專利名稱：獸用藥和人用藥中活性物質(zhì)給藥的可崩解的粘膜粘性藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在水介質(zhì)中迅速崩解的粘膜粘性藥物制劑，用于將藥物活性物質(zhì)給藥于動(dòng)物體或人體中與粘膜相關(guān)的腔中。
背景技術(shù)：
獸用藥中活性物質(zhì)的口服給藥存在著特殊的困難和努力，這是由于需要服藥的動(dòng)物常常拒絕服藥。例如，家貓需要通過口服活性物質(zhì)進(jìn)行藥物治療，就要面臨極大的困難并付出艱苦的努力，因?yàn)樨垙?qiáng)烈抵制服用滴劑或片劑。即使將口服的藥，比如是固體顆粒，與動(dòng)物食物混合在一起，也不能成功地使之將藥服用，因?yàn)樵诔允车臅r(shí)候，動(dòng)物們選擇性地避開藥物顆粒而只攝取不含藥的食物。即使它們不可避免地將藥吃進(jìn)嘴里，大部分藥物也會(huì)被立刻吐出，因?yàn)閯?dòng)物會(huì)覺察到藥物是一種異物或認(rèn)為它是一種毒藥或不適合吃。因此，動(dòng)物的飼養(yǎng)者必須采用直接給藥形式，也就是說，直接把給藥形式送到動(dòng)物的喉嚨深處，并將動(dòng)物的嘴巴關(guān)閉以防它將藥物吐出。特別是，正如大家知道的，用這種方式對(duì)待貓需要付出極大的辛苦而且總是必須要帶保護(hù)手套。正因?yàn)槿绱?，很多寵物愛好者或家畜主人不得不求助于獸醫(yī)進(jìn)行藥物治療，而這需要額外的費(fèi)用。而且這種給藥方式會(huì)使需要治療的動(dòng)物非常緊張。此外，由于上述所描述的情況，很難保證動(dòng)物確實(shí)吸收到了規(guī)定的活性物質(zhì)的劑量。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是提供給藥形式，通過使用該給藥形式可以解決或至少減少在動(dòng)物給藥，特別是口服給藥過程中所面臨的上述問題。
本發(fā)明的目的是通過權(quán)利要求1和2所述的粘膜粘性藥物制劑，以及在從屬權(quán)利要求中所述的優(yōu)選方案來實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明藥物制劑的特點(diǎn)是含有一種在水介質(zhì)中能夠崩解的粘膜粘性基質(zhì)，該基質(zhì)至少由一種基質(zhì)形成聚合物組成，并且其中溶解或分散至少一種活性物質(zhì)；該基質(zhì)還可含有一種或多種輔助物質(zhì)。本發(fā)明藥物制劑的另一個(gè)基本特征是當(dāng)它們進(jìn)入到水介質(zhì)或體液后能迅速崩解，即最長(zhǎng)15分鐘之內(nèi)崩解。
本發(fā)明的另一方案提供了一種粘膜粘性藥物制劑，當(dāng)它進(jìn)入到水介質(zhì)或體液后的最長(zhǎng)15分鐘之內(nèi)形成凝膠，并在最長(zhǎng)30分鐘之內(nèi)崩解或消蝕。
盡管文獻(xiàn)中已多次敘述了粘膜粘性給藥形式，然而這些給藥形式都不能迅速崩解。美國(guó)專利US 5,750,136敘述了一種能粘附在粘膜上并能延緩活性物質(zhì)的輸送的粘膜粘性給藥形式。還有，美國(guó)專利US 5,908,637敘述了一種適于輸送肝磷脂并能延長(zhǎng)活性物質(zhì)輸送到粘膜的粘膜粘性給藥形式。美國(guó)專利US 5,942,243揭示了一種將活性物質(zhì)輸送給動(dòng)物的粘膜粘性給藥形式，這種給藥形式能連續(xù)、緩慢地輸送活性物質(zhì)。
