專利名稱：用于治療癌癥的新型鄰氨基酰苯胺類的制作方法
用于治療癌癥的新型鄰氨基酰苯胺類本發(fā)明涉及新型的抗腫瘤劑和其藥用鹽，用于制備這些新型化合物的方法，和含 有它們的藥物。本發(fā)明的化合物具有抗增殖和分化誘導(dǎo)活性，這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的抑制， 編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)和侵入的抑制。因此本發(fā)明還涉及這些化合物用于治療疾病如癌癥 和用于制備相應(yīng)藥物的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的抑制劑，因此顯示出抗增殖和 分化誘導(dǎo)活性，這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的抑制，編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)和侵入的抑制。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是細(xì)胞分化，增殖和編程性細(xì)胞死亡過(guò)程中的一件主要事件。一組基因 的轉(zhuǎn)錄活化確定了細(xì)胞的終點(diǎn)，并且由于這個(gè)原因，轉(zhuǎn)錄被多種因子嚴(yán)格調(diào)節(jié)。在這個(gè)過(guò)程 中涉及的它的一個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)制是DNA三級(jí)結(jié)構(gòu)的改變，其通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)它們的靶DNA 片段的可接近性來(lái)影響轉(zhuǎn)錄。通過(guò)核心組蛋白的乙酰化狀況來(lái)調(diào)節(jié)核小體的完整性。在低 乙?；癄顟B(tài)下，核小體是緊密結(jié)合的，因此不允許轉(zhuǎn)錄。另一方面，通過(guò)核心組蛋白的乙酰 化松弛核小體，結(jié)果可以進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組 蛋白脫乙酰酶(HDAC)的活性的平衡來(lái)控制。近來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑在幾種類型的癌細(xì) 胞，包括結(jié)腸癌細(xì)胞、T-細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞和紅白血病細(xì)胞中停滯生長(zhǎng)和誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死 亡。在編程性細(xì)胞死亡是癌癥發(fā)展的關(guān)鍵因素的條件下，作為編程性細(xì)胞死亡的有效誘導(dǎo) 劑，HDAC抑制劑是治療癌癥的有前途的試劑(Koyama，Y.，等，Blood 96 (2000) 1490-1495)。組蛋白脫乙酰酶(HDAC)是負(fù)責(zé)組蛋白和非組蛋白蛋白底物中的賴氨酸殘基脫乙 酰化的多蛋白復(fù)合體的關(guān)鍵酶組分?？梢詫DAC根據(jù)它們對(duì)酵母HDAC即Rpd3，Hdal和 Sir2的序列同源性細(xì)分為三種主要的類型。I類HDAC(HDAC 1，2，3和8)，與Rpd3同源，主 要局限于細(xì)胞核中并且似乎在大多數(shù)組織中被表達(dá)。II類HDAC(HDAC 4，5，6，7，9，10)，與 Hdal同源，能夠取決于各種調(diào)節(jié)信號(hào)和細(xì)胞狀態(tài)而在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間往返，并且具有 組織特異性表達(dá)圖式。這些HDAC可以被進(jìn)一步細(xì)分為IIa類(HDAC 4,5,7,9)和nb類 (HDAC 6，10)。III類HDAC，與Sir2同源，是NAD+-依賴性脫乙酰酶，其機(jī)理上區(qū)別于I和 II類HDAC，并且不受傳統(tǒng)的HDAC抑制劑如制滴菌素A，trapoxin B或SNDX-275抑制。因 此，在序列相似性、細(xì)胞局限趨勢(shì)、組織表達(dá)圖式和酶機(jī)理的基礎(chǔ)上，可以將HDAC分成三種 類型。特別地，I類HDAC與對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗增殖效果密切相關(guān)。例如，HDAC1-3的藥理 抑制導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21的誘導(dǎo)和伴隨細(xì)胞周期停滯。已知IIa類 HDAC與HDAC3/SMRT/N-CoR復(fù)合體和MEF2相關(guān)，并且因而在調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞基因表達(dá)(綜 述于 Oncogene 2007，26，5450—5467)禾口免疫應(yīng)答(Biochemical Pharmacology 2007，74， 465-476)方面具有重要作用。由于它們的特異性抗增殖功能，I類HDAC的選擇性抑制對(duì)于 在更低的毒性情況下實(shí)現(xiàn)抗腫瘤功效可能是適宜的。與SNDX-275，即在臨床試驗(yàn)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的HDAC抑制劑相比，本發(fā)明的化合物顯 示對(duì)I類HDAC的提高的效力和對(duì)癌癥細(xì)胞的提高的抗增殖效力。I類HDAC抑制效力是通 過(guò)報(bào)道基因測(cè)定評(píng)價(jià)的，所述報(bào)道基因測(cè)定評(píng)價(jià)在細(xì)胞中存在的相關(guān)多蛋白復(fù)合物的鄰近 序列中的HDAC亞型活性，其典型地在酶活性測(cè)定中不存在。因此，本發(fā)明的化合物具有對(duì)I類HDAC的細(xì)胞內(nèi)(in-cell)抑制效力，該效力與它們的與SNDX-275相比改善的抗癌功效有關(guān)。WO 2007/100657描述了作為細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑的相關(guān)但結(jié)構(gòu)上不同的鄰苯二胺衍 生物。相同類型的化合物也是W02007/087130的主題。在這些申請(qǐng)中描述的化合物排他性 地是被苯甲酸衍生物單乙酰化的鄰亞苯基衍生物。但是，仍需要具有改善的治療性質(zhì)，如， 僅舉幾個(gè)例子，增強(qiáng)的活性、降低的毒性、更好的溶解度和/或改善的藥物動(dòng)力學(xué)曲線的新 型化合物。單乙?；泥彵蕉奉愒诒绢I(lǐng)域中已知為用于制備相應(yīng)的苯并咪唑類的前體， 這些制備方法例如描述于 DE-A 2 062 265 ；FR 2 167 954 ；Rastogi, R.和 Sharma，S.， Indian J. Chem.，Sect. B，21B (5) (1982)485-487 ；Moll, R.等，Ζ· Chem. 17(1977) 133-134 ； 和 Hassan，H.等，Indian J. Chem. 39B(2000) 764-768 中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是HDAC抑制劑，其具有抗增殖和分化誘導(dǎo)活性，這導(dǎo)致 腫瘤細(xì)胞增殖的抑制，編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)和侵入的抑制。因此，這些化合物可用于治療 人或動(dòng)物中的疾病如癌癥。
