專(zhuān)利名稱(chēng)：新的3，3′-聯(lián)硫基二(丙酸)及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有免疫調(diào)節(jié)活性的胱氨酸衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及它們的藥用方法。
本發(fā)明的目的是提供具有免疫調(diào)節(jié)活性的胱氨酸衍生物。這類(lèi)物質(zhì)可用于治療各種疾病。
N-乙?；?L-半胱氨酸是一種廣泛用于治療慢性障礙性氣管疾病/慢性支氣管炎的化合物(進(jìn)一步參見(jiàn)Multicentre Study Group，長(zhǎng)期口服乙酰半胱氨酸治療慢性支氣管炎雙盲對(duì)照試驗(yàn)，Eur.J.Pespir.Dis.1980，61(Suppl.111)，93-108;Boman，G.，B
cker，U.，Larsson，S.，Melander，B.，和W
hlander，L.，口服乙酰半胱氨酸降低慢性支氣管炎的加重速率瑞典肺病協(xié)會(huì)組織的試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，Eur.J.Pespir.Dis.1983，64，405-415;以及British Thoracic Society Research Committee，慢性支氣管炎和嚴(yán)重氣管障礙疾病患者口服N-乙?；腚装彼岷图膊〉募又厮俾?，Thorax 1985，40，832-835)。該化合物的作用機(jī)理尚未公開(kāi);該化合物的作用已歸因于粘液溶解性質(zhì)(參見(jiàn)Multicentre Study Group，長(zhǎng)期口服乙酰半胱氨酸治療慢性支氣管炎雙盲對(duì)照試驗(yàn)，Eur.J.Pespir.Dis.1980，61(Suppl.111)，93-108;Boman，G.，B
cker，U.，Larsson，S.，Melander，B.，和W
hlander，L.，口服乙酰半胱氨酸降低慢性支氣管炎的加重速率;瑞典肺病協(xié)會(huì)組織的試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，Eur.J.Pespir.Dis.1983，64，405-415;以及British Thoracic Society Research Committee，慢性支氣管炎和嚴(yán)重氣管障礙疾病患者口服N-乙?；腚装彼岷图膊〉募又厮俾?，Thorax 1985，40，832-835);抗氧化性質(zhì)(參見(jiàn)Aruoma，O.I.，Halliwell，B.，Hoey，B.M.，和Butler，J.Free Radical Biol.Med.1989，6，593-597)和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)(參見(jiàn)Bergstrand，H.，Bj
rnson，A.，Eklund，A.，Hernbrand，R.，Eklund，A.，Larsson，K.，Linden，M.，和Nilsson，A.，Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar mac-rophages from smokersModulation by N-Acetylcysteine treatment in vivo.J.Free Radicals Biol.& Med.2，1986，119-127)。
N，N′-二乙酰基-L-胱氨酸也是已知的。該化合物在專(zhuān)利文獻(xiàn)和科學(xué)文獻(xiàn)中早已進(jìn)行過(guò)簡(jiǎn)短的描述(US 4827016;EP 300100;US 4724239;US 4708965;DE 2326444;Wilson，I.D.，和Nicholson，J.K.，含硫藥物及有關(guān)的有機(jī)化合物中硫醇和二硫化物的分析?；瘜W(xué)、生化和毒性(ed L.A.Damani)Vol.2A.Analytical，Biochemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry.Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology(Halstred Pressa division of John Wiley & Sons)chichester 1989，p.45;以及Sj
din，K.，Nilsson，E.，Hallberg，A.，和Tunek，A.，N-乙?；?L-半胱氨酸的代謝脫乙酰化的一些結(jié)構(gòu)要求和口服生物利用度的結(jié)果，Biochem.Pharmacol.1989，38，3981-3985)。在US4827016中，要求保護(hù)該化合物，該化合物對(duì)于由白三烯誘導(dǎo)和傳播的皮炎的局部治療是有效的。然而，就其與免疫系統(tǒng)和肺部炎癥如慢性支氣管炎有關(guān)的藥理和/或治療性質(zhì)而言尚未見(jiàn)有報(bào)道或?yàn)槿藗円话闼?br> 先有技術(shù)中，已經(jīng)報(bào)道了簡(jiǎn)單的二硫化物如羥乙基二硫化物的免疫刺激性質(zhì)(HEDS，參見(jiàn)St.Georgiev，V.New synthetic immuno-modulating agents.Trends in Pharmacological Science 1988，446-51)。
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽和/或立體化學(xué)異構(gòu)體是免疫調(diào)節(jié)、特別是免疫刺激劑，
式中R為氫或-COR1，其中R1為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，條件是，R1和R2不同時(shí)為甲基，并且當(dāng)R3為氫時(shí)，R1和R2不同時(shí)為正丙基或正庚基。
因此，本發(fā)明化合物可用于治療其中免疫系統(tǒng)產(chǎn)生或可能產(chǎn)生了缺陷和/或宿主失去或可能失去了防御能力的疾病。
這類(lèi)疾病的實(shí)例有慢性支氣管炎和其它氣管炎癥如哮喘和鼻炎，也可以是某些形式的自體免疫疾病如糖尿病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或各種惡性疾病?？捎盟龌衔镏委烪IV感染或全發(fā)性AIDS。也可用所述化合物治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病。
用于治療上述疾病的本發(fā)明化合物的有效量(日劑量)為0.5-500mg，優(yōu)選為5-50mg。
