專利名稱：抗氧劑羥基咔唑化合物保護心臟的用途及用其治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)羥基咔唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為氧自由基清除劑即抗氧劑用于保護生命器官、尤其是心血管系統(tǒng)包括心臟免受氧化損害的新的醫(yī)療用途和用該化合物治療的方法。具體來講，本發(fā)明提供該羥基咔唑化合物用于制備藥用組合物的新用途，所述藥用組合物可用于預(yù)防器官再灌注(reperfusion)損傷，包括相關(guān)的急性炎癥，特別是保護心臟，即保護心血管系統(tǒng)免受與心肌梗塞有關(guān)的損傷和損傷后損傷(post-traumaticinjury)。所述式(Ⅰ)羥基咔唑化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中R7-R13各自為-H或-OH;以及A分別為-H、-OH或下式(Ⅱ)部分
式中R1是氫、不超過6個碳原子的低級鏈烷?；蜻x自苯甲酰基或萘甲?；姆减；琑2是氫、不超過6個碳原子的低級烷基或選自芐基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基，R3是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，R4是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，或者當X是氧時，R4和R5一起可以代表-CH2-O-，X是化合價鍵、-CH2-、氧或硫，Ar選自苯基、萘基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基，R5和R6各自選自氫、氟、氯、溴、羥基、不超過6個碳原子的低級烷基、-CONH2-基團、不超過6個碳原子的低級烷氧基、芐氧基、不超過6個碳原子的低級烷硫基、不超過6個碳原子的低級烷基亞硫?；筒怀^6個碳原子的低級烷基磺酰基，或者R5和R6一起代表亞甲二氧基。
在發(fā)達國家中，與疾病所致生命器官的局部缺血性損傷如在急性心肌梗塞中所見到的情況相關(guān)的發(fā)病率和死亡率是主要的健康問題。
大量的生化、生理和藥理學(xué)證據(jù)支持這樣一個發(fā)現(xiàn)和重要性，即在心臟局部缺血/再灌注損傷中，氧自由基引起脂質(zhì)過氧化(LPO)(Meerson,F.Z.等，BasicRes.Cardiol.(1982)77,465-485;Downey,J.M.,Ann.Rev.Physiol.(1990)52,487-504)。據(jù)認為，缺血性心肌的再氧化會在該組織內(nèi)產(chǎn)生O2和H2O2，它們在過渡金屬離子存在下能轉(zhuǎn)變成高活性的羥基自由基(OH)，該自由基引發(fā)LPO這個自由基鏈反應(yīng)，從而導(dǎo)致細胞膜完整性的改變及組織損傷(McCord,J.M.,N.Engl.J.Med.(1985),312,159-163;McCord,J.M.,Fed.Proc.,(1987)46,2402;Kagan,V.E.,Lipid Peroxidation in Biomembranes,(1988)CRC Press,Boca Raton Florida)。實驗性心肌梗塞中LPO的顯著活化以及暫時局部缺血后再氧化已經(jīng)被證實(Meerson等，1982;Rao等，Adv.Exp.Med.Biol.,(1983)161,347-363)。肌細胞或整個心臟暴露于產(chǎn)生氧化劑的體系中會產(chǎn)生嚴重的損傷，包括心肌質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的依賴ATP的Ca2+絡(luò)合掩蔽系統(tǒng)(sequestering system)失活(Halliwell，B.和Gutteridge,J.M.C.Free Radicals in Biology and Medicine,第二版(1989)，Clarendon Press，Oxford，England，442-444)。最近也有人報道，在患有心肌梗塞的病人中血漿LPO水平顯著增高，尤其是在發(fā)作后的最初48小時內(nèi)(Loeper等，Clinica Chimica Acta，(1991)196，119-126)。LPO和氧自由基在與局部缺血有關(guān)的組織損傷方面的重要作用進一步由下述物質(zhì)在不同的局部缺血模型(綜述，見Halliwell and Gutteridge，1989)中的保護作用所支持天然的或合成的抗氧劑例如維生素E和Lazaroid U-74500A(Levitt，M.A.,Clin.Res.(1991)39,265A)或抗氧化酶例如超氧化物岐化酶(SOD)和過氧化氫酶。
在發(fā)達國家中，生命器官、特別是心血管系統(tǒng)包括例如心臟的疾病所致的局部缺血性損傷的已知的高發(fā)率連同受到這些損傷的病人的高存活率，均很需要能防止發(fā)生這樣的損傷并保護損傷后恢復(fù)中的病人的生命器官免受器官缺血性再灌注損傷的藥劑。
