專利名稱：用于治療增殖病癥的嗎啉代嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本文所定義的式(I)的化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽是可藥用鹽，但其它鹽可以用于制備式(I)的化合物和它們的可藥用鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以例如包括本文所定義的式(I)化合物的酸加成鹽，式(I)化合物是充分堿性的，以便形成這種鹽。這種酸加成鹽包括但不局限于富馬酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，檸檬酸鹽和馬來(lái)酸鹽，和與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，如果式(I)化合物是充分酸性的，鹽是堿鹽，實(shí)例包括但不局限于堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機(jī)胺鹽例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐胺或氨基酸例如賴氨酸鹽。
也可以以體內(nèi)可水解的酯的形式提供式(I)的化合物。包含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)可裂解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。這種酯可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)給予試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)化合物并隨后檢驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物的體液來(lái)加以鑒定。
羧基的合適可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；和可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成酯。
羥基的合適可藥用酯包括無(wú)機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧烷基醚，和由于酯的體內(nèi)水解而分解得到母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。形成羥基的體內(nèi)可水解酯的選項(xiàng)包括C1-10烷?；缂柞；阴；?，苯甲?；揭阴?，取代的苯甲酰基和苯乙酰；C1-10烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-C1-4烷基氨基甲?；蚇-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙?；１揭阴：捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氨甲基、C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨甲基，和通過(guò)亞甲基連接基連接環(huán)氮原子與苯甲?；h(huán)的3-或4-位的嗎啉代或哌嗪基。其它有益的體內(nèi)可水解的酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA是例如芐氧基-C1-4烷基或苯基。在這種酯中，苯基上的合適取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基，哌嗪基-C1-4烷基和嗎啉代-C1-4烷基。
也可以以前體藥物形式給予式(I)的化合物，其在人或動(dòng)物體內(nèi)分解，得到式(I)的化合物。前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。例如，這種前體藥物衍生物參見(jiàn) a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder等人，(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Applicationof Prodrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)； c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；and e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
本說(shuō)明書中的一般術(shù)語(yǔ)“Cp-q烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，談到單一烷基例如“丙基”僅僅具體用于直鏈型式(即正丙基和異丙基)，談到單一支鏈烷基例如“叔丁基”僅僅具體用于支鏈型式。
Cp-q烷基及其它術(shù)語(yǔ)(其中p和q是整數(shù))中的前綴Cp-q表明基團(tuán)中存在的碳原子范圍，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和異丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)。
術(shù)語(yǔ)Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。
術(shù)語(yǔ)Cp-q烷酰基包括-C(O)烷基。
術(shù)語(yǔ)鹵素包括氟、氯、溴和碘。
“碳環(huán)”是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替?！疤辑h(huán)”包括“芳基”、“Cp-q環(huán)烷基”和“Cp-q環(huán)烯基”。
“芳基”是芳香族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)系。
“Cp-q環(huán)烯基”是包含至少1個(gè)C＝C鍵的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
“Cp-q環(huán)烷基”是飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
“雜環(huán)基”是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替?！半s環(huán)基”包括“雜芳基”、“環(huán)雜烷基”和“環(huán)雜烯基”。
“雜芳基”是芳香族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基，尤其具有5至1O個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)中的氮或硫可以被氧化。
“環(huán)雜烯基”是具有5至10個(gè)環(huán)原子的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
“環(huán)雜烷基”是具有5至10個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)代替。
本說(shuō)明書可以使用組合術(shù)語(yǔ)，以描述包含一個(gè)以上官能團(tuán)的基團(tuán)。除非本文另外描述，否則可以按照本領(lǐng)域所理解的來(lái)解釋這種術(shù)語(yǔ)。例如，碳環(huán)Cp-q烷基包括被碳環(huán)取代的Cp-q烷基，雜環(huán)基Cp-q烷基包括被雜環(huán)基取代的Cp-q烷基，二(Cp-q烷基)氨基包括被2個(gè)Cp-q烷基(可以相同或不同)取代的氨基。
鹵代Cp-q烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上鹵素取代基(尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基)取代的Cp-q烷基。同樣，包含鹵素的其它一般術(shù)語(yǔ)例如鹵代Cp-q烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上鹵素取代基(尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基)。
羥基Cp-q烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上羥基取代基(尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基)取代的Cp-q烷基。同樣，包含羥基的其它一般術(shù)語(yǔ)例如羥基Cp-q烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上羥基取代基(尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基)。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上Cp-q烷氧基取代基(尤其是1、2或3個(gè)Cp-q烷氧基取代基)取代的Cp-q烷基。同樣，包含Cp-q烷氧基的其它一般術(shù)語(yǔ)例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上Cp-q烷氧基取代基(尤其是1、2或3個(gè)Cp-q烷氧基取代基)。
如果任選的取代基選自“1或2”、“1、2或3”或“1、2、3或4”個(gè)基團(tuán)或取代基，應(yīng)該理解，該定義包括選自一個(gè)具體說(shuō)明基團(tuán)的所有取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基選自兩個(gè)或多個(gè)具體說(shuō)明的基團(tuán)，即取代基是不相同的。
借助于計(jì)算機(jī)軟件(ACD/Name version 8.0)命名本發(fā)明的化合物。
“增殖疾病”包括惡性病例如癌癥以及非惡性病例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
任何R基團(tuán)或這種基團(tuán)的任何部分或取代基的合適意義包括 C1-4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁 基； C1-6烷基C1-4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和 己基； C3-6環(huán)烷基 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基； C3-6環(huán)烷基C1-4烷基 環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊 基甲基和環(huán)己基甲基； 芳基苯基和萘基； 芳基C1-4烷基芐基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基； 碳環(huán)芳基，環(huán)己烯基和C3-6環(huán)烷基； 鹵素氟，氯，溴和碘； C1-4烷氧基 甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基； C1-6烷氧基 C1-4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基； C1-6烷?；? 乙?；；?-甲基丙?；? 雜芳基 吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基， 噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基， 三唑基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噠嗪基， 吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基 和苯并噻吩基； 雜芳基C1-4烷基 吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑 基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲 基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基， 吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪 基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙 基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基， 喹啉基丙基，1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基； 雜環(huán)基 雜芳基，吡咯烷基，異喹啉基，喹喔啉基，苯 并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮 雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，四氫喹 啉基，二氫吲哚基，二氫-2H-吡喃基和四氫呋 喃基。
應(yīng)注意，對(duì)于說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)所給出的實(shí)例不是限制性的。
m、X、1Y和Y2、R1、R2和R3的具體意義如下。如果合適的話，這種意義可以與本發(fā)明的任何方面或其部分、以及本文所定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨附Y(jié)合使用。
m 在本發(fā)明的一方面，m是0、1、2或3。
在另一個(gè)方面，m是0、1或2。
在進(jìn)一步的方面，m是0或1。
在又一個(gè)方面，m是0，這樣R3不存在。
在又一個(gè)方面，m是1，R3是甲基。
1Y和Y2 在本發(fā)明的一方面，1Y是N，Y2是CR8。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，1Y是N，Y2是CH。
在本發(fā)明的又一個(gè)方面，1Y是CR8，Y2是N。
在進(jìn)一步的方面，1Y是CH或CF，Y2是N。
在進(jìn)一步的方面，1Y是CH，Y2是N。
X 在本發(fā)明的一方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-C(O)NR4-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在又一個(gè)方面，X是選自下列的連接基-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-C(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-和-S(O)2CH2-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NH-，-C(O)N(CH3)-，-NHC(O)-和-N(CH3)C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NH-，-C(O)N(CH3)-，-NHC(O)-和-N(CH3)C(O)-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-。