本發(fā)明涉及式⑴的化合物，
O
R'
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中 R1是鹵素；低級(jí)烷基，其是未取代的或被鹵素取代一次或幾次； 環(huán)烷基；并且所有剩余的取代基具有權(quán)利要求1中給出的含義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中 X是C ；并且所有剩余的取代基具有權(quán)利要求ι或2中給出的含義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的式(I)化合物，其中R2 是(L)n、R3其中R3是吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基，硫代嗎啉基，2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2.1]庚 烷基，所有上述環(huán)可以是未取代的或被鹵素、低級(jí)烷基、羥基、-C(O)-低級(jí)烷基、=0或NR4R5 取代一次或幾次； 或 NR4R5 ；R4/R5彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；并且所有剩余的取代基具有權(quán)利要求1、2或3中給出的含義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物為2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-嗎啉-4-基-戊酸 (4-溴-苯基)-酰胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2.1]庚-5-基-戊酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基}-5-(lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基-戊酸(4-溴-苯基)-酰胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基} -5-嗎啉-4-基-戊酸 (4-異丙基-苯基)_酰胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基}-5-(lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基-戊酸(4-異丙基-苯基)-酰胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(3_羥基-哌 啶-1-基)-戊酸(4-異丙基-苯基)-酰胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(3_羥基-哌 啶-1-基)_戊酸(4-溴-苯基)_酰胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基} -N- (4-溴-苯基)_4_嗎 啉-4-基-丁酰胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-吡咯烷-1-基-戊酸 (4-三氟甲基-苯基)_酰胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基} -5-哌啶-1-基-戊酸 (4-溴-苯基)-酰胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-吡咯烷-1-基-戊酸 (4-溴-苯基)-酰胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基} -5- (2-氧雜-5-氮雜-雙 環(huán)[2. 2.1]庚-5-基)-戊酸(4-氯-苯基)-酰胺；(E) -N- (2-氨基-苯基)-3- {4- [ 1- (4-氯-苯基氨基甲?；?-2- (3- 二乙氨基-吡咯 烷-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯酰胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基}-N-(4-溴-苯 基)-4- (3-羥基-哌啶-1-基)-丁酰胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基} -N- (4-溴-苯基)-4- (1S， 4S) -2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基-丁酰胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-苯基溴-苯 基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丁酰胺；和(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{4-[1-(4-溴-苯基氨基甲?；?-2-(1-甲基-哌 啶-4-基)-乙基]-苯基}_丙烯酰胺。
6.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物。
7.—種藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物和藥用輔劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療癌癥，特別是實(shí)體瘤和血液瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療癌癥，特別是 實(shí)體瘤和血液瘤。
10.基本上如上所述的新型化合物，工藝，方法和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1至R5具有本文中給出的含義，還涉及制備所述化合物的方法以及含有所述化合物的藥物。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示抗增殖和分化誘導(dǎo)活性，并且因此可用于治療人或動(dòng)物的疾病如癌癥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102149678SQ200980135693
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日
發(fā)明者吳西寒, 唐國(guó)志, 梁春根, 賈森·克里斯托弗·黃 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司