專利名稱：一種喹唑啉類芳基脲及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及喹唑啉類芳基脲新化合物、合成及其抑制VEGFR-2的用途，具體地說，是含喹唑啉類芳基脲化合物作為高效靶向血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR-2的抗腫瘤藥及其合成和用途，屬藥物領域。
背景技術(shù)：
腫瘤是當今世界危害人體健康的重要疾病，致死率居各類疾病的第二位，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。晚期惡性腫瘤因其轉(zhuǎn)移率高，往往治療效果不佳，近年來臨床治療方式主要以放射治療、化療及手術(shù)治療為主，只能起到緩解病痛、延長患者壽命的作用，并不能從根本上治愈腫瘤。癌癥晚期腫瘤細胞會發(fā)生轉(zhuǎn)移，這是癌癥致死的主要原因之一。目前認為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移主要從以下三種形式:第一，腫瘤細胞浸入血管內(nèi)壁，形成轉(zhuǎn)移灶；第二，通過淋巴循環(huán)系統(tǒng)，進而進入淋巴-血液循環(huán)系統(tǒng)形成轉(zhuǎn)移灶；第三，直接從腫瘤母體脫落，進入周邊組織。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)在腫瘤在血管與淋巴管中發(fā)生增生起著重要作用。腫瘤的生長分為兩個時期，一是無血管的緩慢生長期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能夠為腫瘤的生長提供充足的養(yǎng)分供給，如果沒有血管的生成，原生腫瘤一般不超過1-2 mm, —旦腫瘤細胞生成血管,將發(fā)生腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一類能夠促進細胞有絲分裂增殖、促進新血管的生成、增加血管通透性的物質(zhì)，因而抑制腫瘤血管生成是有效治療癌癥的最具如景的方法。而VEGFR的聞度表達可以促進腫瘤細胞的增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細胞的凋亡，導致腫瘤患者存活率低，預后差，療效差，腫瘤轉(zhuǎn)移可能性大，容易引起腫瘤細胞對各種細胞毒性藥物的耐藥性。研究表明，VEG FR-2是VEGFR的促有絲分裂、促血管生成和滲透性改變的主要中介因子。VEGFR-1主要介導細胞骨架重排引起細胞遷移和單核細胞趨化作用，而VEGFR-2則主要介導內(nèi)皮細胞增殖，引起血管通透性增高，并有抗內(nèi)皮細胞調(diào)亡、維持內(nèi)皮細胞存活的作用。因此，普遍地認為VEGFR-2在血管生成過程中更為重要。另外，VEGFR-2幾乎只特定地在內(nèi)皮細胞上表達，而且內(nèi)皮細胞膜因穩(wěn)定不易突變。因此，抑制VEGFR-2可專屬、有效地抑制血管生成，而且不易產(chǎn)生耐藥性。目前對VEGFR-2信號途徑的小分子抑制劑已有2個化合物上市，處于臨床期研究的有40多個化合物，尋找新型化學結(jié)構(gòu)的抑制VEGFR-2-TKI的藥物先導化合物是目前世界各大制藥公司及科研院所的熱門課題，尤其以喹唑啉類化合物研究的最為深入。我們通過分子模型進行計算，設計合成了 4-羥基-8-硝基-5-取代喹唑啉衍生物，通過優(yōu)化取代基結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的小分子藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一類具有抑制血管內(nèi)皮生長因子受體信號傳導的喹唑啉類芳基脲新化合物。本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一類喹唑啉類芳基脲化合物的制備方法及用途；
本發(fā)明提供的一類喹唑啉類芳基脲化合物，具有如下結(jié)構(gòu)1:
權(quán)利要求
1.一類喹唑啉類芳基脲化合物，結(jié)構(gòu)通式為:
2.權(quán)利要求1所述的喹唑啉類芳基化合物，其特征在于:所述的化合物為:
3.權(quán)利要求1或2所述的喹唑啉類芳基化合物的制備方法，其特征在于:將式II化合物及式III化合物在溶劑中混合直接反應得到式I化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹唑啉類芳基脲化合物的制備方法，其特征在于:所使用的溶劑為:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，4- 二氧六環(huán)、N, N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜及其以上兩種或多種溶劑的混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹唑啉類芳基脲化合物的制備方法，其特征在于:反應溫度為 20-150 0C0
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹唑啉類芳基脲化合物的制備方法，其特征在于:式III化合物與式II化合物的摩爾比為1:0.8-1.2。
7.權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備治療由血管內(nèi)皮生長因子受體激酶引起、介導和/或傳播的疾病的藥物中的應用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的`應用，其特征在于:所述的疾病為腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類喹唑啉類芳基脲類化合物及其制備方法和用途，如下具體有通式I的化合物。這類具有喹唑啉基及芳基取代脲的新化合物展示有非常高的抑制腫瘤細胞生長的活性，尤其對于VEGFR高表達的HUVEC細胞的生長具有顯著的抑制效果，半數(shù)抑制IC50值能達到1.8μg/mL。本發(fā)明也提供了這類化合物的制備方法。
文檔編號A61P35/00GK103102315SQ20121043023
公開日2013年5月15日 申請日期2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月1日
發(fā)明者金毅, 林軍, 席亮, 嚴勝驕, 胡玲, 樊娟 申請人:云南大學