在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-和-S(O)2CH2-。
在另一個(gè)方面，X是-SCH2-或-S(O)2CH2-。
在另一個(gè)方面，X是-SCH2-，-SCH(CH3)-或-SC(CH3)2-。
在另一個(gè)方面，X是-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-或-S(O)C(CH3)2-。
在另一個(gè)方面，X是-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-或-S(O)2C(CH3)2-。
在另一個(gè)方面，X是-S(O)2CH2-。
在另一個(gè)方面，X是-S(O)2C(CH3)2-。
R1 在本發(fā)明的一方面，R1是選自下列的基團(tuán)C1-4烷基，C3-10環(huán)烷基，芳基，C3-10環(huán)烷基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，環(huán)雜烷基，雜芳基，環(huán)雜烷基C1-4烷基，雜芳基C1-4烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在進(jìn)一步的方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
在又一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
在又一個(gè)方面，R1是甲基。
X-R1 在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-CH2OH。
R2 在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個(gè)方面，R2是被-NR17SO2R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個(gè)方面，R2是被-NHSO2R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個(gè)方面，R2是被-NHSO2R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在另一個(gè)方面，R2是任選被-NR17SO2R18取代的苯基或吡啶基。
在另一個(gè)方面，R2是任選被-NHSO2R18取代的苯基或吡啶基。
在另一個(gè)方面，R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH。
在另一個(gè)方面，R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH。
R4 在本發(fā)明的一方面，R4是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R4是氫。
R4和R1 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-至10-元雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
R5 在本發(fā)明的一方面，R5是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R5是氫。
在另一個(gè)方面，R5是甲基。
R6 在本發(fā)明的一方面，R6是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R6是氫。
在另一個(gè)方面，R6是甲基。
R7 在本發(fā)明的一方面，R7是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R7是氫。
在另一個(gè)方面，R7是甲基。
R8 在本發(fā)明的一方面，R8是氫或鹵素。
在另一個(gè)方面，R8是氫或氟。
在進(jìn)一步的方面，R8是氫。
R9 在本發(fā)明的一方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在另一個(gè)方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代基取代的C1-4烷基。
在進(jìn)一步的方面，R9是氫、甲基或三氟甲基。
R10 在本發(fā)明的一方面，R10是氫。
R11 在本發(fā)明的一方面，R11是氫或選自C1-4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。
在另一個(gè)方面，R11是氫、任選被羥基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。
在另一個(gè)方面，R11是氫或甲基。
R12 在本發(fā)明的一方面，R12是氫或甲基。
R17 在本發(fā)明的一方面，R17是氫或選自下列的基團(tuán)C1-4烷基，芳基和環(huán)雜烷基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基和氰基。
在另一個(gè)方面，R17是氫、任選被羥基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。
在另一個(gè)方面，R17是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R17是氫。
R18 在本發(fā)明的一方面，R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的一方面，R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜(aza)吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基C1-6烷基，萘基C1-6烷基，吡咯基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，異噁唑基C1-6烷基，吡唑基C1-6烷基，呋喃基C1-6烷基，噻吩基C1-6烷基，吡啶基C1-6烷基，嘧啶基C1-6烷基，噠嗪基C1-6烷基，氮雜吲哚基C1-6烷基，吲哚基C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，苯并咪唑基C1-6烷基，苯并呋喃基C1-6烷基，二苯并呋喃基C1-6烷基，苯并噻吩基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的一方面，R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的一方面，R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
在本發(fā)明的一方面，R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基和4-氟苯基。
在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)化合物的亞型或其可藥用鹽；m是0、1或2； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10；或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3是甲基； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； 和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)化合物的亞型或其可藥用鹽；m是0、1或2； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-； R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3是甲基； R4是氫或C1-6烷基； 或當(dāng)X是-NR4CH2-或-NR4C(O)-時(shí)，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在式(I)化合物或其可藥用鹽的另一個(gè)具體類別中； m是O或1； 1Y是CH，Y2是N； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 當(dāng)存在時(shí)，R3是甲基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHSO2R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基。
在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中； m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH； R17是氫； R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
在本發(fā)明的一方面，提供了式(Ia)或(Ib)化合物的亞型
或其可藥用鹽； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10 and-NR9COR10；或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4C(O)-或-NR4S(O)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； 和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(Ia)或(Ib)化合物的亞型
或其可藥用鹽； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8； X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-； R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； 或X-R1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R4是氫或C1-6烷基； 或當(dāng)X是-NR4CH2-或-NR4C(O)-時(shí)，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或O代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；? R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 在式(Ia)或(Ib)化合物或其可藥用鹽的另一個(gè)具體類別中；
1Y是CH，Y2是N； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； 或-XR1是-C(CH3)2OH或-CH2OH； R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHSO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； R3是甲基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。
在式(Ia)或(Ib)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中；
X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，且Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3； R2是被-NHSO2R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2； R3是甲基；和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?。
在式(Ia)或(Ib)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類別中；
m是1； X是選自下列的連接基-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-和-S(O)2C(CH3)2-； 1Y是CH，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基； R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH； R17是氫；和 R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基； 和，R3是甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了選自實(shí)施例的任一項(xiàng)的一種化合物、或化合物的組合或其可藥用鹽。
本發(fā)明也提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法。
式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制備在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中，(例如)使用

將式(I)的化合物氧化，其中X＝SCR6R7-。

式(I)的化合物，其中R1X＝R1OCR6R7-，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(I)的化合物(其中R1X＝HOCR6R7-)與式(II)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?)進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中R1X＝R1R4NCR6R7-，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(I)的化合物(其中R1X＝HR4NCR6R7-)與式(II)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?)進(jìn)行反應(yīng)；或，在合適還原劑例如NaCNBH3的存在下，式(I)的化合物(其中R1X＝HR4NCR6R7-)與式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X1-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(IV)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺酰基等等))與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X1＝-SCR6R7-，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，式(IV)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?)與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(VI)的化合物，然后，在合適堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使式(VI)的化合物與式(II)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X＝-R4NC(O)-，可以如下制備式(VII)的化合物與式R1R4NH的胺進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)之前用文獻(xiàn)中已知的方法，例如使用偶合劑例如HATU，或轉(zhuǎn)化為?；?，將羧酸適當(dāng)活化。