本發(fā)明的第一個方面是提供式(Ⅰ)羥基咔唑化合物作為氧自由基清除劑即抗氧劑用于保護生命器官免受氧化損害的新的醫(yī)療用途。特別是，本發(fā)明提供最好基本上選自式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的新用途A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH，和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH;所述式(Ⅰ)化合物中，以式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為最優(yōu)選A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH，和R6是-H，以及R7是-OH;所述化合物被用于制備藥用組合物，該藥用組合物可用于預(yù)防器官再灌注損傷，一般包括相關(guān)的急性炎癥，特別是用于保護心臟，即保護心血管系統(tǒng)免受與心肌梗塞有關(guān)的損傷后損傷，特別是預(yù)防大范圍的心肌梗塞并且在冠狀的血栓形成后減少梗塞的心肌組織的范圍。
本發(fā)明的第二個方面是還提供一種治療方法，該方法用來預(yù)防哺乳動物的患有疾病所致局部缺血性損傷的器官的氧化組織損害，特別是保護心臟，即預(yù)防中風(fēng)并降低由心肌梗塞所致的發(fā)病率;所述方法包括給需要的哺乳動物、最好是人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式(Ⅰ)化合物中，基本上優(yōu)選式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH，和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH;以式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽最為優(yōu)選A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH，和R6是-H，以及R7是-OH。
美國專利第4503067號公開了下式(Ⅲ)咔唑基-(4)-氧化丙醇胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
式中R1是氫、不超過6個碳原子的低級鏈烷?；蜻x自苯甲?；蜉良柞；姆减；?，R2是氫、不超過6個碳原子的低級烷基或選自芐基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基，R3是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，R4是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，或者當X是氧時，R4和R5一起可以代表-CH2-O-，X是化合價鍵、-CH2-、氧或硫，Ar選自苯基、萘基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基，R5和R6各自選自氫、氟、氯、溴、羥基、不超過6個碳原子的低級烷基、-CONH2-基團、不超過6個碳原子的低級烷氧基、芐氧基、不超過6個碳原子的低級烷硫基、不超過6個碳原子的低級烷基亞硫?；筒怀^6個碳原子的低級烷基磺酰基，或者R5和R6一起代表亞甲二氧基。
該專利還公開了多被稱為卡維地爾醇(carvedilol)(1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)的式(Ⅲ)化合物，其結(jié)構(gòu)為下式(Ⅳ) 這些化合物是新的具多種作用的藥物，卡維地爾醇是其中的一個例子，它們可用于輕度降低高血壓并可用于治療心絞痛和充血性心力衰竭(CHF)?？ňS地爾醇已知既是競爭性β-腎上腺受體拮抗劑和血管舒張劑，在較高濃度時也是鈣通道拮抗劑?？ňS地爾醇在用于治療高血壓時，其血管舒張作用主要由α1-腎上腺受體阻斷所致，而該藥物的β-腎上腺受體阻斷活性可以預(yù)防反射性心博過速?？ňS地爾醇的這些多樣作用使該藥物對哺乳動物、特別是人是有效的抗高血壓藥，并可用于治療心絞痛和CHF。
在局部缺血性器官損傷如急性心肌梗塞時，高比例的局部缺血器官的細胞受到不可逆地損害并成為壞死細胞，損傷程度取決于損傷如動脈閉塞維持的時間的長短。保護心肌細胞免受心肌梗塞和梗塞后再灌注時產(chǎn)生的閉塞期間的這種損害和壞死對達到恢復(fù)心臟功能的治療目的是必需的;這個性質(zhì)在本文中是用“保護心臟”和它的同義詞來表示的。
