專利名稱：新的用作抗糖尿病藥的噻唑烷二酮的鹽和它的多晶型物以及獲得它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的噻唑烷的鹽及其多晶型物，所述化合物具有高降血糖活性，因而可能用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或其它糖尿病固有的變化或并發(fā)癥，如高血糖或高脂血。
本發(fā)明還涉及一種用于制備該新的噻唑烷二酮的鹽及其多晶型物的方法。
背景技術(shù)：
西班牙專利申請(qǐng)9902533公開了表現(xiàn)出高降血糖活性并因而可能用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或其它糖尿病固有的變化或并發(fā)癥，如高血糖或高脂血的噻唑烷二酮化合物。
這些化合物中值得關(guān)注的是化合物5-(4-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(下文稱為化合物I)，該化合物在該申請(qǐng)中描述為游離堿的形式。游離堿形式的化合物I存在穩(wěn)定性和溶解度的問題，因而使其不能被適宜地純化和處理。
該文獻(xiàn)目錄包括通過形成對(duì)應(yīng)的酸，優(yōu)選馬來酸的鹽而改進(jìn)與式I的化合物結(jié)構(gòu)相似的噻唑烷二酮的水溶性和固體形式的穩(wěn)定性的描述(WO 9405659)。
但是，化合物I不與酸如酒石酸或檸檬酸形成鹽，而它與鹽酸和馬來酸的對(duì)應(yīng)的鹽不具有理想的水溶性，且在該溶液中穩(wěn)定性不好。
令人驚奇的是，本發(fā)明的作者發(fā)現(xiàn)一種新的式I的化合物的鹽，這種鹽具有高水溶性(高于1mg/ml)和良好的穩(wěn)定性。有利地，本發(fā)明的新鹽的目的是使它的純化不帶來吸濕性和形成溶劑化物的問題，這種特征賦予它用于工業(yè)制劑和使用的顯著優(yōu)點(diǎn)。新鹽還表現(xiàn)出比游離堿更好的口服吸收曲線。
發(fā)明描述本發(fā)明的目的是5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(下文稱為鈉鹽)。
本發(fā)明的目的還是以下所示三種鈉鹽的多晶型物a)一種鈉鹽的多晶型物(下文稱為多晶型物I)，其特征在于在使用Cu Kα照射時(shí)它提供與圖4一致的X射線粉末衍射圖。該衍射圖的多個(gè)顯著峰的位置如表1所示。
多晶型物I提供如下IR光譜在3009、2990、2915和2904nm處提供以下特征性譜帶，而在1427、1226、1026、553nm處強(qiáng)度弱(見圖1)。
表1
b)一種鈉鹽的多晶型物(下文稱為多晶型物II)，其特征在于在使用Cu Kα照射時(shí)它提供與圖5一致的X射線粉末衍射圖。該衍射圖的多個(gè)顯著峰的位置如表2所示。
表2
c)一種鈉鹽的多晶型物(下文稱為多晶型物III)，其特征在于在使用Cu Kα照射時(shí)它提供與圖6一致的X射線粉末衍射圖。該衍射圖的多個(gè)顯著峰的位置如表3所示。
表3
多晶型物II(見圖2)和III(見圖3)的IR光譜清楚地表明在1200-1185nm和570-550nm之間的譜帶強(qiáng)度的差別(見圖10和11)。雖然可以分辯光譜上的小小的差別，但I(xiàn)R技術(shù)對(duì)于相互區(qū)別多晶型物II和III來說不是非常準(zhǔn)確的，雖然它確實(shí)將這兩種多晶型物與多晶型物I區(qū)別開。
多晶型物I是單斜晶的。其有機(jī)陰離子具有一個(gè)手性中心，且在多晶物I中存在兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。鈉陽離子被四個(gè)氧原子、兩個(gè)氮原子和一個(gè)屬于5個(gè)陰離子的1，3-噻唑烷-2，4-二酮片斷的硫原子包圍。它們中的兩個(gè)通過氮和一個(gè)氧形成四元螯合物。鈉的配位多面體是高度扭曲的五角形雙錐體。離子在晶體中以與平面平行的層的形式排列(001)。層的中心由被1，3-噻唑烷-2，4-二酮片斷包圍的鈉陽離子組成。陰離子的尾部被移至此中心部分的任一側(cè)(見圖8)。
本發(fā)明的目的還是一種用于制備鈉鹽的方法。所述鈉鹽可以通過使5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮與堿性的鈉離子源(Na+)，如氫氧化鈉、醇鈉、氫化鈉在適宜的溶劑中反應(yīng)而制備。
本發(fā)明的目的還是一種用于制備多晶型物I的方法。多晶型物I可以通過沉淀或結(jié)晶制備。因此，一種制備本發(fā)明的多晶物I的方法包括a)在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中，在回流下，制備一種鈉鹽溶液，并冷卻至室溫，或b)室溫下，在甲醇或乙醇中，制備鈉鹽的飽和溶液，并冷卻至低于室溫的溫度，或c)在水或甲醇中，制備一種鈉鹽的溶液，并將其傾入一種非增溶溶液(insolubilising solution)中，或d)使在異丙醇中的5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮的溶液與堿性的鈉離子源、優(yōu)選氫氧化鈉回流反應(yīng)，并緩慢冷卻至低于室溫的溫度，然后分離溶劑中的多晶型物。
本發(fā)明的目的還是一種用于制備多晶型物II的方法。多晶型物可以蒸發(fā)制備。因此一種用于制備本發(fā)明的多晶物II的方法包括a)在水或醇中制備鈉鹽的溶液，并通過在大氣壓和室溫下蒸發(fā)而除去溶劑，或b)在醇中制備制備鈉鹽的溶液，并通過在低壓和30-80℃的溫度范圍下蒸發(fā)而除去溶劑。
本發(fā)明的目的還是一種用于制備多晶型物III的方法。多晶型物可以蒸發(fā)水溶液而制備。因此一種用于制備本發(fā)明的多晶物III的方法包括制備在水中的鈉鹽溶液，并通過在低壓和40-80℃的溫度范圍下除去溶劑。
