專利名稱：淀粉樣蛋白成像作為抗淀粉樣蛋白療法的功效的替代標(biāo)記物的制作方法
淀粉樣蛋白成像作為抗淀粉樣蛋白療法的功效的替代標(biāo)記物
本申請(qǐng)是中國(guó)專利申請(qǐng)200580026301. O的分案申請(qǐng)，該母案申請(qǐng)是PCT/ US2005/023617進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
淀粉樣變性是一種多樣性的疾病過程，其特征在于通常被稱為淀粉樣蛋白的蛋白物質(zhì)在一或多個(gè)器官中的細(xì)胞外組織沉積。淀粉樣蛋白可以如下區(qū)分通過與碘的淀粉樣染色反應(yīng)而大致區(qū)分(因此稱作淀粉樣蛋白)；當(dāng)用剛果紅染色時(shí)通過顯微觀察其細(xì)胞外分布以及著色和光學(xué)性質(zhì)而區(qū)分；以及通過電子顯微鏡和X-射線晶體衍射所示的其蛋白質(zhì)原纖維結(jié)構(gòu)而區(qū)分(見表-I)。示例性淀粉樣變性疾病是阿爾茨海默病(“AD”)、唐氏綜合征、2型糖尿病和輕度認(rèn)知障礙(MCI)。
AD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶喪失和其它認(rèn)知缺陷。McKhann et al， Neurology 34:939(1984)。在美國(guó)AD是癡呆的最常見病因。AD會(huì)侵襲40 50歲年齡的人，但是，因?yàn)椴唤?jīng)危險(xiǎn)的腦活組織檢查很難確定該疾病的存在，因此不知道其發(fā)作時(shí)間。 AD發(fā)病率隨年齡增加，估計(jì)85 90歲時(shí)受影響群體高達(dá)40 50%。Evans et al, JAMA 262 2551(1989) ；Katzman, Neurology 43:13(1993)。
神經(jīng)病理學(xué)上，AD的特征是存在神經(jīng)突斑塊(neuritic plaques, NP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)和神經(jīng)元喪失，以及多種其它發(fā)現(xiàn)。Mann，Mech. Ageing Dev. 31 :213 (1985)。 AD死者的腦組織尸檢切片顯示以AD特征性神經(jīng)突斑塊的蛋白質(zhì)性細(xì)胞外核心形式存在的淀粉樣蛋白。這些神經(jīng)突斑塊的淀粉樣蛋白核心由稱為β_淀粉樣蛋白(Αβ)的蛋白質(zhì)組成，所述β_淀粉樣蛋白主要以β_折疊片構(gòu)型排列。
據(jù)信，AD影響約4百萬美國(guó)人和全世界范圍內(nèi)可能2 3千萬人。AD被認(rèn)為是發(fā)達(dá)國(guó)家的主要公共健康問題。從正在對(duì)AD分子基礎(chǔ)進(jìn)行的解釋中已經(jīng)顯現(xiàn)了幾種治療靶標(biāo)。例如，4種膽堿酯酶抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于AD患者的對(duì)癥治療-他克林(Cognex， Warner-Lambert,Morris Plains,New Jersey);杜尼匹次(Aricept,Eisai, Inc. ,Teaneck, New Jersey,and Pfizer, Inc. ,New York,New York);雷司替明(Exelon,Novartis,Basel, Switzerland);和加蘭他敏(Reminyl, Janssen, Titusville, New Jersey)。目前正在開發(fā)的潛在的新AD療法包括免疫治療、分泌酶(secretase)抑制劑或抗炎藥物。然而，迄今為止，沒有可以獲得的藥物被證明可改變認(rèn)知減退的進(jìn)程。
開發(fā)抗淀粉樣蛋白療法的主要困難例如是從(Hock，C. et al. , 2003, Neuron, 38 547-554)的以下引證，涉及使用免疫療法作為抗淀粉樣蛋白療法“我們不知道在我們研究患者中腦Αβ-淀粉樣蛋白載量是否降低了 ；將需要體內(nèi)成像技術(shù)來回答這個(gè)問題?！倍恐委熐暗矸蹣拥鞍纵d量并隨后跟蹤治療效果的能力是高效開發(fā)該類藥物的關(guān)鍵。本發(fā)明采用淀粉樣蛋白成像作為抗淀粉樣蛋白治療的療效的替代標(biāo)記物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及在淀粉樣變性治療中確定療法的療效的方法，其包括
(A)向需要的患者施用有效量的下式的化合物
權(quán)利要求
1.選自結(jié)構(gòu)1、4、5、8 16、18和20 45的化合物在制備用于確定淀粉樣變性治療療效的藥物中的用途，其中所述化合物包含選自3H、mI、125I、123I、76Br、75Br、18F、19F、nC、13C和14C的至少一個(gè)可檢測(cè)標(biāo)記
全文摘要
本發(fā)明的用于確定治療淀粉樣變性中治療功效的方法包括向需要該確定的患者施用通式(I)或者通式(II)或者結(jié)構(gòu)1-45的化合物并給患者成像。在所述成像后，向所述患者施用至少一種抗淀粉樣蛋白劑。然后，向患者施用有效量的通式(I)或者通式(II)或者結(jié)構(gòu)1-45的化合物并再次給患者成像。最后，將用抗淀粉樣蛋白劑治療前患者的淀粉樣蛋白沉積基線水平與用抗淀粉樣蛋白劑治療后患者的淀粉樣蛋白沉積水平進(jìn)行比較。
文檔編號(hào)A61K49/00GK102973954SQ201210401469
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者威廉·E·克倫克, 小切斯特·A·馬西斯 申請(qǐng)人:匹茲堡大學(xué)高等教育聯(lián)邦體系