式(I)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制備在合適堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在合適溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，式(I)的化合物(其中X＝-S(O)2CH2-)連續(xù)地與式(VIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，而后與式(IX)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?)反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以如下制備在合適溶劑中，式(X)的化合物與式(XI)和式(XII)的合適有機(jī)金屬化合物例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果R6和R7是不同的，那么在隨后的步驟中，可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如式(X)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，并且與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，而后與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。

式(I)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，用式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等))與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R2B(OR)2等等)來(lái)制備?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(I)化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，由式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)。

應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XIII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成另一個(gè)式(XIII)的化合物。
式(XIII)的化合物，其中X1＝-S(O)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(XIV)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺酰基等等))與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中X1＝-SCR6R7-，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，式(XIV)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?)與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(XV)的化合物，然后，在合適堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使式(XV)的化合物與式(II)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中X-R4NC(O)-，可以如下制備式(XVI)的化合物與式R1R4NH的胺進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)之前用文獻(xiàn)中已知的方法，例如使用偶合劑例如HATU，或轉(zhuǎn)化為?；?，將羧酸適當(dāng)活化。

式(XIII)的化合物，其中X＝-S(O)2CR6R7-，可以如下制備在合適堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在合適溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，式(XIII)的化合物(其中X＝-S(O)2CH2-)連續(xù)與式(VIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，而后與式(IX)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺酰基等等))反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝HOCR6R7-，可以如下制備在合適溶劑中，式(XVII)的化合物與式(XI)和式(XII)的合適有機(jī)金屬化合物例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果R6和R7是不同的，那么在隨后的步驟中，可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，并且與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，而后與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。

式(IV)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，用式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等)，L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?)與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)來(lái)制備。或者，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(IV)化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，由式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?SMe、-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)。

式(X)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，用式(XVII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等)，R是氫或C1-4烷基)與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)來(lái)制備?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(X)化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，由式(XVII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)。

式(XVIII)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，用式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等))與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)來(lái)制備?；蛘撸绻鸕2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(XVIII)化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，由式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)。

式(XX)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，用式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等))與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)來(lái)制備?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(XX)化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，由式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?SMe、-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XXII)的化合物可以被變成另一個(gè)式(XXII)的化合物。
式(IV)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(X)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，和R是氫或C1-4烷基，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XVIII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XX)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺酰基、-SMe、-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺酰基等等)，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVIII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XIII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成另一個(gè)式(XIII)的化合物。
式(XIV)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?SMe、-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XVII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等)，和R是氫或C1-4烷基，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIX)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺酰基等等)，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?SMe、-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(XXI)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰、甲磺?；?、-SMe、-S(O)2Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NCH2-，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳將式(XVIII)的化合物還原，例如氫化。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NC(O)-，可以如下制備在合適溶劑例如水-乙醇混合物中，用例如氫氧化鈉將式(XVIII)的化合物水解。

式(I)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以如下制備由式(XVIII)的化合物與有機(jī)金屬化合物(XI)和(XII)進(jìn)行反應(yīng)。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NCH2-，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳將式(XIX)的化合物還原，例如氫化。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NC(O)-，可以如下制備在合適溶劑例如水-乙醇混合物中，用例如氫氧化鈉將式(XIX)的化合物水解。

式(XIII)的化合物，其中R1X＝H2NCR6R7-，可以如下制備式(XIX)的化合物與有機(jī)金屬化合物(XI)和(XII)進(jìn)行反應(yīng)。

應(yīng)理解，R2基團(tuán)可以最初以碳環(huán)或雜環(huán)胺的形式(任選用氮保護(hù)，這種保護(hù)基包括但不局限于硝基、叔丁氧基氨基甲酸酯等等)在任何階段引入，在合適堿的存在下，通過(guò)與磺酰氯(或其它合適的活化物種)反應(yīng)，或利用文獻(xiàn)中已知的其它形成磺酰胺的方法，其可以在合成的后續(xù)階段(合適的脫保護(hù)之后)轉(zhuǎn)化為磺酰胺。
應(yīng)理解，在本發(fā)明化合物中的某些各種環(huán)取代基，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入、或通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生，在上述過(guò)程之前或之后立即，這包括在本發(fā)明的方法方面中。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)或通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌氖?I)化合物。這種反應(yīng)和修飾包括例如，借助于芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化來(lái)引入取代基。這種方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，在Friedel工藝條件下，使用例如酰基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；?；在Friedel工藝條件下，使用鹵代烷和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體例子包括通過(guò)例如催化氫化(用鎳催化劑)或用鐵處理(在鹽酸的存在下，加熱)，將硝基還原為氨基；烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?br> 還應(yīng)理解，在本文提及的一些反應(yīng)中，可能需要/希望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。需要或希望保護(hù)的情況和保護(hù)的合適方法，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基(為了舉例說(shuō)明，參見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。由此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，可能需要在本文提及的一些反應(yīng)中保護(hù)該基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基是例如?；?，例如烷?；缫阴；檠豸驶?，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芐氧羰基，或芳?；绫郊柞；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，酰基例如烷?；蛲檠豸驶蚍减；?，可以例如通過(guò)用合適堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘?，?；缡宥⊙豸驶?，可以例如通過(guò)用合適酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來(lái)除去，對(duì)于芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化或通過(guò)用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來(lái)除去。對(duì)于伯氨基的合適的可能的保護(hù)基是例如鄰苯二甲?；淇梢酝ㄟ^(guò)用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理來(lái)除去。