美國(guó)專利US 4,948,580制備了另一種給藥形式，其中描述了一種能用于類固醇、抗菌素、殺菌劑活性物質(zhì)的口服藥釋放介質(zhì)的生物粘性分子，并且該生物粘性分子能從一種冷凍干燥的聚合物混合物中制備得到。最后，從美國(guó)專利US 5,225,196中知道，控制活性物質(zhì)輸送的生物粘性分子含有一種在水中能膨脹的聚合物，此聚合物是交聯(lián)且不溶于水的。上述提到的粘膜粘性藥物給藥形式都沒有能在水介質(zhì)中迅速(即15分鐘內(nèi))崩解的特性。
本發(fā)明的藥物制劑的本質(zhì)優(yōu)越性在于這種粘膜粘性的、迅速崩解的藥物形式只需接觸到被治療動(dòng)物的目標(biāo)粘膜，在短時(shí)間內(nèi)使得藥物緊密粘附在粘膜表面。這樣，動(dòng)物不能再將藥物吐出或擺脫掉。這主要是通過本發(fā)明的藥物制劑的粘膜粘性組分實(shí)現(xiàn)的。一旦該藥物制劑吸收了水分，正如它與粘膜接觸后所期望的那樣，該粘膜粘性組分開始發(fā)揮它粘性功能。即使被治療的動(dòng)物試圖通過咀嚼或吸吮除掉該藥物形式，這只需要對(duì)本發(fā)明系統(tǒng)的粘附力增加一些額外的支持即可。
按這種方式，就可能既簡(jiǎn)便又安全地應(yīng)用活性物質(zhì)，特別是，由于活性物質(zhì)粘附于粘膜上，動(dòng)物不能再將給藥形式吐出或排出體外，這就保證動(dòng)物吸收到規(guī)定的活性物質(zhì)劑量。
由于目標(biāo)粘膜首先想到的是口腔粘膜，咽粘膜和鼻粘膜。但這并不排除本發(fā)明的藥物制劑也能應(yīng)用于人體或動(dòng)物體的其他部位地粘膜，例如腸粘膜或陰道粘膜。
原則上本發(fā)明的粘膜粘性藥物制劑適于與體內(nèi)所有與粘膜相關(guān)的體腔內(nèi)活性物質(zhì)的釋放，比如也適于子宮內(nèi)的應(yīng)用。
當(dāng)本發(fā)明的藥物形式應(yīng)用于粘膜表面并粘附在該表面上后，在潮濕或周圍水介質(zhì)(比如體液)的作用下，它開始崩解。同時(shí)含在藥物形式中的活性物質(zhì)被釋放并通過相關(guān)的粘膜被吸收，比如口腔粘膜，或被周圍的體液(如唾液)進(jìn)一步運(yùn)輸?shù)狡渌课辉俦晃?。比如，粘附在口腔粘膜上的活性物質(zhì)藥物制劑釋放的活性物質(zhì)能溶解在或分散在唾液中。隨后含有活性物質(zhì)的唾液溶液進(jìn)入胃腸道并在這里吸收活性物質(zhì)。優(yōu)選是，本發(fā)明的藥物制劑是口服給藥形式。
假如粘附于粘膜的給藥形式在接觸到水介質(zhì)如體液后的15分鐘之內(nèi)一直被水介質(zhì)包圍，該藥物制劑的崩解過程主要在15分鐘內(nèi)結(jié)束。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，當(dāng)該藥物形式進(jìn)入水介質(zhì)后，在3分鐘內(nèi)崩解，更優(yōu)選的方案是當(dāng)該給藥形式進(jìn)入水介質(zhì)后的60秒內(nèi)崩解。