化合物(I)如西班牙專利申請(qǐng)9902533所述制備，本文引用該文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物提供高血糖和高脂活性。
因此本發(fā)明提供用作治療有效物質(zhì)的鈉鹽和稱為多晶型物I、II和III的多晶型物，特別是可用于治療和/或預(yù)防高血糖和/或高脂血和/或用于治療與胰島素耐受性有關(guān)的并發(fā)癥，如高血壓、高尿酸血和其它心血管、代謝和內(nèi)分泌疾病。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物可以單獨(dú)或與一種或多種抗糖尿病藥如磺酰脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、β-激動(dòng)劑或胰島素一起使用。
因此，本發(fā)明另一方面提供鈉鹽和稱為多晶型物I、II和III的多晶型物，所述化合物單獨(dú)或一種或多種抗糖尿病藥一起用于制備治療和/或預(yù)防高血糖和/或高脂血和/或治療與胰島素耐受性有關(guān)的并發(fā)癥，如高血壓、高尿酸血和其它心血管、代謝和內(nèi)分泌疾病的藥物。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物可以單獨(dú)施用，優(yōu)選作為包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物施用。
根據(jù)此，本發(fā)明提供一種包含鈉鹽和它的稱為多晶型物I、II和III的多晶型物以及治療有效和適量的至少一種賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明提供的組合物可以通過任何適宜的途徑施用，但優(yōu)選口服和腸道外施用。
用于腸道外或局部施用的組合物可以是注射溶液、輸液、栓劑或透皮系統(tǒng)。用于口服的藥物組合物可以是固體，例如通過常規(guī)方法和藥學(xué)上可接受的賦形劑制備的片劑或膠囊；或者由常規(guī)方法和藥學(xué)上可接受的添加劑制備的液體，例如水溶液或油溶液、糖漿、酏劑、乳液或懸浮劑。
片劑和膠囊是優(yōu)選的給藥形式。
根據(jù)常規(guī)制藥實(shí)踐，賦形劑可以包括稀釋劑、崩解劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑或其它常規(guī)助劑。
例如，典型的賦形劑包括微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂或月桂基硫酸鈉。


圖1表示多晶型物I的IR光譜。y-軸表示透光百分率，而X軸代表以cm-1表示的頻率。
圖2表示多晶型物II的IR光譜。
圖3表示多晶型物III的IR光譜。
圖4表示多晶型物I的X射線粉末衍射圖。y-軸表示計(jì)數(shù)，而X軸表示角度2θ圖4表示多晶型物II的X射線粉末衍射圖。
圖5表示多晶型物II的X射線粉末衍射圖。
圖6表示多晶型物III的X射線粉末衍射圖。
圖7表示三幅多晶型物I、II和III的各自的X射線粉末衍射圖，以便于對(duì)其進(jìn)行比較，其中PI代表多晶型物I、PII代表多晶型物II，而PIII代表多晶型物III。
圖8表示多晶型物I的基本單元的內(nèi)容。
圖9表示在2700和3150cm-1之間所包括區(qū)域的放大的多晶型物I的IR光譜。
圖10表示在2700和3150cm-1之間所包括區(qū)域的放大的多晶型物II的IR光譜。
圖11表示在2700和3150cm-1之間所包括區(qū)域的放大的多晶型物III的IR光譜。
實(shí)驗(yàn)部分以下通過對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性解釋，概述以下實(shí)施例。
合成實(shí)施例實(shí)施例15-(4-(2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽向在60ml 95％EtOH中的12.0g 5-(4-(2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的懸浮液滴加在6.0ml 95％EtOH和3.6ml的混合物中的1.4g NaOH的溶液。一旦完成加入，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。
將混合物冷卻至0-5℃，攪拌1小時(shí)并過濾。在烘箱中于40℃下干燥固體。得到標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率90.8％。
得到的大部分產(chǎn)物對(duì)應(yīng)于多晶型物I。
1H-NMR光譜(200MHz，D2O，δppm，TMS)8.0(s，1H，嘧啶)/7，0(d，2H，苯環(huán))/6.65(d，2H，苯環(huán))/5.6(s，1H，嘧啶)/4.4(d×d，1H，噻唑烷二酮)/4.0(sc，2H，CH2O)/3.7(sc，2H，NCH2)/3.7(s，3H，OCH3)/3.2(d×d，1H，CH2橋)/2.85(s，3H，NCH3)/2.8(d×d，1H，CH2橋)。
實(shí)施例25-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)將11.5g在實(shí)施例1中得到的產(chǎn)物懸浮在46ml IPA中。將混合物攪拌并回流加熱。然后滴加水至溶解(12ml)。停止加熱并將混合物攪拌數(shù)小時(shí)。將其冷卻至0-5℃。將其攪拌1小時(shí)并過濾。在烘箱中于40℃下干燥固體。得到9.7g標(biāo)題產(chǎn)物。回收率84.3％。
熔點(diǎn)大約在240℃下分解。
