼(沒有具體的時間限制)施用于患者，其中這種施用在患者體內(nèi)提供了治療有效量的藥物?！奥?lián)用藥物”指的是一種或多種以上所公開的化合物。
優(yōu)選將ALH劑(例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A)與免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合施用，所述免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物為例如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢菌素A)或顯示免疫抑制性質(zhì)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，例如雷帕霉素或其衍生物。
本發(fā)明的優(yōu)選的聯(lián)合形式包含游離形式或可藥用鹽(例如鹽酸鹽)形式的化合物A和作為聯(lián)用藥物b)的雷帕霉素或其衍生物(例如40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素)，并可任選地含有皮質(zhì)類固醇。
以上所指出的ALH劑(例如游離形式或可藥用鹽形式的化合物A)在例如減輕DGF或改善移植物功能恢復(fù)中的用途，可以在例如依照以下所述方法進(jìn)行的動物實驗和臨床實驗中得到證實。A.體內(nèi)實驗將得自DA大鼠的腎臟于移植前在4℃下保存40小時，然后將其作為維持生命的異源移植物移植至Lewis大鼠中。通過監(jiān)測腎小球濾過率(GFR)評價移植術(shù)后一星期內(nèi)的DGF。用單獨的或與大環(huán)內(nèi)酯類化合物(例如40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素)或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢菌素A微乳)聯(lián)用的待測試的ALH劑對接受移植物的大鼠進(jìn)行治療。在對照組中單獨給予5mg/kg/日的環(huán)孢菌素A，此劑量可將移植物的存活時間增加至少80天。在這項實驗中，無論是單獨施用ALH劑還是與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類化合物聯(lián)合施用ALH劑，DGF都較對照組有所改善。
更具體地講，在對照動物中，移植后一星期時的GFR降低了約65％，而在用0.3mg/kg/日的化合物A鹽酸鹽結(jié)合0.625mg/kg/日的40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素治療的接受移植物的動物中，移植后一星期時的GFR僅降低了35％。
B.臨床實驗30至60例新發(fā)的、患DGF的危險性增加的成人腎移植接受者參加了一項為期一年的開放實驗。移植前24小時內(nèi)進(jìn)行了基線評價。在第0天，在腎臟被植入和進(jìn)行血管再造之前進(jìn)行了腎移植物穿刺活檢，如果需要的話其結(jié)果可作為評價隨后活檢的基線對照。為參與這項研究，每名患者必須在基線期(移植前)和即將入組前滿足入組標(biāo)準(zhǔn)并且不能符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn)。
患者在腎異體移植物血管再造(第0天)的至少2小時前，通過例如口服接受首劑量的ALH劑，例如游離形式的化合物A或其可藥用鹽。在移植后的次日早晨(第一天)開始用ALH劑維持免疫抑制，然后根據(jù)需要對每位患者的每天一次的劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)。
在腎異體移植物血管再造(第0天)的至少2小時前用首劑量的40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、同時用一定劑量的ALH劑對患者進(jìn)行治療。隨后全部患者每天接受一定劑量的ALH劑(例如2.5mg化合物A鹽酸鹽)并且每天兩次接受1.5mg的40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，所述劑量可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。所有患者在手術(shù)前后、并且在整個一年的實驗期間連續(xù)每天接受皮質(zhì)類固醇。在一年的實驗期間，于第0、1、7、14、28天和第2、3、6、9和12個月進(jìn)行患者隨訪。當(dāng)所有患者完成3個月的實驗時進(jìn)行療效和安全性的期間分析，于移植后12個月進(jìn)行最終分析。通過血清肌酐的測量結(jié)果及3和12個月內(nèi)蛋白尿的發(fā)生率對腎功能進(jìn)行評價?？梢杂^察到有益的效果。
實施本發(fā)明的方法中所需的日劑量將隨著例如所使用的ALH劑、宿主、給藥方式、待治療病癥的嚴(yán)重程度以及任選地同時使用的免疫抑制藥物(例如雷帕霉素或其衍生物)而變化。優(yōu)選的日劑量范圍是每天0.03至2.5mg/kg，所述劑量以單劑量或分劑量的形式施用。用于患者的適宜的日劑量為例如口服0.5至50mg。適宜的用于口服施用的單位劑量形式包含約0.1至25mg的活性成分(例如化合物A，例如鹽酸鹽形式的化合物A)以及一種或多種可藥用的稀釋劑或載體?；蛘?，也可以每周兩次或三次施用例如以上所示劑量的ALH劑。