所指的崩解時(shí)間是根據(jù)歐洲藥典2.9.1[片劑和膠囊的崩解時(shí)間](Pharm.Eur.2.9.1“Zerfallszeiten von Tabletten und Kapseln”)規(guī)定的崩解時(shí)間測(cè)定為基準(zhǔn)。由于不同的基質(zhì)形成聚合物有不同的崩解和溶解特征，因此所指的崩解時(shí)間能夠根據(jù)使用的基質(zhì)形成聚合物，在所提到的范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。比如，基于聚乙烯醇的片劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)比羥丙基甲基纖維素片劑崩解得快。通過混合適量的聚合物組成，就可以調(diào)整崩解時(shí)間。另外，人們知道崩解劑是將水吸收到基質(zhì)內(nèi)并從內(nèi)部使基質(zhì)破裂。所以可以通過加入崩解劑實(shí)現(xiàn)調(diào)整崩解時(shí)間的目的。
本發(fā)明的快速崩解粘膜粘性藥物制劑優(yōu)選扁平形，在下文中稱為“藥片”。而且，也可以制備成丸劑、膠囊或片劑。
上述提到的藥片主要是致密體，優(yōu)選密度介于0.3g/cm3和1.7g/cm3之間，更優(yōu)選的密度介于0.5g/cm3和1.5g/cm3之間，最優(yōu)選的密度介于0.7g/cm3和1.3g/cm3。
本發(fā)明藥物制劑的總厚度，特別是所述的藥片，優(yōu)選厚度是5μm至10mm，優(yōu)選30μm至2mm，更優(yōu)選是0.1mm至1mm。所述藥片最好是圓形、橢圓形、卵形、三角形、四邊形或多邊形，但也可是任意的圓形。本發(fā)明的藥物制劑的表面通常是光滑表面。并且，藥物制劑的表面最好有突起和凹陷，比如突結(jié)或凹槽。
本發(fā)明也包括提到過的薄的固體泡騰片藥物制劑。薄的泡騰藥片更有利，這是由于它們巨大的比表面積，使得它們迅速粘附在粘膜上，另一方面它們也能迅速崩解。這些固體泡騰片的密度優(yōu)選在0.01g/cm3和0.8g/cm3之間，更優(yōu)選的是在0.08g/cm3和0.4g/cm3，最優(yōu)選的是在0.1g/cm3和0.3g/cm3之間。當(dāng)計(jì)算密度的時(shí)候，總的泡騰片的體積是用于計(jì)算的基礎(chǔ)。
上述提到的泡騰片的制備可通過使用特殊的泡騰生成設(shè)備將氣體引入或分散在其中，或者是在高壓下將氣體溶于其中，隨后使溶液馳豫。
本發(fā)明藥物制劑的粘膜粘性，可崩解基質(zhì)至少含有一種基質(zhì)形成聚合物。該基質(zhì)形成聚合物構(gòu)成基質(zhì)的一種主要組成成分。聚合物部分的含量至少為3％(重量)，最大為98％(重量)，優(yōu)選為7至80％(重量)，更優(yōu)選為20至50％(重量)，每一個(gè)值都是相對(duì)于總的藥物制劑而言。粘膜粘性特性以及崩解特性的確定主要是通過基質(zhì)形成聚合物的類型以及在藥物制劑中這些聚合物的相對(duì)含量來確定的。