羥基的合適保護(hù)基是例如?；?，例如烷?；缫阴；减；绫郊柞；?，或芳甲基例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，酰基例如烷?；蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘?，對(duì)于芳甲基例如芐基，可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化來(lái)除去。
羧基的合適保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過(guò)用堿例如氫氧化鈉水解來(lái)除去，或例如叔丁基，其可以例如通過(guò)用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理來(lái)除去，或例如芐基，其可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化來(lái)除去。
在使用化學(xué)領(lǐng)域熟知的傳統(tǒng)方法的合成中，可以在任何方便的步驟除去保護(hù)基。
本文所定義的許多中間體是新的，并且作為本發(fā)明的其它特征提供這些中間體。
生物學(xué)試驗(yàn) 下列試驗(yàn)可用于測(cè)定本發(fā)明化合物作為mTOR激酶抑制劑、作為PI3激酶抑制劑、作為PI3激酶信號(hào)路徑活化的體外抑制劑、和作為MDA-MB-468人乳房腺癌細(xì)胞增殖的體外抑制劑的效果。
(a)體外mTOR激酶試驗(yàn) 該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制由重組體mTOR磷酸化的能力。
在HEK293細(xì)胞中，將包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的mTOR的C端缺失(EMBL登記編號(hào)L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為FLAG標(biāo)記的融合物，如Vilella-Bach等人，在Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272中描述的那樣。將HEK293 FLAG標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系在Dulbecco改性Eagle′s生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK Catalogue No.41966-029)中用5％CO2在37℃下常規(guī)保持，直至達(dá)到70-90％融合，生長(zhǎng)培養(yǎng)基包含10％熱失活的胎兒小牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.F0392)、1％L-谷酰胺(Gibco，Catalogue No.25030-024)和2mg/mlGeneticin(G418硫酸鹽；Invitrogen Limited，UK Catalogue No.10131-027)。在溫血?jiǎng)游颒EK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用FLAG表位標(biāo)記來(lái)純化表達(dá)的蛋白(使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù))。
在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為10mM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2μl)的各個(gè)化合物稀釋物放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(Greiner Bio-one)的孔中。將重組體純化的mTOR酶、1μM生物素化的肽基質(zhì)(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)和緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)，EGTA(0.1mM)，牛血清白蛋白(0.5mg/mL)，DTT(1.25mM)和氯化錳(10mM)]的30μl混合物在室溫下攪拌90分鐘。
使用5％DMSO來(lái)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對(duì)照孔。通過(guò)加入EDTA(83mM)來(lái)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于完全抑制的酶)的對(duì)照孔。在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)2小時(shí)。
通過(guò)加入10μl EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)(包含p70 S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(Cell Signalling Technology，Catalogue No.9206B)和AlphaScreenStreptavidin供體)的混合物來(lái)終止各反應(yīng)，加入A蛋白受體珠粒(200ng；Perkin Elmer，Catalogue No.分別為6760002B和6760137R)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)平皿放置大約20小時(shí)。使用Packard Envision儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)產(chǎn)生)。
由于mTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。與AlphaScreen Streptavidin供體珠粒有關(guān)的磷酸化的生物素化肽，與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與Alphascreen蛋白A受體珠粒有關(guān))形成復(fù)合物。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物就產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。相應(yīng)地，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。
對(duì)于所給予的試驗(yàn)化合物，mTOR酶抑制可以以IC50值表示。
(b)體外PI3K酶試驗(yàn) 該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，以測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組型I PI3K酶磷酸化的能力。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫(kù)分離編碼人PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段。將所選擇的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。尤其是，將每個(gè)p110α、p110β和p110δ型Ia人類PI3K p110異構(gòu)型(對(duì)于p110α、p110β和p110δ的EMBLAccession Nos.分別為HSU79143、S67334、Y10055)的全長(zhǎng)DNA亞克隆到pDEST10載體(Invitrogen Limited，F(xiàn)ountain Drive，Paisley，UK)中。載體是包含6-His表位標(biāo)記的Fastbac1的入口適應(yīng)型式。將Ib類人類PI3K p110γ異構(gòu)型的截取形式(相當(dāng)于氨基酸殘基144-1102(EMBL Accession No.X8336A))和全長(zhǎng)人類p85α調(diào)節(jié)亞單位(EMBL Accession No.HSP13KIN)也亞克隆到包含6-His表位標(biāo)記的pFastBac1載體中。用p85α調(diào)節(jié)亞單位共同表達(dá)類型Ia p110結(jié)構(gòu)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用His表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫(kù)分離DNA(其相當(dāng)于人類磷酸肌醇(Grp1)PH區(qū)域的一般受體的氨基酸263至380)。將得到的DNA片段亞克隆到pGEX 4T1大腸桿菌表達(dá)載體(包含GST表位標(biāo)記(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK))中，如Gray等人，在Analytical Biochemistry，2003，313234-245中所描述。表達(dá)GST標(biāo)記的Grp1 PH區(qū)域，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。
在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為10mM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2μl)的每個(gè)化合物稀釋物放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(Greiner Bio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK Catalogue No.784075)的孔中。將每個(gè)所選擇的重組體純化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基質(zhì)(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，CatalogueNo.901)、三磷腺苷(ATP；4μM)和緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.6緩沖液(40mM，10μl)，3-[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS；0.04％)，二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。
使用5％DMSO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對(duì)照孔。加入渥曼青霉素(6uM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，Catalogue No.681675)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建可產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于完全抑制的酶)的對(duì)照孔。在室溫下，也將這些試驗(yàn)溶液攪伴20分鐘。
通過(guò)加入10μl EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6緩沖液(40mM)的混合物來(lái)終止每個(gè)反應(yīng)。
加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，Catalogue No.107)、重組體純化的GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠粒(100ng；Packard BioscienceLimited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，Catalogue No.6760603M)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)平皿放置大約5至20小時(shí)。使用Packard AlphaQuest儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起)。
由于PI(4，5)P2的PI3K介導(dǎo)的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。GST-Grp1 PH區(qū)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠粒相關(guān))與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與Alphascreen Streptavidn受體珠粒相關(guān))形成復(fù)合物。酶催產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)與PH區(qū)域蛋白結(jié)合。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。相應(yīng)地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和隨后與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得以恢復(fù)。
對(duì)于所給予的試驗(yàn)化合物，PI3K酶抑制以IC50值表示。