優(yōu)選的上述式(Ⅰ)化合物是那些化合物，式中R為氫或-COR1，其中R1為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3為氫、甲基或乙基，條件是，R1和R2不同時(shí)為甲基，并且當(dāng)R3為氫時(shí)，R1和R2不同時(shí)為正丙基或正庚基。
優(yōu)選的其中R3為氫的式(Ⅰ)化合物是其中R1和R2分別同時(shí)為異丙基和叔丁基的那些化合物。
優(yōu)選的其中R3不為氫的上述式(Ⅰ)化合物為其中R1和R2含有3-7個(gè)碳原子的那些化合物。
特別地，優(yōu)選的其中R3不為氫的上述式(Ⅰ)化合物是那些化合物。其中R1和R2為異丙基，R3為甲基;R1和R2為正戊基，R3為甲基;R1和R2為正庚基，R3為甲基或乙基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)形式是L-異構(gòu)體，即從L-胱氨酸衍生得到的化合物。其中R3為氫的式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽有，例如，鈉鹽、銨鹽、鈣鹽或鎂鹽以及其無(wú)毒的酸加成鹽。也包括由下列化合物衍生得到的鹽精氨酸、賴(lài)氨酸、組氨酸、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺和膽堿，或其它合適的有機(jī)胺。
其中R3為為氫而R為氫的式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、草酸鹽、酒石酸鹽等。所述鹽也可以是溶劑化物如水合物形式。
所述的活性物質(zhì)可以包括在各種劑型如片劑、包衣片劑、膠囊、溶液和氣霧劑中。
為了制備片劑、包衣片劑和膠囊，可將活性物質(zhì)與下述例舉的可藥用物質(zhì)結(jié)合乳糖、淀粉、磷酸二鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素衍生物、膠態(tài)二氧化硅、滑石粉和硬脂酸或其鹽。
制備口服液時(shí)，合適的賦形劑有水、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、果糖和木糖醇。
除了上述賦形劑外，劑型中還可以包含防腐劑、穩(wěn)定劑、粘度調(diào)節(jié)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、強(qiáng)度調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或抗氧化劑。它們也可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)下列任意一種方法獲得A.將下式的N-?；腚装彼嵫苌锘虍?dāng)R3為氫時(shí)其任意的鹽氧化，
式中R1和R3如上定義，形成下式化合物，
作為氧化劑，可以使用的是過(guò)氧化氫、堿性條件下的空氣、烷基過(guò)氧化氫、過(guò)酸、鹵素、氧化亞氮或氧化氮、氧化金屬如鉈(Ⅲ)、三烴基锍鹽、或硒或碲氧化物。該氧化反應(yīng)也可以通過(guò)電化學(xué)方法進(jìn)行。鹵素為例如氯、溴或碘。作為方法A和下述方法中的鹽，可使用的是鈉、鉀、鈣、銨等。
B.在合適的堿存在下，使下式化合物或其鹽，
式中R3如上定義，與下式化合物反應(yīng)，R1-COX式中R1如上定義，COX為在形成酰胺的條件下能與氨基反應(yīng)的活性基團(tuán)，形成了下式化合物，
酰化劑R1COX可以是例如酰鹵、酸酐、酰胺、活化的酸或酯。
方法B和下述使用鹽的任何方法中的鹽可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、草酸鹽、酒石酸鹽等。方法B中的鹽也可以是方法A中所提到的任何堿鹽。
C.在堿存在下，使下式的2-(N-?；被?-3-鹵代丙酸衍生物與硫或二硫化物二價(jià)陰離子反應(yīng)，
式中R1如上定義，R31為上述定義的R3或?qū)λ峄驂A不穩(wěn)定的有機(jī)基團(tuán)，Y為鹵素原子，形成下式化合物，
然后，如果想得到其中R3為氫的化合物，那么脫除保護(hù)基R31。
保護(hù)基R31可以是對(duì)酸或堿不穩(wěn)定的有機(jī)基團(tuán)例如烷基、芐基、芳基、乙烯基或烯丙基。
D.對(duì)下二式所示的N-酰基半胱氨酸衍生物或當(dāng)R3為氫時(shí)的其任意的堿鹽的混合物進(jìn)行氧化，
式中R1、R2和R3如上定義，形成下式化合物，
可以使用方法A中的氧化劑。
E.對(duì)下二式所示的半胱氨酸或半胱氨酸酯或它們的鹽和N-?；腚装彼嵫苌锘蛩鼈兊膲A鹽的混合物進(jìn)行氧化，
式中R1和R3如上定義，形成下式化合物或其鹽，
可以使用方法A中的氧化劑。
F.在合適的堿存在下，使過(guò)量的下式所示的胱氨酸或胱氨酸二酯或其鹽與其中R2和COX如上定義的式R2-COX化合物反應(yīng)，
式中R3如上定義，形成下式化合物，
G.在合適的堿存在下，使下式化合物或其鹽與其中R2和COX如上定義的式R2-COX化合物反應(yīng)，
式中R1和R3如上定義，形成下式化合物，
H.使下式的N-?；腚装彼嵫苌锘蚱潲}與活化劑如偶氮二羧酸二乙酯反應(yīng)，
得到例如下式所示的加合物，
接著與第二種不同的或相同的N-酰基半胱氨酸或N-?；腚装彼狨シ磻?yīng)，得到下式化合物，
I.使下式化合物，
其中R4為
R1和R31如上定義，與下式化合物反應(yīng)，
式中R2和R31如上定義，形成下式化合物，
然后，如果需要其中R3為氫的化合物，則脫除保護(hù)基R31。
J.用其中R3E為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基的式R3E-OH化合物對(duì)下式化合物進(jìn)行酯化，
式中R和R2如上定義，X1為OH或鹵素原子，形成下式化合物，
K.用其中R3E如上定義而Z為鹵化物、烷基硫酸酯、甲苯磺酸酯或另一種離核試劑的式R3E-Z化合物對(duì)下式化合物進(jìn)行烷基化，
式中R和R2如上定義，形成下式化合物，
L.在合適的堿存在下，使下式的羧基被護(hù)的胱氨酸衍生物或其鹽酸鹽與其中R1如上定義而COX為在形成酰胺的條件下能與氨基反應(yīng)的活性基團(tuán)的式R1-COX化合物反應(yīng)，
式中R3P為對(duì)酸或堿不穩(wěn)定的有機(jī)基團(tuán)，然后，脫除保護(hù)基R3P，形成下式化合物，
酰化劑R1COX如在方法B中所定義。保護(hù)基R3P可以是對(duì)酸或堿不穩(wěn)定的有機(jī)基團(tuán)例如烷基、芐基、芳基、乙烯基或烯丙基。
M.在堿性條件下，使下式的羧基被護(hù)的胱氨酸衍生物或其鹽酸鹽與其中R2和COX如上定義的式R2-COX化合物反應(yīng)，
式中R3P如上定義，然后，脫除保護(hù)基R3P，形成下式化合物，