作為本發(fā)明中粘膜粘性配方中的組分的基質(zhì)形成聚合物，可以考慮下列的聚合物，但也不排除其他的合適的原料聚乙烯醇(如Mowiol)；纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉(如華洛賽Walocel)，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基乙基纖維素；淀粉以及淀粉衍生物；明膠(各種類型)；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯樹膠；支鏈淀粉；丙烯酸酯；聚環(huán)氧乙烷，特別是聚環(huán)氧乙烷(Polyox)10，聚環(huán)氧乙烷(Polyox)80，聚環(huán)氧乙烷(Polyox)205，聚環(huán)氧乙烷(Polyox)301，聚環(huán)氧乙烷(Polyox)750(由Union Carbide公司制備)；甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物(Gantrez-共聚合物，特別是ES、MS、S類；由ISP GlobalTechnologies GmbH公司制備)。
除了基質(zhì)形成聚合物以外，可在基質(zhì)中選擇性地加入輔料?；诖四康目梢钥紤]下列物質(zhì)填充劑(如二氧化硅)；著色劑和色素(如喹啉黃或二氧化鈦)；崩解劑，特別是能將水吸入進(jìn)基質(zhì)內(nèi)部并使基質(zhì)從內(nèi)部破裂的崩解劑(如高度分散的硅膠)；乳化劑(如聚乙氧基山梨聚糖脂肪酸酯如吐溫TWEEN或聚乙氧脂肪醇如BRIJ)；成形劑(如聚乙二醇、甘油)；甜味劑(如天冬甜素、糖精)；防腐劑(如山梨酸及其鹽)，和食用香料。
還有，穩(wěn)定劑或抗氧化劑也可以作為輔料加入，例如，棕櫚酸抗壞血酸酯，二亞硫酸鈉，維生素E，維生素A，維生素C，既可以單獨(dú)使用也可互相結(jié)合使用，或與其它的輔料結(jié)合使用。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案本發(fā)明的藥物制劑至少含有一種食用香料和/或至少一種甜味劑和/或至少一種成形劑。
如果藥物制劑通過直接的口服途徑服用，加入食用香料有利于改善被治療的動(dòng)物對(duì)藥物制劑的接受程度。由藥物中活性物質(zhì)產(chǎn)生的異味被加入的合適的食用香料所覆蓋。最好是，當(dāng)選用這些食用香料時(shí)，要參考被治療的動(dòng)物的喜好。比如，眾所周知，干酪、乳酪和頡草香料劑優(yōu)先適用于貓給藥的藥物制劑中。而且，使用肉、香腸和魚香味料的好處是提高動(dòng)物口服藥物制劑的欲望。但是對(duì)于某些種類的動(dòng)物來說，水果或植物比如香蕉、草莓、薄荷、椰子、堅(jiān)果或咖啡的香味更適合，同樣的可以將不同的香料混合使用。
同樣，當(dāng)選用上述提到的著色劑或色素時(shí)，我們應(yīng)考慮被治療動(dòng)物的接受能力。比如，深色系列(就是指藥物制劑的)比如是藍(lán)色或黑色，尤其適合于貓，特別是，因?yàn)樨堉荒軈^(qū)別黑色與白色。
此外，粘膜粘性基質(zhì)還包含一種或多種藥物活性物質(zhì)；它們是在獸藥中用于治療目的的活性物質(zhì)。而且，這些活性物質(zhì)可以同樣用于人用藥中的藥物治療。活性物質(zhì)含量相對(duì)于總的藥物制劑至少為0.1％(重量)，最大為50％(重量)。
在下面，列述了用于獸用藥領(lǐng)域中活性物質(zhì)，它們都可以包含在本發(fā)明中的藥物制劑中，并且可以通過所述的藥物制劑方法給藥；本列表不完整。
