專利名稱：一種螺三環(huán)類化合物及其制備方法、以及含該類化合物的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種螺三環(huán)類化合物及其制備方法、以及含該類化合物的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥連同心血管疾病是嚴(yán)重威脅人類健康及生命的兩大類疾病，尤其是癌癥近幾年的發(fā)病率及死亡率呈快速上升趨勢，已超越心血管疾病成為人類健康的頭號殺手。腫瘤的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等與細(xì)胞內(nèi)外的一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某個環(huán)節(jié)的異常密切相關(guān)。在這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，一類重要的分子就是蛋白質(zhì)激酶。蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤直接相關(guān)，也是導(dǎo)致一系列其他與炎癥或增殖反應(yīng)有關(guān)的人類疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關(guān)，這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶聯(lián)受體之后的另一大類重要藥物靶標(biāo)。肝細(xì)胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor or HGFR)或稱 c-Met，屬酪氨酸受體激酶。其配體是肝細(xì)胞生長因子(h印atocyte growth factor or HGF)。在正常生理情況下，c-Met受體和HGF的結(jié)合和表達(dá)對哺乳動物的發(fā)育及組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定至關(guān)重要，但失控的c-Met受體和HGF與腫瘤的轉(zhuǎn)移進(jìn)程極其相關(guān)。c_Met受體和HGF在許多腫瘤組織中異常高表達(dá)，其表達(dá)程度與病人的惡性預(yù)后緊密相關(guān)。活化c-Met 激酶的點突變已在下列腫瘤中檢測到遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞瘤(hereditary papillary renal carcinoma)、偶發(fā)性乳頭狀腎細(xì)胞瘤(sporadic papillary renal carcinoma)、月市癌、頭頸癌、兒童肝細(xì)胞癌、胃癌等。另外c-Met受體基因擴(kuò)增也在下列腫瘤中檢測到胃癌、轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌、食道腺癌。正是由于c-Met在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的重要性，許多公司及研究機(jī)構(gòu)都致力于研發(fā)c-Met的抑制劑。Janssen公司報導(dǎo)JNJ-33377605作為小分子化合物c-Met抑 M 齊U :H. Μ. Chen, J. R. Cui， J. Ε. Hoffman, Μ. C. Johnson, R. S. Kania, Τ. Q. Le, Μ. D. Nambu, Μ. Α. Pairish, H. Shen, Μ. B. Tran-dube, World Pat. 07132308，2007，p. 1-110。Pfizer 公司報導(dǎo)了 PF-04217903 作為小分子化合物 c-Met抑制劑T. B. Lu，R. Alexander,^ W. Connors, Μ. D. Cummings, R. A. Galemmo, H. R. Hufnagel, D. L. Johnson, Ε. Khalil, K. Α. Leonard, Τ. P. Markotan, Α. C. Maroney, J. L. Sechler, World Pat. 07075567，2007，p. 1-220。 此夕卜，US2006/0293358A1， W02005/068473A1, W02006/086484A1, W02007/035428A1, W02007/036630A1, W02007/041379A1, W02007/064797A1, W02007/075567A1, W02007/111904A2, W02006/021886A1, W02004/076412A2, W02006/02188 1A2, US2006/0046991A1,US2005/0009840A1等專利文件公開了一系列雜環(huán)化合物作為c-Met激酶抑制劑，并且對癌癥等疾病具有治療作用。如上所述，c-Met酪氨酸激酶抑制劑已有多篇文獻(xiàn)報道，也有一些針對c-Met或HGF的單克隆抗體及合成小分子化合物正在1-3期臨床試驗，但是，由于眾所周知的臨床試驗的不確定性，目前還沒有一個c-Met或HGF抑制劑被批準(zhǔn)成藥。因此，研發(fā)新的c_Met抑制劑仍非常必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種具有蛋白激酶抑制活性的螺三環(huán)類化合物及其制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供上述螺三環(huán)類化合物用于制備治療因蛋白激酶異?；钚砸鸺膊〉乃幬锝M合物的應(yīng)用。本發(fā)明還有一個目的是提供一種含上述螺三環(huán)類化合物的能夠治療因蛋白激酶異?；钚砸鸺膊〉乃幬锝M合物。本發(fā)明的技術(shù)方案一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(Ia)所示
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(Ib)所示
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(Ic)所示
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(Id)所示
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(Ie)所示
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(If)所
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(Ig)所
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式如式(Ih)所示
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺三環(huán)類化合物，其特征在于所述化合物為下列任意一種化合物5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；1，-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-異丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-異丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-羥基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-羥基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-氨基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑W，5_b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑W，5_b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4，5_b]吡嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4，5_b]吡嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；1，-乙?；?5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙?；?6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-甲基磺?；?5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺?；?6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙?；?-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b] 口比嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙?；?-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b] 口比嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[3-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑W，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；6-[3-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[3，4_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2-酮；1，-甲基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-異丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-異丙基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-羥基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-羥基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑W，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑W，3_b]噠嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；1，-乙?；?5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-甲基磺?；?5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺?；?6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙?；?-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1 ’-異丙基-5-[1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮； 1’ -異丙基-6- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 1 ’-羥基-5-[1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮； 1 ’ -羥基-6- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 1’-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮； 2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；N，N- 二甲基-2-氧基-5- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1，-甲酰胺；N，N- 二甲基-2-氧基-6- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1，-甲酰胺；1. ’-乙?；?5-[1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮； 1 ’ -乙酰基-6- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]_2_酮； 1，-甲基磺?；?5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；1’ -甲基磺?；?6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；1’ -(2-氨基-2-甲基丙?；?-5-[1-(6_喹啉基甲基)-1Η-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1’ -(2-氨基-2-甲基丙?；?-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1Η-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；1，-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基_5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基_6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-異丙基-5_[3-(6-喹啉基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-異丙基_6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-羥基_5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-羥基_6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-氨基_5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-氨基_6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；隊^二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；隊^二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；·1，-乙?；鵢5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-乙?；鵢6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-甲基磺?