盡管傳統(tǒng)的β-腎上腺受體拮抗劑如心得安具有顯著的保護心臟的作用，但它們也常具有不良的副作用如心博徐緩、舒張壓升高和總外周阻力增高和心臟抑制。但式(Ⅲ)咔唑基-(4)-氧化丙醇胺化合物、特別是卡維地爾醇在抗高血壓劑量時是有效的心臟保護劑，它們出人意料地使這些影響減至最小。在抗高血壓劑量時，卡維地爾醇的β-腎上腺受體阻斷和血管舒張?zhí)匦缘慕Y(jié)合就可以提供急性心肌梗塞期間及之后的心臟保護。人們認為，β-腎上腺受體拮抗劑在該劑量條件下的保護心臟的作用是由于通過降低心肌負荷從而改善了心肌氧供給和損傷之間的平衡所致，這產(chǎn)生繼發(fā)性的心率和收縮性降低。
一些式(Ⅰ)化合物已知是卡維地爾醇在人類和其它哺乳動物(如沙土鼠)體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物即是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH;這些化合物已知是卡維地爾醇的代謝產(chǎn)物。
通過用電子順磁共振(EPR)進行研究，我們最近發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)羥基咔唑化合物是氧自由基清除劑。我們還發(fā)現(xiàn)上述化合物作為氧清除劑對LPO有抑制作用，此外，令人驚訝的是，式(Ⅰ)羥基咔唑化合物在局部缺血性損傷后在通常預(yù)防與由于LPO氧化組織損害器官有關(guān)的廣泛的疾病狀態(tài)方面是有效的保護劑。特別是，本發(fā)明化合物尤其可用于保護心臟，即預(yù)防急性心肌梗塞并降低由于心肌梗塞和再灌注的后遺癥所致的發(fā)病率。
正如下面的進一步說明，式(Ⅰ)化合物顯示出保護心臟的作用，尤其可用于通過預(yù)防局部缺血的人心肌的氧化組織損害而提供有益的心臟保護作用，因此這些化合物可用于心肌梗塞后的輔助治療;所述式(Ⅰ)化合物中，基本上優(yōu)選式中取代基為如下定義的化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH，以式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物最為優(yōu)選A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H，以及R7是-OH。長期服用這些化合物既可以減少危險個體發(fā)生急性心肌梗塞的危險，也可以通過減輕氧化組織損害的程度而在局部缺血性心臟病發(fā)生后提供輔助治療。由于高血壓個體患中風(fēng)的危險增大，本發(fā)明化合物保護心臟的用途在合適的給藥方式下與抗高血壓的治療相配合，可顯著減少急性心肌梗塞的危險、再梗塞、會發(fā)生再梗塞的梗塞組織的范圍以及減少這種病人的突然的心臟死亡(cardica death)。
按照本發(fā)明，式(Ⅰ)化合物可用于人類的心臟保護，劑量在約1-3mg/kg(靜注，每日兩次)和3-30mg/kg(口服，每日兩次)的范圍內(nèi);所述式(Ⅰ)化合物中，基本上優(yōu)選式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH，以式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物最為優(yōu)選A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H，以及R7是-OH。
本發(fā)明也提供治療方法，它用于預(yù)防哺乳動物的患有疾病所致局部缺血性損傷的器官的氧化組織損害;所述方法包括給需要的哺乳動物、最好是人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式(Ⅰ)化合物中，基本上優(yōu)選式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽A是式(Ⅱ)部分，且R7、R9、或R10之一是-OH，以式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽最為優(yōu)選A是式(Ⅱ)部分，且R7是-OH。
式(Ⅰ)化合物可方便地用實施例1中所述的方法來制備。
按照本發(fā)明用于保護心臟的式(Ⅰ)化合物的藥用組合物可以配制成用于非胃腸道給藥的溶液或凍干粉劑。粉劑可以在用前通過加入適宜的稀釋劑或其它藥學(xué)上可接受的載體來臨時配制。液體制劑一般是緩沖的、等滲的水溶液。適宜的稀釋劑的例子是標準的等滲鹽水溶液、標準的5%葡萄糖水溶液或緩沖的乙酸鈉或乙酸銨溶液。這樣的制劑尤其適宜于非胃腸道給藥，但也可以用于口服，或者按計量的劑量裝入吸入器或噴霧器中用吹入法給藥。最好加入賦形劑例如乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉或檸檬酸鈉。