根據(jù)獸藥產(chǎn)品的解剖治療的化學(xué)分類系統(tǒng)(ATCvet，即AnatomicalTherapeutic Chemical classification system for veterinary medicinal products)，用于獸用藥中的藥物活性物質(zhì)分成若干類；這是廣泛應(yīng)用的分類體系。根據(jù)ATCvet代碼，動(dòng)物用藥分成若干的治療種類。這對(duì)于了解動(dòng)物用藥的某些說明和使用方法帶來了極大的方便。以下分述各大類別和所包括的物質(zhì)。QA-胃腸藥和甜菜堿，助消化藥，檸檬酸，碳酸鈣，堿式碳酸鎂，氯化鈉，磷酸鈉，普瑞芬尼(prifinium bromide)，堿式碳酸鉍，糞鏈球菌(鏈球菌)屬，酵母，甲硫氨酸，過氧化鎂，果膠，單寧，新霉素，生物素，亞硝酸鉍，罌粟堿，磺胺脒，磷酸鈣，膽鈣化甾醇，葡萄糖酸鐵，煙酰胺，維生素B6鹽酸鹽，視黃醇，核黃素，硫胺素，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，螺旋霉素；QB-血液和造血器官；
QC-心血管系統(tǒng)；依那普利，呋塞米，乙苯呋林，丙苯呋林(propentofyllin)，貝那普利，雷米普利，尼麥角林，匹莫苯；QD-皮膚病的藥；α-維生素E，氯苯胺馬來酸，膽鈣化甾醇，肌醇，卵磷脂，亞油精酸，美吡胺，脫氫皮質(zhì)甾醇，視黃醇，生物素，灰黃霉素，頭孢氨芐；QG-婦科藥，包括性激素；葉綠素，麥特脈唑(metamizol)，呋喃妥因，維生素B6鹽酸鹽，麻黃素，氯地孕酮，麥特格林(metergolin)，四載客林(tetrazyklin)，雌三醇，甲地孕酮，6a-孕甾酮；QH-激素系統(tǒng)(不包括性激素)；甲硫氨酸，煙酰胺，維生素B6鹽酸鹽，呋米太松(flumetason)，潑尼松龍，羥嗪；QJ-抗感染藥物；氨芐西林，阿莫西林，克拉維酸，頭孢羥氨芐，頭孢氨芐，克林霉素，二氟沙星，強(qiáng)力霉素，恩洛沙星，林可霉素，馬波沙星，硫胺二甲嘧啶，硫胺二甲氧噠嗪，三甲氧芐二氨嘧啶，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，螺旋霉素；QM-肌肉和骨骼系統(tǒng)；苯基保泰松，美洛昔康，氰鈷酸，地塞米松，卡洛芬，氟尼辛，保泰松，維生素B6鹽酸鹽，潑尼松龍，蘇四不宗(suxibuzone)，硅酸鎂鋁，尼福密酸，硫胺；QN-神經(jīng)系統(tǒng)；乙酰丙嗪，氯米帕明，毒扁豆堿，氯胺酮，司來吉蘭，乙酰水楊酸，對(duì)乙酰氨基酚，保泰松，代托米?。宦樽硭?，鎮(zhèn)靜藥比如，麥托米丁(medetomidine)，代托米丁，右旋麥托米丁(medetomidine)；抗鎮(zhèn)痙劑如抗帕米唑(antipamezol)；鎮(zhèn)痛劑；QP-殺蟲劑；異喹啉-吡嗪，硝硫氰酯，哌嗪，塞嘧啶(抗蟲靈)，奧克太爾，芬苯噠唑，吡喹酮，尼藤吡藍(lán)，吡喹酮，非班太兒，氟苯噠唑，米貝麥森(milbemycinoxim)，甲苯咪唑，祿芬隆，卡尼打唑(carnidazol)，氯硝硫胺，四咪唑；QR-呼吸系統(tǒng)；氯苯胺馬來酸(chlorophenaminemalein)，右美沙芬，麻黃堿，愈創(chuàng)木酚甘油醚，茶堿；QS-感覺器官；倍他米松，新霉素，地塞米松，艮他霉素；QV-其它類；米托坦。