N.使下式的羧基被護(hù)的胱氨酸衍生物或其鹽酸鹽與其中R1和COX如上定義的式R1-COX化合物反應(yīng)，
式中R2和R3P如上定義，
然后，脫除保護(hù)基R3P，形成下式化合物，
O.在醇或水溶液中使下二式的胱氨酸衍生物和半胱氨酸衍生物或其堿鹽的混合物進(jìn)行平衡，
式中R1和R2如上定義，形成下式化合物，
在所有方法A-O中的一個(gè)任選步驟是，將所得化合物轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽。
實(shí)施例1(R，R)-N，N′-二戊?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯對(duì)L-胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽(1.0g，3mmol)在THF(20ml)中的懸浮液(白色淤漿)進(jìn)行攪拌，并將其冷卻至0℃，向反應(yīng)混合物中加入4當(dāng)量(2.0ml)N-乙基二異丙基胺和2.2當(dāng)量(0.8ml，6.6mmol)的戊酰氯。將混合物在冰浴上攪拌4小時(shí)，然后過(guò)濾除去氯化N-乙基二異丙基銨白色沉淀。蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物重新溶于二氯甲烷中，用水洗滌后，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。過(guò)濾后蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶。物理數(shù)據(jù)如下1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.42(2H，d，NH)，4.88(2H，dt，NCH)，3.77(6H，s，OCH3)，3.21(4H，m，SCH2)，2.27(4H，t，COCH2)，1.63(4H，m，CH3CH2CH2)，1.36(4H，m，CH3CH2)，0.92(6H，t，CH3).α25D＝-146°(C＝0，490，MeOH).Mp＝110-112℃.分析計(jì)算值 C18H32O6N2S2C，49.52;H，7.39;N，6.42;S，14.69.實(shí)驗(yàn)值C，49.40;H，7.40;N，6.40;S，14.70.
實(shí)施例2(R，R)-N，N′-二丙?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯用丙酰氯作為酰化劑，按照實(shí)施例1中所述步驟，制備該化合物。物理數(shù)據(jù)如下1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.44(2H，d，NH)，4.89(2H，dt，NCH)，3.78(6H，s，OCH3)，3.22(4H，m，SCH2)，2.31(4H，q，CH3CH2CH2)，1.18(6H，t，CH3).
實(shí)施例3(R，R)-N，N′-二戊?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二乙酯從L-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽開(kāi)始，用戊酰氯作為?；瘎凑諏?shí)施例1中所述步驟，制備該化合物。物理數(shù)據(jù)如下1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(2H，d，NH)，4.85(2H，dt，NCH)，4.23(4H，m，OCH2)，3.22(4H，m，SCH2)，2.27(4H，t，COCH2)，1.63(6H，m，CH3CH2CH2)，1.37(4H，m，CH3CH2)，1.30(6H，t，OCH2CH3，0.92(6H，t，CH3).α28D＝-130°(C＝0.514，MeOH).Mp＝109℃.分析計(jì)算值 C20H36O6N2S2C，51.70;H，7.81;N，6.03;S，13.80.實(shí)驗(yàn)值C，51.85;H，7.75;N，6.10;S，13.60.
實(shí)施例4(R，R)-N，N′-二丙酰基-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二乙酯從L-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽開(kāi)始，用丙酰氯作為?；瘎凑諏?shí)施例1中所述的步驟，制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.44(2H，d，NH)，4.86(2H，dt，NCH)，4.23(4H，m，OCH2)，3.22(4H，m，SCH2)，2.31(4H，q，COCH2)，1.30(6H，t，CO2CH2CH3，1.18(6H，t，CH3).
實(shí)施例5(R，R)-N，N′-二己?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二乙酯從L-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽開(kāi)始，用己酰氯作為?；瘎凑諏?shí)施例1中所述的步驟，制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.44(2H，d，NH)，4.86(2H，dt，NCH)，4.23(4H，m，OCH2)，3.21(4H，m，SCH2)，2.26(4H，t，COCH2)，1.65(4H，m，COCH2CH2)，1.31(4H，m，CH3CH2CH2，1.31(4H，m，CH3CH2)，1.31(6H，t，OCH2CH3)，0.90(6H，t，CH3).
實(shí)施例6(R，R)-N，N′-二(2-甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二乙酯從L-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽開(kāi)始，用2-甲基丙酰氯作為?；瘎?，按照實(shí)施例1中所述的步驟，制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.42(2H，d，NH)，4.84(2H，dt，NCH)，4.23(4H，m，OCH2)，3.22(4H，m，SCH2)，2.46(2H，m，(CH3)2CH)，1.30(6H，t，OCH2CH3)，1.18(12H，d，(CH3)2).α25D＝-127°(C＝0，512，MeOH).Mp＝140-141℃.分析計(jì)算值 C18H32O6N2S2C，49.52;H，7.39;N，6.42;S，14.69.實(shí)驗(yàn)值C，49.15;H，7.40;N，6.30;S，14.75.
