專利名稱：含有新的3，7-二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N—異丁基—N’—異丙基—9，9—五亞甲基—3，7—二氮雜雙環(huán)[3，3，1]—壬烷(伯托薩米)及其藥用酸加合鹽在治療室上心律失常方面的應(yīng)用，還涉及制備治療該疾病的適宜藥物的方法。
本發(fā)明之目的是開發(fā)新的藥物制劑，用以治療來源于心房的心律失常。
本發(fā)明的任務(wù)用式I的N—異丁基—N’—異丙基—9，9—五亞甲基—3，7—二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷及其藥用酸加合鹽制備藥物制劑，用以治療室上心律失常 作為伯托薩米的藥用酸加合鹽，適宜的是與無機(jī)酸成的鹽如氫鹵酸鹽，或與有機(jī)酸成的鹽例如與低碳脂族一元或二元羧酸，如乙酸、富馬酸或酒石酸，或芳香酸，如水楊酸成的鹽。
用于治療室上心律失常的本發(fā)明提及的化合物處在歐洲專利No.0103833敘述的具有使心臟節(jié)約氧消耗、影響心律和治療心律失常作用的9，9，N，N’—四取代的3，7—二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷的化合物范圍內(nèi)，并由此專利中是已知的。這些化合物按已知方法如上述歐洲專利所敘述的方法或類似方法加以制備。
由上述歐洲專利已知，這類化合物具有的抗心律失常作用，在延長的抗心律失常和抗心臟不應(yīng)期作用與減弱心收縮力副作用之間有良好的比值。心臟的節(jié)律收縮主要取決于再興奮性(＝不應(yīng)性)和心肌組織的電刺激(＝去極化)的持續(xù)時間?；瘜W(xué)物質(zhì)對心律的作用可通過測定電生理參數(shù)例如不應(yīng)期和去極化時間(＝作用電位持續(xù)時間)加以檢驗。心臟的不應(yīng)期主要由鉀離子攜帶的電流透入細(xì)胞膜而決定。因而瞬時鉀外流(＝Ito)和延遲鉀外流(＝IK)尤其起作用。Ito是快活化的、依賴時間而失活的、由鉀離子攜帶的外向離子流，它是早相期的再極化流，因而對早期再極化組織例如心房組織具有生理學(xué)意義。IK是慢活化的、無時間依賴性的失活的、由鉀離子攜帶的外向離子流。它是在后相期的再極化流，因而對后期再極化組織例如心室組織具有生理學(xué)意義。阻斷該離子流會使不應(yīng)期延長和去極化持續(xù)時間的延長，此外，心臟對于不希望有的外刺激是不敏感的。藥理活性物質(zhì)通過抑制或阻斷此離子流而顯示抗心律失常作用。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，伯托薩米及其酸加合鹽選擇性地對心房的不應(yīng)期和去極化持續(xù)時間有延長作用。用豚鼠離體的心房和心室的心肌制劑來研究伯托薩米及其酸加合鹽對不應(yīng)期和去極化作用表明，顯示地延長了對心房作用，而對心室沒有或微弱縮短的作用。研究伯托薩米及其酸加合鹽對鉀離子外流Ito和IK表明，其選擇性優(yōu)先于對瞬時外流Ito的阻斷。
由于伯托薩米對心房的再興奮性有選擇性延遲作用，即尤其對心房有優(yōu)良的抗心律失常作用，該化合物適宜治療源于心房的心律失常。因而顯示出迄今未能治療的室上心律失常。
伯托薩米及其酸加合鹽選擇性地作用于心房和瞬時鉀外流引起的抗心律不齊作用，可用體外方法標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗加以確證。藥理試驗方法的說明I.該物質(zhì)對不應(yīng)期和作用電流持續(xù)時間作用的測定該實驗是用豚鼠心房和心室的離體心肌組織進(jìn)行的。將組織塊固定在通氧的保溫營養(yǎng)液中，用2個金屬刺激電極連續(xù)通入脈沖電流(2Hz，0.5ms時間)，引起收縮。用記錄儀記錄該收縮作用。
該功能性不應(yīng)期是兩個脈沖電流之間的短時間歇，是由兩次收縮作應(yīng)答的。心房和心室組織不應(yīng)期的分開是通過改變固定的(驅(qū)動)脈沖的間隔和外加試驗脈沖而確定的。為了試驗受試物質(zhì)的作用，將受試物質(zhì)加到營養(yǎng)液中，比較加入前和加入后的不應(yīng)期。
為了測定動作電位持續(xù)時間，將微電極(3摩爾濃度的KCl溶液充滿的微玻璃毛細(xì)管)插入到組織塊的細(xì)胞中，記錄每次收縮的電位(動作電位)。動作電位持續(xù)時間，即電興奮持續(xù)時間(＝去極化)，在加入受試物質(zhì)到營養(yǎng)液之前和之后加以測定。
下表1列出了給以濃度為5μmol/l的伯托薩米所得之結(jié)果表1