(c)體外磷酸基-Ser473 Akt試驗(yàn) 該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制絲氨酸473在Akt中抑制磷酸化的能力，使用Acumen Explorer技術(shù)(Acumen Bioscience Limited)、平板讀數(shù)器(可用于快速測(cè)定激光掃描所產(chǎn)生圖像的特征)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
在DMEM(包含10％熱失活的FCS和1％L-谷酰胺)中，將MDA-MB-468人類乳房腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，Catalogue No.HTB-132)用5％CO2常規(guī)保持在37℃，直至達(dá)到70-90％的融合。
對(duì)于該試驗(yàn)，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；Catalogue No.AT104)，使用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移出，并再懸浮在介質(zhì)中，得到每mL 1.7x105個(gè)細(xì)胞。將等分樣品(90μl)播種到黑色Packard 96孔平皿(PerkinElmer，Boston，MA，USA；Catalogue No.6005182)的每個(gè)內(nèi)部60個(gè)孔中，得到每孔～15000個(gè)細(xì)胞的密度。將等份(90μl)培養(yǎng)基介質(zhì)放在外部孔中，以防止邊緣效應(yīng)。將細(xì)胞用5％CO2在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜，使它們粘合。
在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并用5％ CO2在37℃下培養(yǎng)2小時(shí)。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為10mM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到一系列濃度(其是所需最終試驗(yàn)濃度的10倍)。將等份(10μl)的每個(gè)化合物稀釋物放在孔中(一式三份)，得到最終需要的濃度。作為最小響應(yīng)對(duì)照，每個(gè)平皿包括具有100μMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，Catalogue No.440202)的最后濃度的孔。作為最大響應(yīng)對(duì)照，孔包含1％ DMSO來(lái)代替試驗(yàn)化合物。培養(yǎng)之后，通過(guò)在室溫下用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.F1635)處理1小時(shí)，將平皿的內(nèi)含物固定。
使用Tecan 96孔洗碟器(抽吸速度10mm/sec)，進(jìn)行所有隨后的抽吸和洗滌步驟。除去固定液，用磷酸緩沖鹽水(PBS；50μl；Gibco，Catalogue No.10010015)洗滌平皿的內(nèi)含物。在室溫下，用等份(50μl)的細(xì)胞透化緩沖液(包含PBS和0.5％Tween-20的混合物)將平皿的內(nèi)含物處理10分鐘。除去‘透化’緩沖液，在室溫下，在PBS和0.05％Tween-20的混合物中，用包含5％脫脂奶粉[‘Marvel’(注冊(cè)商標(biāo))；Premier Beverages，Stafford，GB]的等份(50μl)封閉緩沖液處理1小時(shí)，將非特異性的結(jié)合位點(diǎn)封閉。除去‘封閉’緩沖液，并在室溫下用兔子抗磷酸基-Akt(Ser473)抗體溶液(每孔50μl；Cell Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，Catalogue No 9277)(已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋1∶500)將細(xì)胞培養(yǎng)1小時(shí)。在PBS和0.05％Tween-20的混合物中洗滌細(xì)胞三次。隨后，在室溫下，用Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(每孔50μl；Molecular Probes Invitrogen Limited，Paisley，UK，Catalogue No.A11008)(已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋至1∶500)將細(xì)胞培養(yǎng)l小時(shí)。用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗滌細(xì)胞3次。將等份的PBS(50μl)加入到每個(gè)孔中，用黑色平皿密封器來(lái)密封平皿，并檢測(cè)和分析熒光信號(hào)。
將每個(gè)化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將在Akt中的絲氨酸473的抑制度表示為IC50值。
(d)體外MDA-MB-468人類乳房腺癌增殖試驗(yàn) 該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照本文生物學(xué)測(cè)定(b)中所描述的來(lái)常規(guī)保持MDA-MB-468人類乳房腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem，Catalogue No.HTB-132)。
對(duì)于該增殖試驗(yàn)，使用Accutase將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并播種到黑色Packard 96孔平皿的內(nèi)部60個(gè)孔中，密度為每孔8000個(gè)細(xì)胞，在100μl完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。外部孔包含100μl無(wú)菌PBS。將細(xì)胞用5％CO2在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜，使它們粘合。
在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并用5％CO2在37℃下培養(yǎng)48小時(shí)。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為10mM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到一系列試驗(yàn)濃度。將等份(50μl)的每個(gè)化合物稀釋物放在孔中，用5％CO2在37℃下培養(yǎng)2天。每個(gè)平皿包括無(wú)試驗(yàn)化合物的對(duì)照孔。
在第4天，加入BrdU標(biāo)記的試劑(Sigma，Catalogue No.B9285)(最終稀釋1∶1000)，在37℃培養(yǎng)細(xì)胞2小時(shí)。除去介質(zhì)，通過(guò)在室溫下，用100μl乙醇和冰醋酸的混合物(90％乙醇，5％冰醋酸和5％水)處理30分鐘，將每個(gè)孔中的細(xì)胞固定。用PBS(100μl)洗滌每個(gè)孔中的細(xì)胞兩次。將鹽酸水溶液(2M，100μl)加入到每個(gè)孔中。在室溫下20分鐘之后，用PBS洗滌細(xì)胞兩次。將過(guò)氧化氫(3％，50μl；Sigma，CatalogueNo.H1009)加入到每個(gè)孔中。在室溫下10分鐘之后，用PBS再次洗滌孔。
通過(guò)在室溫下用小鼠抗BrdU抗體(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；Catalogue No.MD5200)(在包含1％BSA和0.05％Tween-20的PBS中稀釋至1∶40)培養(yǎng)1小時(shí)來(lái)檢測(cè)BrdU的結(jié)合。用PBS洗滌兩次來(lái)除去未結(jié)合的抗體。為了所引入BrdU的可視化，在室溫下，用PBS(50μl)和0.05％ Tween-20緩沖液(包含Alexa fluor 488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG的1∶1000稀釋物)將細(xì)胞處理1小時(shí)。為了細(xì)胞核的可視化，加入Hoechst顏料(stain)的1∶1000稀釋物(Molecular Probes，CatalogueNo.H3570)。將每個(gè)平皿依次用PBS洗滌。隨后，將PBS(100μl)加入到每個(gè)孔中，使用Cellomics矩陣掃描來(lái)分析平皿，從而估計(jì)總細(xì)胞數(shù)目和BrdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。
將每個(gè)化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將MDA-MB-468細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制度以IC50值表示。
盡管式(I)化合物的藥理學(xué)性能象期望的那樣隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但人們通常相信式(I)化合物所具有的活性可以在一個(gè)或多個(gè)上述試驗(yàn)(a)至(d)中、在下列濃度或劑量下得到證明- 試驗(yàn)(a)-對(duì)于許多化合物，對(duì)于mTOR激酶的IC50值小于10μM，尤其是小于5μM，對(duì)于實(shí)施例4，在三個(gè)情況下測(cè)定IC50值，值是3.32、2.49和2.25μM； 試驗(yàn)(b)-對(duì)于p110γIb類人類PI3K的IC50值小于10μM；對(duì)于p110α類型Ia人類PI3K的IC50值小于10μM；對(duì)于實(shí)施例4，在三個(gè)情況下測(cè)定IC50值，值＞134、54、＞698μM，表明該化合物可能是選擇性的mTOR抑制劑； 試驗(yàn)(c)-對(duì)于許多化合物，對(duì)于Akt中的絲氨酸473的IC50值小于100μM，尤其是小于35μM，對(duì)于實(shí)施例4，在三個(gè)情況下測(cè)定IC50值，值是11.29、24.05和＞31.88μM； 試驗(yàn)(d)-IC50值小于20μM； 本發(fā)明的化合物是有利的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)活性。尤其是，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia類PI3K酶(例如PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和Ib類PI3K酶(PI3Kγ)。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)一或多種PI3K酶。可以使用本文列出的試驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)部分中的試驗(yàn)方法來(lái)證明式(I)化合物的抑制性能。相應(yīng)地，式(I)化合物可以用于處理(治療或預(yù)防)人和非人的動(dòng)物中的病癥/疾病，該病癥/疾病是由mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的，尤其是由mTOR激酶介導(dǎo)的。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體的結(jié)合。
本發(fā)明的組合物還可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、含水或油性懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒、漿液或酏劑)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝膠劑或含水或油性溶液或懸浮液)，吸入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末或液體氣霧劑)，吹入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末)或腸胃外給藥形式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)注射的無(wú)菌水溶液或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)。
可以利用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥學(xué)賦形劑、由常規(guī)方法獲得本發(fā)明的組合物。由此，為口服設(shè)計(jì)的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
可以與一種或多種賦形劑混合以產(chǎn)生單一劑型的活性組分量需要變化，這取決于所治療的宿主和具體給藥模式。例如，為人口服設(shè)計(jì)的制劑通常包含例如1mg至1g的活性劑(更合適地是1至250mg，例如1至100mg)，活性劑與合適和方便數(shù)量的賦形劑混配，賦形劑可以是總組合物重量的大約5至大約98％之間變化。
按照疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別和給藥途徑，按照眾所周知的醫(yī)藥原則，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的量自然不同。
在使用治療或預(yù)防目的的式(I)化合物的過(guò)程中，通常給予日劑量，范圍是例如接受1mg/kg至100mg/kg體重，如果需要的話，以分開的劑量形式給藥。通常，當(dāng)使用腸胃外途徑時(shí)，給予低劑量。由此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常使用的劑量范圍是例如1mg/kg至25mg/kg體重。同樣，對(duì)于吸入給藥，使用的劑量范圍是例如1mg/kg至25mg/kg體重。典型地，單位劑型包含大約10mg至0.5g本發(fā)明的化合物。
正如本文所陳述的那樣，已知mTOR激酶和PI3K酶在致腫瘤性以及許多其它疾病中具有作用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物具有有效的抗腫瘤活性，認(rèn)為這種抗腫瘤活性是通過(guò)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶獲得的。
相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物是有價(jià)值的抗腫瘤藥劑。尤其是，本發(fā)明的化合物在抑制和/或治療實(shí)體和/或液態(tài)腫瘤疾病中作為抗增殖、凋亡和/或抗侵入藥劑是有價(jià)值的。尤其是，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶敏感的那些腫瘤。進(jìn)一步的，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療單獨(dú)或部分由mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶介導(dǎo)的那些腫瘤。由此，該化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生PI3K酶抑制效果。