實(shí)施例7(R，R)-N，N′-二(1-氧代-十二烷基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯從(R，R)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯二鹽酸鹽開(kāi)始，用十二烷酰氯作為酰化劑，按照實(shí)施例1中所述步驟，制備該化合物。
總收率40%
物理數(shù)據(jù)Mp＝98-99℃.[α]25D＝-93°(c＝0.531，MeOH).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.42(2H，d，NH)4.88(2H，dt，NCH)3.77(6H，s，OCH3)3.21(4H，m，SCH2)2.26(4H，t，OCH2)，1.64(4H，m，OCH2CH2)，1.26(32H，m，(CH2)8)，0.88(6H，t，CH2CH3).分析計(jì)算值 C32H60N2O6S2C，60.72;H，9.56;N，4.43;S，10.13.
實(shí)驗(yàn)值C，60.4;H，9.3;N，4.5;S 10.1實(shí)施例8(S，S)-N，N′-二(2-甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯將N，N′-二異丁?；?D-胱氨酸(1.86g，4.9mmol)溶于含有1滴鹽酸的10ml甲醇中。加入原甲酸三甲酯(0.6ml，5.5mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4天。蒸發(fā)溶劑后，用柱層析(洗脫劑∶庚烷/乙酸乙酯1∶5)純化產(chǎn)物。
物理數(shù)據(jù)Mp 145.5-147.5℃.1H-NMR(300MHz CDCl3)δ6.39(2H，d，NH)4.86(2H，dt，NCH)3.78(6H，s，OCH3)3.21(4H，m，SCH2)2.47(2H，h，CH(CH3)2)1.18(12H，d，CH(CH3)2.[α]25D＝+135，2(C＝0.42，MeOH)實(shí)施例9(R，R)-N，N′-二己酰基-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯用己酰氯作為酰化劑，按照實(shí)施例1中所述的步驟，制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.41(2H，d，NH)，4.88(2H，dt，NCH)，3.76(6H，s，OCH3)，3.21(4H，m，SCH2)，2.26(4H，t，COCH2)，1.65(4H，q，CH3CH2CH2CH2)，1.33(4H，m，CH3CH2，1.33(4H，m，CH3CH2)，0.89(6H，t，CH3).α25D＝-135°(C＝0，486，MeOH).Mp＝90-92℃。分析計(jì)算值 C20H36N2O6S2C，51.70;H，7.81;N，6.03;S，13.80.實(shí)驗(yàn)值C，51.90;H，7.95;N，6.10;S，13.75.
實(shí)施例10(R，R)-N，N′-二(1-氧代-辛基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯用辛酰氯作為?；瘎凑諏?shí)施例1中所述的步驟，制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.41(2H，d，NH)，4.88(2H，dt，NCH)，3.77(6H，s，OCH3)，3.21(4H，m，SCH2)，2.26(4H，t，COCH2)，1.65(4H，t，COCH2CH2)，1.29(16H，m，CH3(CH2)1-4)，0.88(6H，t，CH2CH3).α25D＝-119°(C＝0，490，MeOH).Mp＝90-91°分析計(jì)算值 C24H44N2O6S2C，55.36;H，8.52;N，5.38;S，12.31.實(shí)驗(yàn)值C，54.80;H，8.45;N，5.35;S，11.80.
實(shí)施例11(R，R)-N，N′-二(1-氧代-辛基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二乙酯從L-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽開(kāi)始，用辛酰氯作為?；瘎凑諏?shí)施例1中所述的步驟制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(2H，d，NH)，4.85(2H，dt，NCH)，4.23(4H，m，CH3CH2O)，3.21(4H，m，SCH2)，2.26(4H，t，COCH2)，1.65(4H，t，COCH2CH2)，1.30(6H，m，OCH2CH3)，1.30(16H，m，CH3(CH2)1-4)，0.88(6H，t，CH2CH3).
實(shí)施例12(R，R)-N，N′-二(2，2-二甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二乙酯從L-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽開(kāi)始，用2，2-二甲基丙酰氯作為?；瘎?，按照實(shí)施例1中所述的步驟制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(2H，d，NH)，4.80(2H，dt，NCH)，4.22(4H，m，CH3CH2O)，3.22(4H，m，SCH2)，1.30(6H，t，OCH2CH3)，1.23(18H，s，C(CH3)3).
實(shí)施例13(R，R)-N，N′-二(2，2-二甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯用2，2-二甲基丙酰氯作為?；瘎凑諏?shí)施例1中所述的步驟制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.51(2H，d，NH)，4.83(2H，dt，NCH)，3.78(6H，s，OCH3)，3.21(4H，m，SCH2)，1.23(18H，s，C(CH3)3).
實(shí)施例14(R，R)-N，N′-二(2-甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯用2-甲基丙酰氯代替戊酰氯，按照實(shí)施例1中所述的步驟制備該化合物。
物理數(shù)據(jù)
Mp142-5℃.δ6.40(2H，d，NH)，4.86(2H，dt，NCH)，3.78(6H，s，OCH3)，3.21(4H，m，SCH2)，2.47(2H，h，CH(CH3)2)，1.18(12H，d，CH(CH3)2).