IR光譜(KBr)(多晶型物I)3000-3050(t CH ar.)/2900-3000(tCH al.)/1670，1600(t C＝N)/1560(t C＝O)/1540，1510(t C＝Car.)/1230(t C-O)。
X-射線光譜與多晶型物I的衍射圖一致。
實(shí)施例35-(4-(2-(6-甲氫基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)將0.1g實(shí)施例1中得到的產(chǎn)物溶于3ml水。在攪拌和室溫下將溶液立即傾入30ml丙酮。
將其靜置。過濾并將沉淀產(chǎn)物干燥得到標(biāo)題化合物。
X-射線光譜與多晶型物I的衍射圖一致。
實(shí)施例4-85-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)將0.1-0.3g實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于10ml乙醇。在攪拌和室溫下將溶液立即傾入100ml下述的溶劑

將其靜置。過濾并將沉淀產(chǎn)物干燥得到標(biāo)題化合物。
X-射線光譜在所有情況下得到多晶型物I的衍射圖。
實(shí)施例9-195-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)在回流下將實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于一種溶劑。將所得的溶液緩慢地冷卻并攪拌至室溫。將所得的固體過濾并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
下表表示所用的實(shí)施例1的產(chǎn)物的數(shù)量以及體積和所用的溶劑或溶劑混合物。

X-射線光譜在所有情況下得到多晶型物I的衍射圖。
實(shí)施例205-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)
制備在乙醇中的實(shí)施例1得到的產(chǎn)物的飽和溶液。
將溶液冷卻至2℃。
48小時(shí)后，將結(jié)晶產(chǎn)物過濾并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
X-射線光譜與多晶型物I的衍射圖一致。
實(shí)施例215-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)制備在甲醇中的實(shí)施例1得到的產(chǎn)物的飽和溶液。
將溶液冷卻至2℃。
48小時(shí)后，將結(jié)晶產(chǎn)物過濾并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
X-射線光譜與多晶型物I的衍射圖一致。
實(shí)施例225-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)制備在乙醇中的實(shí)施例1得到的產(chǎn)物的飽和溶液。
將溶液冷卻至-3℃。
48小時(shí)后，將結(jié)晶產(chǎn)物過濾并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
X-射線光譜與多晶型物I的衍射圖一致。
實(shí)施例235-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物I)將12.0g 5-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮懸浮在48ml異丙醇中。將混合物攪拌并加熱回流。將在12ml水中的1.36g NaOH的溶液逐滴加入。一旦加入完成，逐滴加入2ml水。然后懸浮液變成溶液。停止加熱。將混合物攪拌直至其達(dá)到室溫，在此期間它再次變成懸浮液。然后將其冷卻至0-5℃，攪拌1小時(shí)并過濾。在烘箱中于40℃下將固體干燥。得到9.9g產(chǎn)物。
產(chǎn)率78.1％。
熔點(diǎn)大約在240℃下分解。
IR光譜(KBr)(多晶型物I)3000-3050(t CH ar.)/2900-3000(tCH al.)/1670，1600(t C＝N)/1560(t C＝O)/1540，1510(t C＝Car.)/1230(t C-O)。
X-射線光譜與多晶型物I的衍射圖一致。
實(shí)施例245-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物II)將0.15g實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于5ml水。
室溫下在結(jié)晶小皿中將溶劑蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
IR光譜(KBr)與圖2一致。
X-射線光譜與多晶型物II的衍射圖一致。
實(shí)施例255-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物II)將0.15g實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于20ml甲醇。
室溫下在結(jié)晶小皿中將溶劑蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
X-射線光譜與多晶型物II的衍射圖一致。
實(shí)施例265-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物II)將0.15g實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于180ml乙醇。
室溫下在結(jié)晶小皿中將溶劑蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
X-射線光譜與多晶型物II的衍射圖一致。