此外，包含在下列分類或分組中的藥物活性物質(zhì)也要考慮α-腎上腺素能激動(dòng)劑；β-腎上腺素能激動(dòng)劑；α-腎上腺素能阻滯劑，β-腎上腺素能阻滯劑，酒精脫癮劑；醛糖還原酶抑制劑；合成代謝劑；麻醉性鎮(zhèn)痛藥，優(yōu)選可待因，嗎啡衍生物；非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，優(yōu)選水楊酸類及其衍生物；雄激素類；麻醉藥；食欲抑制藥；驅(qū)腸蟲藥(作用于絳蟲，線蟲，盤尾絲蟲，血吸蟲或吸蟲)；抗痤瘡藥；抗變應(yīng)性藥，抗阿米巴藥(殺阿米巴藥)；抗雄激素類；抗心絞痛的藥；抗心率失常藥；抗小動(dòng)脈硬化藥；抗關(guān)節(jié)炎藥/抗風(fēng)濕藥；抗菌劑(抗生素)，優(yōu)選是氨基糖苷，安非庫(kù)斯(ampheicols)，安斯麥森(ansamycines)，β-內(nèi)酰胺，(優(yōu)選卡波非米(carbapenemes)，先鋒霉素，頭菌素，單菌霉素，奧克賽分(oxacephemes)，青霉素)，林可酰胺，大環(huán)內(nèi)酯，多肽，四環(huán)素；合成抗菌藥，優(yōu)選是2，4-二氨基嘧啶，硝基呋喃，嗪龍(chinolons)和嗪龍(chinolons)同系物，磺胺，砜；抗膽堿能藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥，優(yōu)選二環(huán)抗抑郁藥，酰肼，聯(lián)氨，吡咯烷酮，四環(huán)抗抑郁藥；三環(huán)抗抑郁藥，多環(huán)二酰亞胺；抗糖尿病藥，優(yōu)選雙胍，磺酰基脲衍生物；抗腹瀉藥；抗利尿藥；抗雌激素藥；抗真菌藥/殺菌劑，優(yōu)選多烯類；合成抗菌素/殺菌劑，優(yōu)選丙稀胺，咪唑，三唑；抗青光眼藥；抗促性腺素藥；抗痛風(fēng)藥；抗組胺藥，優(yōu)選烷基胺衍生物，氨基烷基酯，1，2-乙二胺衍生物，哌嗪，三環(huán)化合物(優(yōu)選吩噻嗪酮)；抗高脂蛋白血癥藥(降脂藥)，優(yōu)選芳氧基alcanoic酸衍生物(優(yōu)選是祛酯酸衍生物可夫不瑞(clofibrinic)及其類似物)，膽汁酸掩蔽物質(zhì)，3-羥-3-甲戊二?；?輔酶A-還原酶抑制劑，尼克酸衍生物，甲狀腺激素類及其類似物；抗高血壓/血壓降低藥，優(yōu)選苯并噻二嗪衍生物，N-羧基烷基-(肽/內(nèi)酰胺)衍生物，胍基衍生物，聯(lián)氨/2，3-二氮雜萘，咪唑衍生物，季銨鹽衍生物，喹唑啉衍生物，利血平衍生物，硫胺衍生物；抗甲狀腺功能抗進(jìn)藥物；抗高血壓藥；抗甲狀腺功能衰退藥；非激素類的抗感染藥(消炎藥)，優(yōu)選氨基芳基羧酸衍生物，芳乙酸衍生物，芳丁酸衍生物，芳基羧酸衍生物，芳丙酸衍生物，吡唑，吡唑啉酮，水楊酸衍生物，噻嗪羧基酰胺；抗瘧藥，優(yōu)選奎寧及其鹽，酸和衍生物；抗偏頭疼藥；抗惡心藥；抗腫瘤藥，優(yōu)選烷化劑(烷基磺酸鹽，乙烯亞胺，乙亞胺，甲基三聚氰胺，氮芥子氣，亞硝基脲)，抗生素，抗代謝藥(優(yōu)選葉酸類似物，嘌呤類似物，嘧啶類似物)，酶，干擾素，白介素；激素類抗腫瘤藥，優(yōu)選雄激素，抗腎上腺藥，抗雄激素，抗雌激素(優(yōu)選芳香酶抑制劑)；抗腫瘤的食物添加劑；抗帕金森藥；抗嗜鉻細(xì)胞瘤藥；抗肺囊蟲藥；治療前列腺肥大藥；殺蟲劑，優(yōu)選治療利什曼原蟲屬，毛滴蟲屬，錐蟲屬??