實(shí)施例15(R，R)-N-乙酰基-N′-己?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯在100ml圓底燒瓶中，將(R，R)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯二鹽酸鹽(690mg，2mmol)與1.39ml(10mmol)三乙胺一起在20ml THF中進(jìn)行攪拌。在冰浴上將混濁溶液冷卻至0℃，然后滴加乙酰氯(142μl，2mmol)和己酰氯(276μl，2mmol)在3ml THF中的溶液。將混濁液于0℃下攪拌1小時(shí)。濾掉1g(100%)Et3NHCl白色沉淀，蒸發(fā)濾液，得到油狀殘留物，將其在10ml H2O和10ml CHCl3之間分配。分相后，水相用3×10ml CHCl3提取。蒸發(fā)合并的CHCl3相后，按照Still等人(J.Org.Chem.，1978，43，2923)方法進(jìn)行硅膠60(E.Merck 5735，230-400目ASTM)閃層析，用EtOAc/庚烷/MeOH6∶3∶1進(jìn)行洗脫來(lái)分離粗產(chǎn)物(含有所需產(chǎn)物和對(duì)稱(chēng)衍生物)。通過(guò)薄層層析(塑料片載硅膠60WF 254s，E.Merck 16483，用EtOAc/庚烷/MeOH6∶3∶1作為洗脫劑，I2作為顯色劑)檢測(cè)分離情況。收集具有可接受純度的洗脫部分，蒸發(fā)后得到油狀殘留物。將該殘留物溶于丙酮中，再次蒸發(fā)該溶液，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
收率184mg，25%。
物理數(shù)據(jù)
TLCRf＝0.30(EtOAc/庚烷/MeOH＝6/3/1).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(1H，d，NH)，6.43(1H，d，NH)，4.88(2H，m，NCH)，3.78(6H，s，CO2CH3)，3.22(4H，m，SCH2)，2.26(2H，t，COCH2)，2.07(3H，s，COCH3)，1.65(2H，m，CH2)，1.32(4H，m，CH2)，0.90(3H，t，CH3).FAB-MS(m/z)431[MNa]+，409[MH]+，311[MH-C7H11O]+.
實(shí)施例16(R，R)-N，N′-二(2-甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)將N-異丁?；?L-半胱氨酸(9.5g，50mmol)溶于50ml水中，加入過(guò)氧化氫(30%，3.1ml，30mmol)，然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，得到白色帶結(jié)晶的油狀物(9.8g)。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固狀的標(biāo)題化合物，進(jìn)行真空干燥。
收率4.8g(50%).物理數(shù)據(jù)Mp.143-5℃;1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(2H，b，CO2H)，8.16(2H，d，NH)，4.47(2H，m，CHN)，3.15(2H，dd，CH2S，J＝14Hz，5Hz)，2.92(2H，dd，CH2S，J＝14Hz，9Hz)，2.43(2H，h，CH(CH3)2，J＝7Hz)，1.01(12H，d，CH3，J＝7Hz).[δ]25d＝-169.8(MeOH，C＝0.510)實(shí)施例17(R，R)-N-乙?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)將L-半胱氨酸(2.42g，20mmol)和N-乙酰基-L-半胱氨酸(3.26g，20mmol)溶于25ml水中。用石蕊試紙檢測(cè)，該溶液的pH值為2.6。加入過(guò)氧化氫水溶液(30%，2.3ml，21mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下放置過(guò)夜。濾出白色沉淀(1.26g)。通過(guò)與可信樣品的光譜數(shù)據(jù)比較。表明該物質(zhì)為L(zhǎng)-胱氨酸。通過(guò)制備性HPLC分離淡黃色濾液(含有所需化合物和兩個(gè)對(duì)稱(chēng)化合物(R，R)-N，N′-二乙?；装彼岷?少量)胱氨酸)。該制備性HPLC使用Dynamax C18柱(8μm，60
，21.4×250mm)，它帶有dynamax C18 guard柱(8μm，21.4×50mm)和Gilson復(fù)式溶劑排出系統(tǒng)(305泵，起溶劑排出泵作用的泵頭100SC，起樣品注射器作用的泵頭5SC，806測(cè)壓元件，811B動(dòng)力混合器，115UV檢測(cè)器，201餾分收集器，201-202餾分控制器)。所用溶劑為A＝10mM HOAc/H2O，B＝MeOH，A∶B＝95∶5。溶劑流速為10ml/分，在230nm處記錄分離情況。對(duì)每一餾分用TLC(Merck 16483，塑料片載硅膠60WF 254s，展開(kāi)劑n-BuOH/HOAc/H2O 1∶1∶1，I2作為顯色劑)檢測(cè)后，合并具有可接受純度的各餾分，蒸發(fā)后得到油狀殘留物。將該殘留物溶于丙酮(pa)中，蒸發(fā)溶液，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題產(chǎn)物，收率10%。
物理數(shù)據(jù)TLCRf＝0.69(nBuOH/HOAc/H2O＝1/1/1).1H-NMR(300MHz，D2O)δ4.73(1H，dd，NCH)，4.18(1H，dd，NCH)，3.37(2H，m，SCH2)，3.10(2H，m，SCH2)，2.06(3H，s，CH3).TSP-MS(m/z)283[MH]+，164[MH-C3H5NO2]+.
實(shí)施例18(R，R)-N-乙?；?N′-(2-甲基丙酰基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)將N-乙?；?L-半胱氨酸(0.652g，4mmol)和N-異丁酰基-L-半胱氨酸(0.764g，4mmol)在10ml甲醇中的混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)滴加過(guò)氧化氫(30%，0.60ml，5mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。加入25ml丙酮，再次蒸發(fā)后，得到1.5g油狀粗產(chǎn)物，放置后發(fā)生固化。如實(shí)施例17所述的那樣，通過(guò)制備柱HPLC將所需標(biāo)題化合物從所述混合物中分離出來(lái)，收率31%。
物理數(shù)據(jù)HPLC用60%A洗脫(isocratic，溶劑參見(jiàn)實(shí)施例17)TLCRf＝0.76(nBuOH/H2/HOAc＝1/1/1).1H-NMR(300MHz，D2O)δ4.73(2H，m，NCH)，3.33(2H，m，SCH2)，3.03(2H，m，SCH2)，2.59(1H，n，H)，2.06(3H，s，COH3)，1.13(3H，d，CH3)，1.11(3H，s，CH3).FAB-MS(m/z)376[MNa]+，353[MH]+.