B.離子流的測定本實驗是用壓力鉗方法在豚鼠和大鼠的離體心肌細(xì)胞進(jìn)行的。在大鼠心肌細(xì)胞測定Ito，豚鼠心肌細(xì)胞測定IK。心臟經(jīng)蛋白水解酶(膠原酶)處理，以去掉結(jié)締組織。然后將組織機(jī)械切碎，并在振蕩浴營養(yǎng)液中，進(jìn)一步分離細(xì)胞。離心，得到心肌細(xì)胞懸浮液。在用壓力鉗方法測定膜電流時，借助微電極(充滿電解質(zhì)溶液的玻璃毛細(xì)管)，細(xì)胞內(nèi)側(cè)與放大器相連接，后者可預(yù)先給出膜電壓。當(dāng)離子流通過膜流動時(離子通道蛋白打開)，膜電壓改變，給以逆向電流，放大器使電壓的變化予以補(bǔ)償，即壓力就這樣固定了。所測定的逆電流相當(dāng)于在該時間內(nèi)生理離子流的反相的流動指標(biāo)。細(xì)胞膜不同離子流的活度在性質(zhì)上取決于壓力與時間。因而選擇適當(dāng)?shù)膲毫τ涗浤Ｊ剑梢詤^(qū)分開不同的電流。用這種方法加入1μmol/l受試物質(zhì)，測定對各種離子流的影響。下表2列出了伯托薩米得到的結(jié)果。
表2
本藥理試驗結(jié)果表明，伯托薩米及其酸加合鹽選擇性地作用于心房的抗心律失常，因而適宜于治療室上心律失常，所使用的劑量因人而異，顯然隨疾病狀態(tài)和使用的劑型而變化。人和大哺乳類使用的藥劑中，有效成分在每單位劑量中為50～150mg。
本發(fā)明化合物可與常規(guī)藥用助劑和(或)載體一起制成固態(tài)或液態(tài)藥劑。作為固體制劑的實例有口服制劑，如片劑、包衣劑、膠囊劑、粉劑或顆粒劑，或用栓劑。這些制劑除含有制藥中常規(guī)的助劑如潤滑劑或片劑崩解劑外，可含有制藥中常規(guī)的無機(jī)和(或)有機(jī)載體，如滑石粉、乳糖，或淀粉。液態(tài)制劑如有效成分的溶液、懸浮劑或乳劑，可含有常規(guī)的稀釋劑，如水、油和(或)懸浮劑如聚乙二醇等等。還可加入其它助劑如防腐劑、矯味劑等等。
有效成分可與藥用助劑和(或)載體按已知方法加以混合并制成制劑。為了制備固態(tài)劑型，有效成分例如與助劑和(或)載體按常規(guī)方式混合，并制成濕顆粒或干顆粒。顆粒或粉劑可直接裝入膠囊或按常規(guī)方法壓制成片核。這又可按已知方法任選地包衣。
下面的實施例對含有本化合物的藥物制劑的制法進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明范圍。實施例1片劑組成伯托薩米富馬酸倍半氫鹽100份玉米淀粉 100份玉米淀粉(為制團(tuán)用)20份Precirol ato(＝部分的甘油棕櫚酸硬脂酸酯)5份Aerosil 200(＝高分散的硅酸) 1份滑石粉3份總量 229份制備過程在混合器中將有效成分與等量的玉米淀粉混合。得到的混合物用由玉米淀粉和去離子水制成的面團(tuán)濕潤并制成顆粒。濕粒過2mm篩，放于架上40℃干燥，然后過1mm篩(Frewitt機(jī))。將顆粒與Pre-cirol、滑石粉、和高分散的硅酸混合后，壓制成片重為229mg片劑，每片中含有效成分100mg。實施例2膠囊組成伯托薩米富馬酸倍半氫鹽 100份AricelR(微晶纖維素) 80份羥甲基丙基纖維素 20份滑石粉 4份硬脂酸鎂 1份Aerosil 200R6份總量 211份制備過程在混合器內(nèi)將有效成分與微晶纖維素混合，混合物與羥甲基丙基纖維素于去離子水的溶液混合濕潤，制粒。濕粒過1.6mm篩(Fre-witt機(jī))。于架上40℃干燥，過1mm篩(Frewill)。顆粒與滑石粉、硬脂酸鎂和高分散硅酸(Aerosil 200R，Degussa廠制備)混合，將混合物用膠囊機(jī)裝入1號硬膠囊中，每粒含211mg，含有效成分100mg。
權(quán)利要求
1.式I的N—異丁基—N’—異丙基—9，9—五亞甲基—3，7—二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷及其藥用酸加合鹽的應(yīng)用， 用于制備治療室上心律失常的藥物制劑。
2.制備治療室上心律失常藥物制劑的方法，其特征是，將權(quán)利要求1中所說的式I化合物或其藥用酸加合鹽與常規(guī)的藥用助劑共同制成適宜的藥物劑型。
全文摘要
敘述了N-異丁基-N′-異丙基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷及其藥用酸加合鹽的應(yīng)用，用于制備治療室上心律失常的藥物制劑。
文檔編號A61K31/4995GK1121414SQ9510705
公開日1996年5月1日 申請日期1995年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月17日
發(fā)明者D·茲格勒, R·布略克諾, U·謝恩 申請人:卡利藥物化學(xué)股份公司