；止癢藥；抗銀屑病藥；抗精神病藥，優(yōu)選丁酰苯，吩噻嗪，噻噸，其他的三環(huán)類藥，4-芳基哌嗪，4-芳基哌啶，解熱藥，立克次體血癥；治療脂溢病的藥；殺菌劑，優(yōu)選胍，鹵素和鹵素化合物，硝基呋喃，酚，喹啉；解痙藥；抗血栓藥；鎮(zhèn)咳藥；抗?jié)兯帲蛩崞胶鈩?抗尿結(jié)石藥)，抗蛇毒藥；抗病毒藥，優(yōu)選嘌呤，嘧啶；抗焦慮藥，優(yōu)選芳基哌嗪，苯并二氮雜卓類(benzodiazepine)衍生物，氨基甲酸酯；苯并二氮雜卓類拮抗劑；支氣管擴(kuò)張藥，優(yōu)選麻黃堿衍生物，季銨鹽化合物，黃嘌呤衍生物；鈣通道阻止劑，優(yōu)選芳基烷基胺，二羥基吡啶衍生物，哌嗪衍生物；鈣調(diào)節(jié)劑；強(qiáng)心藥；螯合物或絡(luò)合物形成體；膽囊收縮素拮抗劑；膽結(jié)石消化藥(膽石溶解藥cholelitholytic agents)；利膽藥；膽堿能藥；膽堿酯酶抑制劑；膽堿酯酶活化藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；減輕充血藥；齲齒預(yù)防藥；除色素藥；利尿藥，優(yōu)選有機(jī)汞化合物，蝶啶，嘌呤，激素，磺胺衍生物，尿嘧啶；多巴胺受體激動(dòng)劑；抗外寄生蟲藥；酶，優(yōu)選消化酶，青霉素失活酶，蛋白水解酶；酶誘導(dǎo)藥；類固醇類和非類固醇類雌激素；胃分泌抑制劑；_煻皮質(zhì)激素；性腺刺激活性劑；促性腺激素；生長(zhǎng)激素抑制劑；生長(zhǎng)激素釋放因子；生長(zhǎng)興奮劑；溶血?jiǎng)?；肝素拮抗劑；肝保護(hù)劑，治療肝病的藥；免疫調(diào)解藥；免疫抑制藥；離子交換樹脂；乳汁分泌刺激激素；黃體化激素釋放激素激動(dòng)劑；促脂解劑；抗紅斑狼瘡藥；鹽皮質(zhì)激素；縮瞳藥，單氨氧化酶抑制劑；粘液溶解藥；肌肉松弛藥；麻醉拮抗劑；神經(jīng)保護(hù)劑；益智藥；眼藥；卵巢激素；催產(chǎn)藥；胃蛋白酶抑制劑；蠕動(dòng)刺激劑；孕激素；催乳素抑制劑；前列腺素和前列腺素類似物；蛋白酶抑制劑；呼吸興奮劑；硬化劑；鎮(zhèn)靜藥/催眠藥，優(yōu)選無環(huán)酰脲，醇類，酰胺，巴比妥酸衍生物，苯并二氮衍生物，溴化物，氨基甲酸酯，氯醛衍生物，哌啶酮，chinazolone喹唑酮衍生物；溶血栓藥；甲狀腺thyreotropic激素；排尿酸藥；血管擴(kuò)張藥(大腦)；血管擴(kuò)張藥(冠狀)；血管擴(kuò)張藥(外周)；血管保護(hù)劑；維生素，維生素前體，維生素提取物，維生素衍生物；創(chuàng)傷藥。
上述所列不是全部的.既包括人用藥物治療和預(yù)防中的活性物質(zhì)，同時(shí)也包括獸用藥中的活性物質(zhì)。
為了提高活性物質(zhì)的吸收，還提供了另一個(gè)優(yōu)選方案其中加入了加速活性物質(zhì)吸收的試劑(增強(qiáng)劑)。適用的增強(qiáng)劑特別是丙二醇，D-泛醇，油酸；增強(qiáng)劑也可以從下列物質(zhì)中選擇飽和或不飽和的脂肪酸，碳?xì)浠衔铮辨溁蛑ф溨敬?，二甲基亞砜，丙二醇，癸醇，十二烷醇?-辛基-十二烷醇，甘油，異亞丙基甘油，transcutol(＝二亞乙基乙二醇-乙基乙二醇醚)，N，N-二乙基-m-甲苯酰胺(DEET)，solketal，乙醇或其它醇類，薄荷醇和其他的精油類或精油組分，月桂酸二乙醇酰胺，D-α-生育酚和右旋泛醇；上述所列不是全部的。