；?5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；·1，-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；·1，-(2-氨基-2-甲基丙?；?-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；·1，-(2-氨基-2-甲基丙?；?-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮；6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮；·1’-甲基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-甲基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮； 1，-乙基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮； 1，-乙基-6- [9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]_2_酮； 1’-異丙基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-2-酮； 1’-異丙基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-2-酮； 1 ’ -羥基-5- [9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 1 ’-羥基-6-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；\1，-氨基-5-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮； 1 ’ -氨基-6- [9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_1’_甲\2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1’-甲2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1’-甲酰胺；2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1’-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；\N，N-二甲基-2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；\1 ’-乙?；?5-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；\1 ’-乙?；?6-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；\1’ -甲基磺酰基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；\1 ’ -甲基磺?；?6-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1’ -(2-氨基-2-甲基丙?；?-5-[9-(6_喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1’ -(2-氨基-2-甲基丙?；?-6-[9-(6_喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[l，5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮；6-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2_酮；\1，-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-甲基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-乙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-乙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-異丙基-5_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；\1，-異丙基-6_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1’-羥基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’-羥基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’-氨基-5_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’-氨基-6_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]_1，-甲醛；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，；3]三唑[l，5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，；3]三唑[l，5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；1，-乙酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙?；?6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；Γ-甲基磺?；?5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；Γ-甲基磺?；?6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙?；?-5-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[l，5_a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，；3]三唑[l，5_a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑W，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑W，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2_酮；1 ’ -甲基-5- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1 ’ -甲基-6-[3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-乙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-乙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；Γ -異丙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3Η-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；Γ -異丙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3Η-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’ -羥基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1 ’ -羥基-6-[3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’ -氨基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-氨基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；1 ’ -乙?；?5- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1 ’ -乙?；?6- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺?；?5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1’ - (2-氨基-2-甲基丙酰基)-5- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡R^ [4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ - (2-氨基-2-甲基丙?；?-6- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮;5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮;6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮;·1’ -甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮；·1，-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮；·1’-異丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2_酮；·1’-異丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2_酮；·1’ -羥基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -羥基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲醛；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；·1，-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮；、1，-乙?；?6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2_酮；、1’ -甲基磺?；?5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；、1’ -甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；、1’-(2-氨基-2-甲基丙?；?-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；、1’-(2-氨基-2-甲基丙?；?-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10所述的任意一種螺三環(huán)類化合物的消旋體或?qū)?yīng)異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求1 10任意一項權(quán)利要求所述的任意一種螺三環(huán)類化合物的制備方法， 其特征在于將式(II)所示的化合物與式(III)或式(IV)所示的化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制成所述的式(I)所示的化合物，
13.由權(quán)利要求1 10中任意一種螺三環(huán)類化合物組成的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于用于治療因蛋白激酶異?；钚砸鸬募膊　?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于所述的疾病為癌癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于所述的疾病為肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、 輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、 甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、中樞神經(jīng)中樞系統(tǒng)贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質(zhì)腫瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肥大細(xì)胞增多癥、膠質(zhì)瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一種或任意幾種的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于所述疾病為銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫系統(tǒng)疾病、心血管疾病、腎臟疾病。
17.一種治療因激酶異?；钚砸鸬募膊〉乃幬锝M合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1 10中所述任意一種或任意幾種化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、前藥，或權(quán)利要求1 10中所述任意一種或幾種化合物的消旋體、對映異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還包含一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還含有抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、維生素和抗腫瘤藥物中的一種或幾種。
20.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的任意一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制劑形式如下(1) 口服劑；⑵注射劑；⑶肛塞劑；⑷鼻孔吸入劑；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類如式(I)所示的螺三環(huán)類化合物，同時還公開了該化合物的制備方法及應(yīng)用和含所述螺三環(huán)類化合物的藥物組合物。這類化合物是蛋白激酶的抑制劑，可用于治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病，例如腫瘤等。
文檔編號A61P9/00GK102516263SQ201110328838
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者萬山河, 葉連寶, 吳曙光, 張嘉杰, 朱正光, 李中皇, 游文瑋, 王廣發(fā), 田元新, 金宏 申請人:南方醫(yī)科大學(xué)