正如本文陳述的那樣，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶的抑制劑具有治療價(jià)值，用于治療增殖疾病，例如癌癥，尤其是實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤，尤其是用于治療例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，膽管癌，骨骼癌，膀胱癌，腦和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸和外陰癌，和血癌[包括急性的淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性的血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏米魉幬铩?br> 按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛榭骨秩胨巹?、用于抑制?或治療增殖疾病例如癌癥的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生凋亡效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛榭骨秩胨巹?，用于抑制?或治療增殖疾病例如癌癥。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥型ㄟ^(guò)抑制和/或治療實(shí)體腫瘤疾病來(lái)產(chǎn)生抗侵入效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜陬A(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的腫瘤的方法，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了一種方法，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)，該方法包括給予有效量的本文所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在治療癌癥、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在治療實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療膽管癌、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療膽管癌、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱?、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煂?shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熑榘?、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熌懝馨?、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
正如本文所陳述的那樣，在給予式(I)的化合物之后，通過(guò)在人或動(dòng)物體之內(nèi)形成的一或多種代謝物，可以部分地發(fā)揮式(I)化合物的體內(nèi)效果。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合治療，其中同時(shí)或順序給予式(I)的化合物或其可藥用鹽或、包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑，或以與控制腫瘤疾病所使用的其它治療的組合制劑形式給予。
尤其是，本文所定義的治療可以用作單一療法，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可以包含常規(guī)手術(shù)或放射治療或化學(xué)治療。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物還可以與治療癌的現(xiàn)有治療劑組合使用。
組合中使用的合適藥劑包括 (i)抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，例如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的例如烷基化劑(例如順鉑，卡鉑，環(huán)磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亞硝基脲)；代謝拮抗劑(例如抗葉酸物，例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如多柔比星，博來(lái)霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春花新堿，長(zhǎng)春花堿，去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞賓，和紫杉類藥物，例如太平洋紫杉醇和泰索帝(taxotere))；和局部異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜樹堿)； (ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如抗雌激素(例如它莫西芬，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如作為阿那曲唑，來(lái)曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑例如非那雄胺； (iii)抗侵入藥劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，例如4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)； (iv)生長(zhǎng)因子功能的抑制劑例如，這種抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體和生長(zhǎng)因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗[Herceptin]和抗erbB1抗體西妥昔單抗[C225])；這種抑制劑也包括例如酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，血小板生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號(hào)抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY 43-9006))和通過(guò)MEK和/或Akt激酶的細(xì)胞信號(hào)的抑制劑； (v)抗血管形成藥劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子效果的那些藥劑，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗(Avastin)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的實(shí)施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的實(shí)施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；WO 01/60814)，和通過(guò)其它機(jī)理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管抑素)]； (vi)血管損傷劑，例如康普瑞汀A4和公開在國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； (vii)反義療法，例如針對(duì)上列靶標(biāo)的那些，例如ISIS 2503，一種抗ras反義藥劑； (viii)基因治療方法，包括替換異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前體藥物療法)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和增加患者對(duì)于化學(xué)治療或放射治療的耐受性的方法，例如多重耐藥性基因治療；和 (ix)免疫治療方法，包括提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子例如白細(xì)胞間介素2、白細(xì)胞間介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，和使用抗特應(yīng)抗體的方法。
現(xiàn)在參考下列說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
除非另有說(shuō)明，起始原料是可商購(gòu)的。所有的溶劑和商品化的試劑是實(shí)驗(yàn)室等級(jí)的，并且可以原樣使用。
在實(shí)施例中，在Bruker DPX 300(300MHz)、Bruker DRX 400(400MHz)儀器或Bruker DRX 500(500MHz)儀器上記錄1H NMR譜。氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲亞砜-d6(δH 2.50ppm)或丙酮-d6(δH 2.05ppm)的中央峰用作內(nèi)標(biāo)。使用下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，寬峰。
使用硅膠(0.04-0.063mm，Merck)進(jìn)行柱色譜。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250x20mm，Akzo Nobel)用于制備HPLC，用乙腈和水[包含0.1％三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脫液，流速10mL/min。
下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析 HPLC Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790&2795) 質(zhì)譜儀Waters ZQ ESCi HPLC柱 使用的標(biāo)準(zhǔn)HPLC柱是Phemonenex Gemini C185μm，50x2mm。
酸式HPLC方法 使用的移動(dòng)相是流動(dòng)相A水 流動(dòng)相B乙腈 流動(dòng)相C1％甲酸，在50∶50 水∶MeCN(v/v)中每個(gè)方法后面是快速平衡，使用5mL流速，0.45min。
四種通用HPLC方法是合適的 5分鐘監(jiān)控酸式方法 前期洗脫化合物的前期酸式方法 中期洗脫化合物的中期酸式方法 后期洗脫化合物的后期酸式方法 堿式HPLC方法 在有些情況下，對(duì)于化合物離子化或色譜分離需要，標(biāo)準(zhǔn)酸式方法可能不適合。在此情況下，四種相應(yīng)的堿式HPLC方法是合適的。
使用的移動(dòng)相是流動(dòng)相A水 流動(dòng)相B乙腈 流動(dòng)相D0.1％ 880氨/乙腈 每個(gè)方法后面是快速平衡，使用5mL流速，0.45min。
分鐘(minute)監(jiān)控堿式方法 前期洗脫化合物的前期堿式方法 中期洗脫化合物的中期堿式方法 后期洗脫化合物的后期堿式方法 下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析 儀器Agilent 1100；柱Waters‘Symmetry’2.1x 30mm；使用化學(xué)離子化的質(zhì)譜分析(APCI)；流速0.7毫升/分鐘；吸收波長(zhǎng)254nm；溶劑A水+0.1％ TFA；溶劑B乙腈+0.1％ TFA；溶劑梯度15-95％溶劑B，2.7分鐘，而后95％溶劑B，0.3分鐘。
下列方法用于LC分析 方法A儀器Agilent 1100；柱Kromasil C18反相硅膠，100x3mm，5μm粒徑；溶劑A0.1％TFA/水，溶劑B0.08％TFA/乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100％溶劑B，20分鐘，而后100％溶劑B，1分鐘；吸收波長(zhǎng)220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。
方法B儀器Agilent 1100；柱Waters‘Xterra’C8反相硅膠，100x3mm，5μm粒徑；溶劑A0.015M氨/水，溶劑B乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100％溶劑B，20分鐘，而后100％溶劑B，1分鐘；吸收波長(zhǎng)220、254和280rm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。
本文或在下列說(shuō)明性實(shí)施例內(nèi)使用下列縮寫 HPLC高效液相色譜 HBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽； HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽； HOBT1-羥基苯并三唑； HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑； NMP N-甲基吡咯烷-2-酮； DMSO二甲亞砜； DMF N，N-二甲基甲酰胺； DMA N，N-二甲基乙酰胺； THF 四氫呋喃； DME 1，2-二甲氧基乙烷； DCCI二環(huán)己基碳二亞胺； MeOH甲醇； MeCN乙腈； DCM 二氯甲烷； DIPEA N，N-二異丙基乙胺； DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯； RT 室溫(大約17至25℃)； tR 保留時(shí)間； m/z 質(zhì)量/電荷比。
化學(xué)名稱是利用軟件產(chǎn)生的，該軟件使用Lexichem Toolkit(v.1.40)(得自于OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com))，以產(chǎn)生符合IUPAC的命名。
實(shí)施例1 N-[2-(羥甲基)-4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲磺酰胺
將N-[4-溴-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺(250mg)、乙酸鉀(263mg)和二(戊酰)二硼(273mg)的混合物在1，4-二噁烷(10mL)中脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(44mg)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持3小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(261mg)、乙醇(0.75mL)、2M碳酸鈉溶液(2.7mL)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(54mg)，繼續(xù)加熱另外3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于甲醇中，并裝填到SCX-2柱上。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去化合物。真空濃縮溶液，對(duì)殘余物利用硅膠色譜，用0-5％甲醇/DCM洗脫。將得到的固體用二乙醚研磨，得到所需要的物質(zhì)，白色固體(62mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ307(3H，s)，3.22(3H，s)，3.74(8H，s)，4.53(2H，s)，4.69(2H，s)，5.44(1H，s)，6.89(1H，s)，7.45(1H，d)，8.23-8.26(1H，m)，8.43(1H，s)，9.10(1H，s) 質(zhì)譜M+H+457。