或者，這些化合物可以被制成膠囊劑、片劑或制成乳劑或糖漿劑用于口服給藥?？梢约尤胨帉W(xué)上可接受的固體或液體載體以強化或穩(wěn)定該組合物，或者便于制備該組合物。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、乙醇和水。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。載體也可以包括緩釋材料例如單獨的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，或它們和蠟的混合物。固體載體的量不定，但最好是在每劑量單位約20mg至1g之間。藥用制劑按下列的制藥常規(guī)技術(shù)制備，包括粉碎、混合、制粒并當需要時壓制成片劑形式;或者粉碎、混合并裝入硬膠囊制成膠囊形式。當使用液體載體時，制劑將是糖漿、酏劑、乳劑或水性或非水性懸浮液形式。這樣的液體制劑可以直接口服或被裝入軟膠囊。
下列實施例純粹用作舉例說明，并提供本發(fā)明化合物的制備方法，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
在實施例中，所有的溫度均為攝氏溫度(℃)。
實施例1式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物按下述方法合成并作為式(Ⅰ)化合物合成途徑的一個例子R7是-OH且R8-R13均是-H，以及A是式Ⅱ部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH，以及R6是-H。
3-芐氧基-4-羥基咔唑?qū)⑦^氧化苯甲酰(881mg,2.73mmol)于25℃一次加至4-羥基咔唑(500mg，2.73mmol)的ChCl3(20ml)懸浮液中。將混合物攪拌2小時，然后用水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)閃層析(硅膠，二氯甲烷)后得15mg3-芐氧基-4-羥基咔唑。
MS(DCI/NH3)∶304.2(M+H)+。
隨后的生成產(chǎn)物的步驟是眾所周知的與3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷反應(yīng)，然后與2-甲氧基苯乙胺反應(yīng)，以及最后的苯甲酸酯的皂化。
以上說明書充分公開了如何生產(chǎn)和使用本發(fā)明。但本發(fā)明不受上述具體的實施方案的限制，而且包括其所有的在下述權(quán)利要求范圍內(nèi)的改良。
權(quán)利要求
1.用來預(yù)防哺乳動物的患有疾病所致局部缺血性損傷的器官的氧化組織損害的治療方法，它包括給需要的哺乳動物服用有效量的基本上選自下式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R7-R13各自為-H或-OH，以及A分別為-H、-OH或下式(Ⅱ)部分 式中R1是氫、不超過6個碳原子的低級鏈烷酰基或選自苯甲?；蜉良柞；姆减；?，R2是氫、不超過6個碳原子的低級烷基或選自芐基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基，R3是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，R4是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，或者當X是氧時，R4和R5一起可以代表-CH2-O-，X是化合價鍵、-CH2-、氧或硫，Ar選自苯基、萘基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基，R5和R6各自選自氫、氟、氯、溴、羥基、不超過6個碳原子的低級烷基、-CONH2-基團、不超過6個碳原子的低級烷氧基、芐氧基、不超過6個碳原子的低級烷硫基、不超過6個碳原子的低級烷基亞硫?；筒怀^6個碳原子的低級烷基磺酰基，或者R5和R6一起代表亞甲二氧基。
2.按照權(quán)利要求1的治療方法，其中所述的哺乳動物是人。
3.按照權(quán)利要求1的治療方法，其中所述的化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是0，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H;以及R7、R9或R10之一是-OH。
4.按照權(quán)利要求3的治療方法，其中所述的化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是0，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H;以及R7是-OH。
5.用于哺乳動物的保護心臟的治療方法，它包括給需要的哺乳動物服用有效量基本上選自下式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R7-R13各自為-H或-OH，以及A分別為-H、-OH或下式(Ⅱ)部分 式中R1是氫、不超過6個碳原子的低級鏈烷?；蜻x自苯甲?；蜉良柞；姆减；?，R2是氫、不超過6個碳原子的低級烷基或選自芐基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基，R3是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，R4是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，或者當X是氧時，R4和R5一起可以代表-CH2-O-，X是化合價鍵、-CH2-、氧或硫，Ar選自苯基、萘基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基，R5和R6各自選自氫、氟、氯、溴、羥基、不超過6個碳原子的低級烷基、-CONH2-基團、不超過6個碳原子的低級烷氧基、芐氧基、不超過6個碳原子的低級烷硫基、不超過6個碳原子的低級烷基亞硫?；筒怀^6個碳原子的低級烷基磺?；?，或者R5和R6一起代表亞甲二氧基。