ALH劑可以以任何常規(guī)的途徑施用，特別是通過腸道內(nèi)例如通過口服(例如以飲用溶液劑、片劑或膠囊形式)施用，或通過腸道外(例如以注射用溶液劑或混懸劑的形式)施用。包含通式I化合物的藥物組合物可以以例如EP-A1-627406中所述的常規(guī)的方式制備。
所使用的聯(lián)用藥物的日劑量將隨著例如所使用的化合物、宿主、給藥方式和待治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。優(yōu)選的日劑量范圍是約0.25至25mg的、單劑量或分劑量形式的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。用于患者的適宜的日劑量為例如每天口服0.2至25mg、優(yōu)選0.75至5mg的雷帕霉素或40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。聯(lián)用藥物b)可以通過任何常規(guī)的途徑施用，特別是通過腸道內(nèi)(例如通過口服，例如以片劑、膠囊、口服溶液劑的形式)、鼻腔、肺部(通過吸入)或腸道外(例如以注射用溶液劑或混懸劑的形式)施用。適宜的用于口服施用的單位劑量形式包含約0.05至12.5mg的雷帕霉素或40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，以及一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
游離形式或可藥用鹽形式的通式I化合物在本發(fā)明所需要使用的劑量下耐受性良好。例如在大鼠和猴子中的急性LD50值大于10mg/kg(口服)。
權(quán)利要求
1.游離形式或可藥用鹽形式的促淋巴細(xì)胞歸巢劑在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于減輕器官或組織移植物接受者中的移植物功能恢復(fù)延遲。
2.權(quán)利要求1所述的游離形式或可藥用鹽形式的促淋巴細(xì)胞歸巢劑的用途，其用于改善器官或組織移植物接受者中的移植器官或組織的功能恢復(fù)。
3.權(quán)利要求1所述的游離形式或可藥用鹽形式的促淋巴細(xì)胞歸巢劑的用途，其用于改善腎移植物接受者中的移植腎臟的腎小球濾過率。
4.權(quán)利要求1所述的用途，其中促淋巴細(xì)胞歸巢劑是游離形式或可藥用鹽形式的通式I化合物， 其中R1為取代或未取代的、具有12至22個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，所述碳鏈可任選地被取代或未取代的亞苯基間斷，并且R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫原子或低級烷基。
5.權(quán)利要求4所述的用途，其中通式I化合物為游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇。
6.藥物組合物，所述藥物組合物用于在器官或組織移植物接受者中減輕移植物功能恢復(fù)延遲或改善移植器官或組織的功能恢復(fù)，或用于改善腎移植物接受者中的移植腎臟的腎小球濾過率，所述藥物組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的促淋巴細(xì)胞歸巢劑以及一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
7.藥物聯(lián)合形式，所述藥物聯(lián)合形式用于在器官或組織移植物接受者中減輕移植物功能恢復(fù)延遲或改善移植器官或組織的功能恢復(fù)，或用于改善腎移植物接受者中的移植腎臟的腎小球濾過率，其包含a)第一種藥物，其為游離形式或可藥用鹽形式的促淋巴細(xì)胞歸巢劑，和b)聯(lián)用藥物，其為免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。
8.權(quán)利要求7所述的聯(lián)合形式，其中聯(lián)用藥物不是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。
9.權(quán)利要求6所述的組合物或權(quán)利要求7所述的聯(lián)合形式，其中促淋巴細(xì)胞歸巢劑是如權(quán)利要求4所述的通式I化合物。
10.在器官或組織移植物接受者中減輕移植物功能恢復(fù)延遲或改善移植器官或組織的功能恢復(fù)，或在腎移植物接受者中改善移植腎臟的腎小球濾過率的方法，所述方法包括向所述接受者施用治療有效量的、游離形式或可藥用鹽形式的促淋巴細(xì)胞歸巢劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及促淋巴細(xì)胞歸巢劑例如2－氨基－1，3－丙二醇衍生物在減輕器官或組織移植物接受者中的移植物功能恢復(fù)延遲中的用途。
文檔編號A61P37/06GK1492757SQ02805395
公開日2004年4月28日 申請日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月22日
發(fā)明者M·比戈, V·布林克曼, T·薩布林斯基, M 比戈, 劑炙夠, 摯寺 申請人:諾瓦提斯公司