實(shí)施例19(R，R)-N-(2-甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)從L-半胱氨酸和N-異丁酰基-L-半胱氨酸開(kāi)始，按照實(shí)施例17給出的步驟，制備該化合物。收率8%。
物理數(shù)據(jù)HPLC用55%A洗脫(isocratic，溶劑參見(jiàn)實(shí)施例17)TLCRf＝0.67nBuOH/H2O/HOAc＝1/1/1).1H-NMR(300MHz，D2O)δ4.73(1H，dd，NCH)，4.14(1H，dd，NCH)，3.38(2H，n，SCH2)，3.08(2H，m，SCH2)，2.06(1H，n，CH)，1.15(3H，d，CH3)，1.13(3H，d，CH3).TSP-MS(m/z)311[MH]+.
實(shí)施例20(R，R)-N-乙?；?N′-(2，2-二甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)從N-乙?；?L-半胱氨酸和N-新戊?；?L-半胱氨酸開(kāi)始，按照實(shí)施例18給出的步驟，制得該化合物。收率21%。
物理數(shù)據(jù)HPLC洗脫梯度50% A/15min，50 30% A/5min，Rf＝0.78nBuOH/H2O/HOAc＝1/1/1).
1H-NMR(300MHz，D2O)δ4.72(2H，m，NCH)，3.35(2H，m，CH2)，3.04(2H，m，SCH2)，2.06(3H，s，CH3)，1.21(9H，s，CCH3).
FAB-MS(m/z)411[MNa2]+，389[MNa]+，367[MH]+，349[MH-H2O]+.
實(shí)施例21(R，R)-N，N′-二(2，2-二甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)從實(shí)施例20的粗產(chǎn)物中分離該化合物，收率15%。
物理數(shù)據(jù)HPLC洗脫梯度50% A/15min，50 30% A/15min，30% A/isocratic(溶劑參見(jiàn)實(shí)施例17)。TLCRf＝0.88nBuOH/H2O/HOAc＝1/1/1).
1H-NMR(300MHz，D2O)δ4.72(2H，dd，NCH)，3.37(2H，dd，SCH2)，3.06(2H，dd，SCH2)，1.21(18H，s，CCH3).
FAB-MS(m/z)431[MNa]+，409[MH]+，391[MH-H2O]+.
實(shí)施例22(R，R)-N-乙?；?N′-戊?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)從N-乙?；腚装彼岷蚇-戊?；腚装彼衢_(kāi)始，如實(shí)施例18所述，制備該化合物。收率23%。
物理數(shù)據(jù)HPLC洗脫梯度50% A/20min，50 25% A/5 min，25% A/isocratic(溶劑參見(jiàn)實(shí)施例17)。TLCRf＝0.84n-BuOH/H2O/HOAc＝1/1/1).
1H-NMR(300MHz，D2O)δ4.70(2H，m，NCH)，3.30(2H，n，SCH2)，2.99(2H，m，SCH2)，2.30(2H，t，COCH2)，2.04(3H，s，COCH3)，1.57(2H，m，CH2)，1.30(2H，m，CH2)，0.86(3H，t，CH3).
FAB-MS(m/z)389[MNa]+，367[MH]+，349[MH-H2O]+.
實(shí)施例23(R，R)-N，N′-二己?；?3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)將1當(dāng)量3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯二鹽酸鹽在四氫呋喃中的懸浮液(白色淤漿)進(jìn)行攪拌，并冷卻至0℃。向反應(yīng)混合物中加入4當(dāng)量N-乙基二異丙基胺和2.2當(dāng)量己酰氯。將反應(yīng)混合物在冰浴上攪拌4小時(shí)，濾出氯化N-乙基二異丙基銨白色沉淀。減壓下蒸除溶劑，粗產(chǎn)物重新溶于二氯甲烷中。用水洗滌后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，蒸發(fā)溶劑，得到(R，R)-N，N′-二己酰基-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯粗品，將其用甲醇/水重結(jié)晶，然后與乙醚一起研制。
將上述形成的二甲酯和0.5M氫氧化鈉在10%甲醇中的白色淤漿(0.1M)在室溫下劇烈攪拌。大約48小時(shí)后，將清澈溶液的pH值調(diào)至2，濾出所形成的白色沉淀狀的粗產(chǎn)物，用丙酮/己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物?？偸章?8%。
物理數(shù)據(jù)Mp132-135℃。[α]25D-164°(c＝0.501，MeOH).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.22(2H，d，NH)，4.49(2H，m，CHN)，3.14(2H，dd，CH2S)，2.91(2H，dd，CH2S)，2.12(4H，t，CH2CO)，1.50(4H，p，CH2CH2CO)，1.26(8H，m，(CH2)2)，0.87(6H，t，CH3).分析計(jì)算值 C18H32N2O6S2C，49.5;H，7.4;N，6.4;S，14.7.實(shí)驗(yàn)值C，49.4;H，7.2;N，6.2;S，14.3.
實(shí)施例24(R，R)-N，N′-二(1-氧代-辛基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)用辛酰氯作為酰化劑，按照實(shí)施例23中所述步驟，制備該化合物。
最初形成的(R，R)-N，N′-二(1-氧代-辛基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯用乙酸乙酯重結(jié)晶，然后將標(biāo)題產(chǎn)物用丙酮/庚烷重結(jié)晶并與乙醚一起研制，得到白色晶體?？偸章?0%。
物理數(shù)據(jù)Mp105-107℃.[α]25D-147°(c＝0.541，MeOH).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.18(2H，d，NH)，4.48(2H，m，CHN)，3.17(2H，dd，CH2S)，2.89(2H，dd，CH2S)，2.12(4H，t，CH2CO)，1.49(4H，m，CH2CH2CO)，1.26(16H，m，(CH2)4)，0.87(6H，t，CH3).分析計(jì)算值 C22H40N2O6S2C，53.6;H，8.2;N，5.7;S，13.0.實(shí)驗(yàn)值C，53.4;H，8.5;N，5.7;S，12.6.