6.按照權(quán)利要求5的治療方法，其中所述的哺乳動物是人。
7.按照權(quán)利要求5的治療方法，其中所述的化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是0，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H;以及R7、R9或R10之一是-OH。
8.按照權(quán)利要求7的治療方法，其中所述的化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是0，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H;以及R7是-OH。
9.用于保護急性心肌梗塞存活病人的心臟的治療方法，它包括給需要的病人服用有效劑量的含有按照權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物，所述的治療可以減低氧化損害心肌組織的危險。
10.按照權(quán)利要求1的治療方法，其中所述的化合物以藥用組合物的形式存在，它適宜于非胃腸道給藥。
11.用于保護有心肌梗塞危險的高血壓病人的心臟的治療方法，它包括給需要的病人服用有效劑量的含有權(quán)利要求1化合物的藥用組合物。
12.基本上選自下式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在保護哺乳動物心臟方面的用途 式中R7-R13各自為-H或-OH，以及A分別為-H、-OH或下式(Ⅱ)部分 式中R1是氫、不超過6個碳原子的低級鏈烷?；蜻x自苯甲酰基或萘甲?；姆减；?，R2是氫、不超過6個碳原子的低級烷基或選自芐基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基，R3是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，R4是氫或不超過6個碳原子的低級烷基，或者當X是氧時，R4和R5一起可以代表-CH2-O-，X是化合價鍵、-CH2-、氧或硫，Ar選自苯基、萘基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基，R5和R6各自選自氫、氟、氯、溴、羥基、不超過6個碳原子的低級烷基、-CONH2-基團、不超過6個碳原子的低級烷氧基、芐氧基、不超過6個碳原子的低級烷硫基、不超過6個碳原子的低級烷基亞硫酰基和不超過6個碳原子的低級烷基磺?；?，或者R5和R6一起代表亞甲二氧基。
13.按照權(quán)利要求12的用途，其中所述的哺乳動物是人。
14.按照權(quán)利要求12的用途，其中所述的化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H;以及R7、R9或R10之一是-OH。
15.按照權(quán)利要求14的用途，其中所述的化合物是式中取代基為如下定義的式(Ⅰ)化合物A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OH和R6是-H;以及R7是-OH。
16.按照權(quán)利要求13的化合物的用途，它用于保護中風(fēng)存活病人的心臟，所述的用途可以減低氧化損害腦組織的危險。
17.按照權(quán)利要求12的用途，其中所述的藥用組合物適宜于非胃腸道給藥。
全文摘要
基本上選自式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為抗氧劑保護心臟的新用途及用該化合物治療的方法，該抗氧劑化合物的新用途和用該化合物治療的方法可以預(yù)防患有疾病所致局部缺血性損傷、特別是中風(fēng)的哺乳動物的器官、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括腦的氧化組織損害。所述式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式中R
文檔編號A61K31/40GK1098909SQ9312040
公開日1995年2月22日 申請日期1993年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月1日
發(fā)明者F·C·巴龍尼, G·富爾斯坦, 岳天立 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司