試驗(yàn)(a)平均IC50值5μM。
N-[4-溴-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺的制備描述如下 N-[4-溴-2-(羥甲基)苯基]甲磺酰胺
將5-溴-2-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯(1.34g)溶于THF(30mL)中，并冷卻至0℃。用15分鐘將氫化鋁鋰(8.7mL，1M THF溶液)慢慢地加入到溶液中。使反應(yīng)升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，而后用水淬滅，過(guò)濾。真空濃縮溶液，對(duì)殘余物利用硅膠色譜，用2.5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)，白色固體(333mg)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.01(3H，s)，4.61(2H，s)，5.40(1H，s)，7.26(1H，d)，7.45-7.48(1H，m)，7.62(1H，d)，9.05-9.05(1H，m) 質(zhì)譜M-H+ 280。
5-溴-2-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯
在0℃，以份額方式將硼氫化鈉(659mg)加入到2-(二(甲基磺?；?氨基)-5-溴-苯甲酸甲酯(168g)的甲醇(40mL)和水(4mL)攪拌溶液中。使反應(yīng)升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。在0℃加入其它份額的硼氫化鈉，攪拌18小時(shí)。加入水(10mL)和碳酸鈉(2M)(5mL)，以猝滅反應(yīng)。真空干燥反應(yīng)，在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，真空過(guò)濾至干，得到所需要的物質(zhì)，白色固體(1.34g)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(3H，d)，3.89(3H，s)，7.52-7.57(1H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.99(1H，d) 質(zhì)譜M-H+306。
2-(二(甲基磺?；?氨基)-5-溴-苯甲酸甲酯
將甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(1g)溶于THF(20mL)和三乙胺(3.6mL)中。在冰浴中將混合物冷卻至0℃，慢慢地加入甲磺酰氯(1mL)。在0℃攪拌反應(yīng)15分鐘，然后在室溫下攪拌19小時(shí)。用水(10mL)淬滅反應(yīng)，真空濃縮。在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配反應(yīng)物，干燥(MgSO4)有機(jī)物，過(guò)濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)(1.68g)白色固體。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.52(6H，s)，3.87(3H，s)，7.58(1H，d)，7.94-7.97(1H，m)，8.10(1H，d) 質(zhì)譜M+H+386。
2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶的制備描述如下。
2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(10.56g)的DCM(230mL)懸浮液進(jìn)行磁性攪拌(在氮?dú)夥諊?，并冷卻至-5℃。加入三乙胺(6.78mL)，而后逐滴加入嗎啉(3.85mL)的DCM(30mL)溶液，保持反應(yīng)溫度低于-5℃。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，而后用水(300mL)洗滌有機(jī)混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)至褐色固體，對(duì)其利用硅膠色譜，用50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(6.81g)白色固體。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s) 質(zhì)譜MH+292。
2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶
將6-(甲基磺?；谆?-1H-嘧啶-2，4-二酮(12.72g)懸浮在三氯氧磷(125mL)中，在氮?dú)夥諊谢亓骷訜?4小時(shí)。將溶液冷卻，并真空濃縮。將冰水(250mL)慢慢地加入到殘余物中，然后用DCM(3x200mL)提取產(chǎn)物。真空濃縮有機(jī)物，得到所需要的物質(zhì)，褐色固體(10.56g)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(3H，s)，4.79(2H，s)，7.88(1H，s) 質(zhì)譜(M-H)-239。
6-(甲基磺?；谆?-1H-嘧啶-2，4-二酮
將6-(氯甲基)尿嘧啶(10.00g)溶于DMF(300mL)中，加入甲亞磺酸(methanesulphinic)鈉鹽(7.64g)。將反應(yīng)在125℃加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到所需要的物質(zhì)，黃色固體(12.72g)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.10(3H，s)，4.27(2H，s)，5.63(1H，s)，10.94(1H，s)，11.16(1H，s)。
實(shí)施例2 N-[[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲基]甲磺酰胺
將[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲胺(72mg)懸浮在DCM(4mL)中，并用三乙胺(0.056mL)處理。然后逐滴加入甲磺酰氯(0.024mL)，并在RT下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。加入水(2mL)來(lái)猝滅反應(yīng)，分離各層。用DCM(2x2mL)提取水層，干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾，蒸發(fā)至綠油，將其在堿式制備HPLC系統(tǒng)上純化。將包含產(chǎn)物的餾份裝填到甲醇預(yù)先洗脫的SCX柱上，用甲醇洗滌，然后用7N氨/甲醇洗脫。真空蒸發(fā)所需要的餾份，得到所需要的物質(zhì)，白色固體(20mg)。
LCMS譜MH+441.58，保留時(shí)間1.41方法監(jiān)控酸法 NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.89(s，3H)，3.20(s，3H)，3.71(s，8H)，4.25(d，2H)，4.51(s，2H)，6.91(s，1H)，7.45(m，2H)，7.62(m，1H)，8.34(m，2H)。
試驗(yàn)(a)平均IC50值6.8μM。
起始原料[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲胺制備如下。
[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲胺
將2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(228mg)、[4-(氨甲基)苯基]硼酸(310mg)、噻吩-2-羧酸銅(I)(373mg)和Pd(PPh3)4(35mg)加入到微波容器中，然后加入1，4-二噁烷(5mL)。密封系統(tǒng)，在微波反應(yīng)器中、在130℃加熱1小時(shí)。進(jìn)一步加入Pd(PPh3)4(10mg)，并將反應(yīng)加熱到130℃，保持20分鐘。將混合物轉(zhuǎn)入預(yù)先用甲醇洗脫的SCX柱中。然后用甲醇沖洗SCX柱，而后用7N氨/甲醇洗脫所需要的物質(zhì)。蒸發(fā)餾份，得到所需要的化合物，乳膏狀固體(129mg)。
LCMS譜MH+363.55，保留時(shí)間0.83方法監(jiān)控酸法 2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將2-甲基硫基-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-醇(15g，63.97mmol)在氯氧化亞磷(100ml)中回流加熱大約1小時(shí)。蒸發(fā)氯氧化亞磷，用氫氧化鈉溶液中和殘余物，并提取到乙酸乙酯中。然后用硫酸鎂將得到的混合物干燥，過(guò)濾，蒸干，得到粗品氯代產(chǎn)物。然后將其溶于DCM中，加入嗎啉(319mmol，28ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)。一旦完成，收集得到的沉淀，白色固體。濃縮濾液，得到更多固體，得到合并產(chǎn)率13.7g。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.45(s，3H)，3.49-3.74(m，8H)，4.37(s，2H)，6.66(s，1H)ppm.。
LCMS譜MH+304.50，保留時(shí)間1.49min，方法監(jiān)控堿法。
2-甲基硫基-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-醇
將6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07g，100mmol)懸浮在乙腈(400mL)中。向該攪拌懸浮液中加入甲亞磺酸鈉鹽(12.255g，120mmol)和DMF(100mL)。然后將反應(yīng)加熱到100℃，得到黑色的懸浮液，用LCMS監(jiān)控。一旦完成，除去溶劑，并將所得產(chǎn)品加入到1∶1MeOH∶DCM(200ml)中，用乙酸(10ml)酸化。收集得到的沉淀，用水(200ml)和MeOH(100ml)洗滌，真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物，白色固體16.45g。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，4.39(s，2H)，6.25(s，1H)，13.09(s，1H)ppm.。
LCMS譜MH+235.2，保留時(shí)間0.5分鐘，方法5分鐘前期堿式方法。
6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇
將S-甲基-2-硫代假脲硫酸酯(20g，71.85mmol)、4-氯乙酰醋酸乙酯(10.755mL，79.04mmol)和碳酸鈉(13.925g，107.78mmol)溶于水(100mL)中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC監(jiān)控反應(yīng)，一旦完成，收集反應(yīng)沉淀，用6N鹽酸中和上清液，得到更多反應(yīng)沉淀，同樣將其收集。然后用水(x3)洗滌聚集的沉淀，獲得類白色固體。在60℃將其真空干燥48小時(shí)，得到所需要的化合物，淺黃色/白色固體43.2g。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，4.35(s，2H)，6.41(s，1H)，12.70(s，1H)ppm 質(zhì)譜M+190 實(shí)施例3 N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]環(huán)丙磺酰胺
向4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(52mg)的吡啶(4mL)溶液中加入環(huán)丙磺酰氯(53mg)，并在RT下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。然后向反應(yīng)混合物中加入PS-三羥甲基氨基甲烷樹脂(200mg)，搖動(dòng)混合物2小時(shí)，然后過(guò)濾，用甲醇洗滌。將合并的有機(jī)物蒸干，而后溶于DMSO(1mL)中，用制備HPLC純化，使用Phenomenex‘Gemini’制備反相柱(5微米硅膠，21.2mm直徑，100mm長(zhǎng)度)，使用水和乙腈(包含2％甲酸)的極性漸減的混合物作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(33mg)。
LCMS譜M+H+453.45；保留時(shí)間2.59方法監(jiān)控酸法 試驗(yàn)(a)平均IC50值0.88μM。
使用合適的磺酰氯，用類似方式制備下列化合物。

實(shí)施例3a試驗(yàn)(a)平均IC50值1.4μM。
實(shí)施例3b試驗(yàn)(a)平均IC50值4μM。
實(shí)施例3c試驗(yàn)(a)平均IC50值6μM。
實(shí)施例3d試驗(yàn)(a)平均IC50值7.1μM。
4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下 4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺
將2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(1.00g，3.3mmol)、4-氨基苯基硼酸(904mg，6.60mmol)、噻吩-2-羧酸銅(I)(1.64g，8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153mg，0.04當(dāng)量，0.13mmol)加入到微波容器中，并加入1，4-二噁烷(20mL)。用N2將系統(tǒng)脫氣，密封并在微波反應(yīng)器中、在130℃加熱1小時(shí)。一旦冷卻，將反應(yīng)物倒入水中，過(guò)濾收集得到的沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，類白色固體(988mg)。
LCMS譜MH+349.41，保留時(shí)間1.43，方法監(jiān)控酸法 NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ3.20(3H，s)，3.61-3.83(8H，m)，4.43(2H，s)，5.57(1H，s)，6.60(2H，d)，6.70(1H，s)，8.04(2H，d) 實(shí)施例4 N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲磺酰胺