實(shí)施例25(R，R)-N，N′-二(1-氧代-十二烷基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)用十二烷酰氯作為?；瘎?，按照實(shí)施例23所述的步驟制備該化合物。水解在20%的甲醇中進(jìn)行。
最初形成的(R，R)-N，N′-二(1-氧代-十二烷基)-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)二甲酯用乙酸乙酯重結(jié)晶。標(biāo)題化合物用甲苯/二氯甲烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。
總收率23%物理數(shù)據(jù)Mp110-112℃。[α]25D-113°(c＝0.507，MeOH).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.19(2H，d，NH)，4.48(2H，m，CHN)，3.15(2H，dd，CH2S)，2.89(2H，dd，CH2S)，2.11(4H，t，CH2CO)，1.49(4H，m，CH2CH2CO)，1.25(32H，m，(CH2)8)，0.87(6H，t，CH3).分析計(jì)算值 C30H56N2O6S2C，59.6;H，9.3;N，4.6;S，10.6.
實(shí)驗(yàn)值C，59.2;H，9.4;N，4.6;S，10.3.
實(shí)施例26(S，S)-N，N′-二(2-甲基丙?；?-3，3′-聯(lián)硫基二(2-氨基丙酸)在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑻妓徕?17.6g，127mmol)溶于40ml水和40ml二氯甲烷中。將該溶液冷卻(-10℃)，快速加入2-甲基丙酰氯(5.6ml，40mmol)和D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物(8.7g，49.5mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入鹽酸，使混合物的pH值調(diào)至用石蕊試紙測(cè)得小于1。棄去水層，向有機(jī)層中加入石油醚(40-60°)，N-異丁?；?D-半胱氨酸作為白色結(jié)晶而沉出。
將N-異丁?；?D-半胱氨酸(1g，5.2mmol)溶于10ml甲醇中。加入過(guò)氧化氫(30%，0.3ml，2.6mmol)，然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑后，得到白色帶結(jié)晶的油狀物。用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物，白色固體，將其于真空下干燥。
收率0.55g(55%)物理數(shù)據(jù)Mp135-137℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(2H，d，NH)4.47(2H，m，CHN)3.15(2H，dd，CH2S，J＝14Hz，5Hz)2.93(2H，dd，CH2S，J＝14Hz，9Hz)2.43(2H，h，CH(CH3)2J＝7Hz)1.01(12H，d，CH3，J＝7Hz).25D＝+167.6(c＝0.516，MeOH).
實(shí)施例27制劑A每片含10mg活性物質(zhì)的片劑活性物質(zhì) 10mg乳糖 100mg馬鈴薯淀粉 50mg聚乙烯基吡咯烷酮 5mg微晶纖維素 15mg硬脂酸鎂 1mg制劑B每片含5mg活性物質(zhì)的直接壓片
活性物質(zhì) 5mg無(wú)水乳糖 150mg微晶纖維素 50mg膠態(tài)二氧化硅 1mg硬脂酸鎂 2mg需要時(shí)，可用例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物對(duì)所得片進(jìn)行膜包衣。
制劑C含1mg/ml活性物質(zhì)的注射液活性物質(zhì) 1.0mg氯化鈉 8.8mg注射用水 加至1ml制劑D含1mg/ml活性物質(zhì)的口服液活性物質(zhì) 1.0mg山梨醇 150mg甘油 100mg乙二胺四乙酸二鈉 0.5mg防腐劑 適量調(diào)味劑 適量純水 加至1ml制劑E給出每劑1mg的粉狀氣霧劑可將微顆?；幕钚晕镔|(zhì)裝入粉末吸入器裝置如Turbuhaler
中，得到1mg/劑。
本發(fā)明化合物對(duì)小鼠延遲型過(guò)敏模型的作用本發(fā)明化合物刺激免疫反應(yīng)的性質(zhì)通過(guò)其對(duì)小鼠延遲型過(guò)敏(DTH)反應(yīng)模型的作用效果進(jìn)行說(shuō)明。
使用體重為18-20g的雄性和雌性Balb/c小鼠，它們是從Bom-hotsgaard(丹麥)和Charlie Rivers(英國(guó))得到。用從BDH(英國(guó))買(mǎi)到的4-乙氧基亞甲基-2-苯基噁唑酮(OXA)作為該試驗(yàn)的抗原。
在第0天通過(guò)在刮掉毛的胸和腹部表皮施用150μl含3%OXA的無(wú)水乙醇-丙酮(3∶1)溶液使小鼠致敏。通過(guò)在致敏后立即口服，用試驗(yàn)化合物、DiNAC(作為陽(yáng)性對(duì)照)或載體(磷酸鹽緩沖液，pH7.0)進(jìn)行處理，持續(xù)至第6天。致敏后七天(第6天)，通過(guò)在所有小鼠的兩只耳朵的雙側(cè)局部施用20μl 1%OXA(溶于橄欖油中)誘發(fā)反應(yīng)(challenge)。在誘發(fā)反應(yīng)前以及誘發(fā)反應(yīng)后24或48小時(shí)時(shí)用Oditest游標(biāo)長(zhǎng)尺測(cè)量耳朵厚度。誘發(fā)反應(yīng)和測(cè)量過(guò)程都是在用戊巴比妥淺度麻醉下進(jìn)行。DTH反應(yīng)的強(qiáng)度用下式Tt24/48-Tt0μm單位表示，其中t0和t24/48分別代表每次試驗(yàn)(T)中誘發(fā)反應(yīng)前以及誘發(fā)后24或48小時(shí)時(shí)耳朵厚度。結(jié)果表示為平均+/-S.E.M。通過(guò)學(xué)生雙尾t-試驗(yàn)得到各組平均間的顯著水平。表1給出了以相對(duì)于未誘發(fā)的對(duì)照耳朵的耳厚度的增加百分率表示的24和48小時(shí)測(cè)量的代表性結(jié)果。因此，數(shù)字100表示耳厚度增加一倍。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽和/或其立體化學(xué)異構(gòu)體，