實(shí)施例275-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物II)將0.5g實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于50ml甲醇。
在低壓并保持浴溫為50℃的條件下除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物。
X-射線光譜與多晶型物II的衍射圖一致。
實(shí)施例285-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物II)將0.5g實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于500ml乙醇。
在低壓并保持浴溫為50℃的條件下除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物。
X-射線光譜與多晶型物II的衍射圖一致。
實(shí)施例295-(4-(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽(多晶型物III)將0.5g實(shí)施例1得到的產(chǎn)物溶于0.5ml水。
在低壓并保持浴溫為70℃的條件下除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物。
IR光譜(KBr)與圖3一致。
X-射線光譜與多晶型物III的衍射圖一致。
權(quán)利要求
1. 5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基)-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽。
2.如權(quán)利要求1所要求的化合物的多晶型物，其特征在于它的X射線粉末衍射圖如圖4所示。
3.如權(quán)利要求1所要求的化合物的多晶型物，其特征在于它的X射線粉末衍射圖如圖5所示。
4.如權(quán)利要求1所要求的化合物的多晶型物，其特征在于它的X射線粉末衍射圖如圖6所示。
5.如權(quán)利要求1所要求的化合物的制備方法，其特征在于它包括使5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮與堿性的鈉離子(Na+)源反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5所要求的方法，其特征在于該鈉離子源為氫氧化鈉、醇鈉或氫化鈉。
7.如權(quán)利要求2所要求化合物的制備方法，其特征在于它包括a)在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中，在回流下，制備如權(quán)利要求1所要求的化合物的溶液，并冷卻至室溫，或b)室溫下，在甲醇或乙醇中，制備權(quán)利要求1所要求的化合物的飽和溶液，并冷卻至低于室溫的溫度，或c)在水或甲醇中，制備權(quán)利要求1所要求的化合物的溶液，并將其傾入一種非增溶溶液，或d)使在異丙醇中的5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮的溶液與堿性的鈉離子源、優(yōu)選氫氧化鈉回流反應(yīng)，并緩慢冷卻至低于室溫的溫度，然后回收溶劑中的多晶型物。
8.如權(quán)利要求3所要求的化合物的制備方法，其特征在于它包括a)在水或醇中制備如權(quán)利要求1所要求的化合物的溶液，并通過在大氣壓和室溫下蒸發(fā)而除去溶劑，或b)在醇中制備制備權(quán)利要求1所要求的化合物的溶液，并通過在低壓和30-80℃的溫度范圍下蒸發(fā)而除去溶劑。
9.如權(quán)利要求4所要求的化合物的制備方法，其特征在于它包括在水中制備權(quán)利要求1所要求的化合物的溶液，并通過在低壓和40-80℃的溫度范圍下除去溶劑。
10.包含治療有效量的權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的化合物和適量的至少一種賦形劑的藥物組合物。
11.權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)定義的化合物，所述化合物用作抗高血糖藥和/或抗高脂血藥和/或胰島素增敏劑。
12.如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)定義的化合物單獨(dú)或與一種或多種抗糖尿病藥如磺酰脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、β-激動(dòng)劑或胰島素組合用于制備治療和/或預(yù)防高血糖和/或高脂血和/或治療與胰島素耐受性有關(guān)的并發(fā)癥如高血壓、高尿酸血或其它心血管、代謝和內(nèi)分泌疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的5－(4－{2－′(6－甲氧基－嘧啶－4－基)－甲基－氨基－乙氧基}－芐基)－噻唑烷－2，4－二酮的鹽及其多晶型物，所述化合物具有高降血糖活性，因而可能用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或其它糖尿病固有的變化或并發(fā)癥，如高血糖或高脂血。本發(fā)明還涉及它的制備方法。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1694881SQ02804386
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2002年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月31日
發(fā)明者J·C·戴爾卡斯特羅內(nèi)托, F·瑪奎拉斯奧倫德里茲, E·德雷蒙艾莫特 申請(qǐng)人:維塔實(shí)驗(yàn)室有限公司