向4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(53mg，0.15mmol))的吡啶(3mL)溶液中加入甲磺酰氯(21mg，0.18mmol)，并在RT下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。將水(10mL)加入到混合物中，過(guò)濾收集沉淀。用制備HPLC純化該固體，得到所需要的物質(zhì)，白色固體(29mg)。
LCMS譜M+H+427.4；保留時(shí)間1.38，方法監(jiān)控酸法 NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ3.08(3H，s)，3.22(3H，s)，3.75(8H，s)，4.57(2H，s)，6.93(1H，s)，7.33(2H，d)，8.30(2H，d)，10.12(1H，s) 試驗(yàn)(a)平均IC50值2.6μM。
實(shí)施例5 N-[[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]甲基]甲磺酰胺
將三乙胺(0.038mL，0.27mmol)加入到[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]甲胺(100mg，0.27mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入甲磺酰氯(0.021mL，0.27mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。用水(5mL)洗滌有機(jī)物，干燥(MgSO4)，真空濃縮。在硅膠上純化粗品，用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)，白色固體(90mg)。
LCMS譜M+H+455；保留時(shí)間1.61，方法監(jiān)控堿法 NMR譜1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.36(d，3H)，2.89(s，3H)，3.08(s，3H)，3.35(m，1H)，3.60(t，1H)，3.79(m，2H)，4.05(d，1H)，4.18(d，1H)，4.27(s，2H)，4.39(d，2H)，4.49(s，1H)，4.80(s，1H)，6.52(s，1H)，7.43(d，2H)，8.36(d，2H)。
試驗(yàn)(a)平均IC50值4.5μM。
[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]甲胺的制備描述如下。
[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]甲胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.0g，3.27mmol)溶于18％DMF的7∶3∶2 DME∶水∶乙醇(9mL)的混合物溶液中。然后將4-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽(0.92g，4.91mmol)、2M碳酸鈉溶液(3mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(115mg，0.16mmol)加入到溶液中，在氮?dú)夥罩?，?0℃回流16小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾，濃縮至干。對(duì)粗品油利用硅膠色譜，用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)，乳膏狀固體(400mg)。
LCMS譜M-H-375；保留時(shí)間1.58，方法監(jiān)控堿法 NMR Spectrum1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.36(d，3H)，3.08(s，3H)，3.34(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(m，1H)，3.83(d，1H)，3.94(s，2H)，4.05(m，1H)，4.18(m，1H)，4.26(s，2H)，4.49(m，1H)，6.50(s，1H)，7.40(d，2H)，8.33(d，2H)。
2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶
將2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(30g，0.13mol)溶于二氯甲烷中，在-5℃攪拌(在氮?dú)夥諊?。加入三乙胺(17.4mL，0.13mol)，得到澄清的褐色溶液。將(3S)-3-甲基嗎啉溶于二氯甲烷中，逐滴加入，保持反應(yīng)低于-5℃。然后除去冷卻浴，攪拌混合物1小時(shí)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，然后蒸發(fā)。用制備HPLC純化粗品，得到所需要的物質(zhì)，固體(19.3g)。
NMR譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.58-3.62(1H，m)，3.73(d，1H)，3.92-3.96(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，6.92(s，1H) LCMS譜MH+306，保留時(shí)間1.42分鐘，方法5分鐘酸式法 先前描述了2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶的制備。
實(shí)施例6 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]甲磺酰胺
將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(150mg，0.49mmol)溶于18％DMF的7∶3∶2 DME∶水∶乙醇(1.5mL)的混合物溶液中。然后將4-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽(0.74mmol)、2M碳酸鈉溶液(0.5mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(18mg，0.02mmol)加入到溶液中，在氮?dú)夥罩?，?0℃回流16小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過(guò)濾，濃縮至干。將粗品固體溶于DCM中，過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，然后用制備HPLC純化濾液，得到所需要的化合物，白色固體(87mg)。
NMR 譜1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，d)，293(3H，s)，3.21(3H，s)，3.24(1H，m)，3.50(1H，m)，3.65(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98(1H，m)，4.16(1H，d)，4.43(1H，s)，4.48(2H，s)，6.76(1H，s)，7.17(2H，d)，8.21(2H，d) LCMS譜M+H+441；保留時(shí)間1.45，方法監(jiān)控酸法 試驗(yàn)(a)平均IC50值1μM。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
式(I)
或其可藥用鹽；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，和另一個(gè)是CR8；
X是選自下列的連接基-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；
R1是選自下列的基團(tuán)氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12和-NR11COCONR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；
或R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；
R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基；
R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；
R13、R14、R15、R16和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?br> 2.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)的化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、X、Y1和Y2如對(duì)權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物的定義。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中R3是甲基。
4.按照權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中Y1是CR8，和Y2是N。
5.按照權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中Y1是CH，和Y2是N。
6.按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
7.按照權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中X是選自下列的連接基-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
8.按照權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
9.按照權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中X是-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-或-S(O)2C(CH3)2-。
10.按照權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
11.按照權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3，-CONH2和-CONHCH3。
12.按照權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
13.按照權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基。
14.按照權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
15.按照權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
16.按照權(quán)利要求15的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
17.按照權(quán)利要求16的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17SO2R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
18.按照權(quán)利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中R2是被-NR17SO2R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
19.按照權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中R2是
其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH。
20.按照權(quán)利要求14至19的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R17是氫。
21.按照權(quán)利要求1至20的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R18是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?br> 22.按照權(quán)利要求21的化合物或其可藥用鹽，其中R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?。
23.按照權(quán)利要求22的化合物或其可藥用鹽，其中R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-1H-吡啶(pryrdin)-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1H-吡唑-3-基。
24.按照權(quán)利要求23的化合物或其可藥用鹽，其中R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基和4-氟苯基。
25.按照權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，選自任一項(xiàng)實(shí)施例或其可藥用鹽。
26.按照權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，在增殖疾病的治療中用作藥物。
27.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療增殖疾病。
28.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的用途。
29.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在藥物制備中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果。
30.在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
31.在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
32.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合。
33.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用作藥物。
全文摘要
式(I)的化合物或其可藥用鹽，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛荆缰委熢鲋臣膊?，例如癌，尤其是治療mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101558046SQ200780039266
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2007年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月24日
發(fā)明者M·R·V·芬利 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司