式中R為氫或-COR1，其中R1為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，條件是，R1和R2不同時(shí)為甲基，并且當(dāng)R3為氫時(shí)，R1和R2不同時(shí)為正丙基或正庚基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，式中R為氫或-COR1，其中R1為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R2為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、異丙基、1-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁基或2-甲基丁基，R3為氫、甲基或乙基，條件是，R1和R2不同時(shí)為甲基，并且當(dāng)R3為氫時(shí)，R1和R2不同時(shí)為正丙基或正庚基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為異丙基，R3為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為正戊基，R3為甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為正庚基，R3為甲基或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2同時(shí)為異丙基，R3為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2同時(shí)為叔丁基，R3為氫。
8.權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于a)將下式的N-?；腚装彼嵫苌锘虍?dāng)R3為氫時(shí)其任意的堿鹽氧化，
式中R1和R3如上定義，形成下式化合物，
或者b)在合適的堿存在下，使下式化合物或其鹽，
式中R3如上定義，與下式化合物反應(yīng)，R1-COX式中R1如上定義，COX為在形成酰胺的條件下能與氨基反應(yīng)的活性基團(tuán)，形成了下式化合物，
或者c)在堿存在下，使下式的2-(N-?；被?-3-鹵代丙酸衍生物與硫或二硫化物二價(jià)陰離子反應(yīng)，
式中R1如上定義，R31為上述定義的R3或?qū)λ峄驂A不穩(wěn)定的有機(jī)基團(tuán)，Y為鹵素原子，形成下式化合物，
或者d)對(duì)下二式所示的N-酰基半胱氨酸酯衍生物或當(dāng)R3為氫時(shí)的其任意的堿鹽的混合物進(jìn)行氧化，
式中R1、R2和R3如上定義，形成下式化合物，
或者e)對(duì)下二式所示的半胱氨酸或半胱氨酸酯或其鹽和N-酰基半胱氨酸衍生物或其堿鹽或鹽酸鹽的混合物進(jìn)行氧化，
式中R1和R3如上定義，形成下式化合物或其鹽，
或者f)在合適的堿存在下，使過(guò)量的下式所示的胱氨酸或胱氨酸二酯或其鹽與其中R2和COX如上定義的式R2-COX化合物反應(yīng)，
式中R3如上定義，形成下式化合物，
或者g)在合適的堿存在下，使下式化合物或其鹽與其中R2和COX如上定義的式R2-COX化合物反應(yīng)，
式中R1和R3如上定義，形成下式化合物，
h)使下式的N-?；腚装彼嵫苌锘蚱潲}與活化劑反應(yīng)，
式中R1和R3如上定義，形成下式所示的加合物，
接著與第二種不同的或相同的N-酰基半胱氨酸或半胱氨酸酯衍生物反應(yīng)，得到下式化合物，
i)使下式化合物，
其中R4為
R1和R31如上定義，與下式化合物反應(yīng)，
式中R2和R31如上定義，形成下式化合物，
然后，如果需要其中R3為氫的化合物，則脫除保護(hù)基R31，或者j)用其中R3E為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基的式R3E-OH化合物對(duì)下式化合物進(jìn)行酯化，
式中R和R2如上定義，X1為OH或鹵素原子，形成下式化合物，
或者k)用其中R3E如上定義而Z為鹵素、烷基硫酸酯、甲苯磺酸酯或另一種離核試劑的式R3E-Z化合物對(duì)下式化合物進(jìn)行烷基化，
式中R和R2如上定義，形成下式化合物，
l)在合適的堿存在下，使下式的羧基被護(hù)的胱氨酸衍生物或其鹽酸鹽與其中R1如上定義而COX為在形成酰胺的條件下能與氨基反應(yīng)的活性基團(tuán)的式R1-COX化合物反應(yīng)，
式中R3P為對(duì)酸或堿不穩(wěn)定的有機(jī)基團(tuán)，然后，脫除保護(hù)基R3P，形成下式化合物，
或者m)在堿性條件下，使下式的羧基被護(hù)的胱氨酸衍生物或其鹽酸鹽與其中R2和COX如上定義的式R2-COX化合物反應(yīng)，
式中R3P如上定義，然后，脫除保護(hù)基R3P，形成下式化合物，
n)使下式的羧基被護(hù)的胱氨酸衍生物或其鹽酸鹽與其中R1和COX如上定義的式R1-COX化合物反應(yīng)，
式中R2和R3P如上定義，然后，脫除保護(hù)基R3P，形成下式化合物，
o)在堿性含水溶液中使下二式的胱氨酸衍生物和半胱氨酸衍生物或其堿鹽的混合物進(jìn)行平衡，
式中R1和R2如上定義，形成下式化合物，
最后，需要時(shí)，將由a)-o)方法中任意一種得到的化合物轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽。
9.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，它為劑量單位形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求9-10的藥物組合物，其中包含活性成分和可藥用載體。
12.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物中的應(yīng)用。
14.治療哺乳動(dòng)物(包括人)的免疫系統(tǒng)缺陷引起的疾病的方法，其特征在于使需要所述治療的宿主服用有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
新的、具有免疫調(diào)節(jié)作用的3，3′-聯(lián)硫基二(丙酸)及其酯，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及它們的藥理應(yīng)用方法。
文檔編號(hào)A61K31/105GK1057647SQ9110432
公開(kāi)日1992年1月8日 申請(qǐng)日期1991年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月28日
發(fā)明者卡爾-芒努斯·A·安德遜, 斯滕·H·A·貝里斯特蘭, 安德斯·R·哈爾貝里, 本特·O·塞爾斯特蘭, 佩·A·S·圖內(nèi)克 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司