兩種或多種增強(qiáng)劑聯(lián)合使用效果更好。
進(jìn)一步提高活性物質(zhì)吸收還可以通過在本發(fā)明的藥物制劑中加入能刺激血液流動(dòng)的物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。其中特別是下列物質(zhì)薄荷，桉葉油素，銀杏提取物，天竺葵油，樟腦，荷蘭薄荷，刺柏油和迷迭香油。這些血液流動(dòng)刺激物質(zhì)可以單獨(dú)使用或與前面提到的增強(qiáng)劑結(jié)合使用。
本發(fā)明的粘膜粘性藥物制劑特別適用于寵物，家養(yǎng)或有用的動(dòng)物以及人用活性物質(zhì)給藥，尤其是口服給藥。通過本發(fā)明的藥物制劑對(duì)活性物質(zhì)的給藥特別適合中等家養(yǎng)動(dòng)物如貓，狗或兔子，小動(dòng)物如大頰鼠或老鼠，同樣也適合于大型動(dòng)物比如貓科動(dòng)物(獅子，虎)，或者是耕畜及家畜(牛，羊，馬)。該給藥形式可直接給到動(dòng)物的嘴里，也可以使用涂藥器給藥。而且，本發(fā)明的藥物制劑能與飼料混合，干飼料效果更好(當(dāng)然，這并不排除飼料是濕的)具體實(shí)施方式
本發(fā)明的藥物制劑的組成通過下列實(shí)施例加以說明實(shí)施例1華洛塞(Walocel(1)CRT 30) 61.2％(重量)Metolose(2)60SH-50 8.46％(重量)水(4)氯苯胺(chlorphenamine)* 10％(重量)丙二醇 5.4％(重量)聚乙烯醇(Mowiol(3))15-79 12.24％(重量)食用香料2.7％(重量)
實(shí)施例2華洛塞(Walocel(1))CRT 30 82.5％(重量)氯苯胺(chlorphenamine)* 10％(重量)丙二醇4.5％(重量)水(4)天冬甜素 3％(重量)實(shí)施例3水醇(4)活性物質(zhì) 20％(重量)Polyox 10 39.98％(重量)1，2-丙二醇 10％(重量)右旋泛醇 10％(重量)薄荷醇10％(重量)桉葉油素 10％(重量)偶氮玉紅 0.02％(重量)實(shí)施例4水(4)活性物質(zhì) 15％(重量)
Gantrez MS 95525％(重量)活性物質(zhì)(1)羧甲基纖維素鈉(2)羥甲基丙基纖維素的商品名(HPMC)(3)由Hoechst/Aventis AG公司制造(4)水的含量(或?qū)嵤├?中的水-醇含量)在制造時(shí)相對(duì)于干品而言為80-90％(重量)之間。
藥片的制備實(shí)施例1和2的配方實(shí)施例1將所用聚乙烯醇的量在90℃時(shí)溶于水中。隨后，溶液冷卻到室溫并加入丙二醇。隨后加入活性物質(zhì)。在攪拌的條件下按比例加入華洛塞(Walocel CRT 30)和Metolose 60SH-50。最后加入食用香料(如乳酪)。當(dāng)所有的組分都溶解之后，溶液制備完成。將溶液鋪成膜并干燥。而后，將膜沿縱橫向交叉切斷，這樣得到單個(gè)藥片。
實(shí)施例2華洛塞(Walocel)CRT 30溶于冷水中，隨后加入丙二醇和天冬甜素。最后加入活性物質(zhì)。當(dāng)所有的物質(zhì)都溶解后溶液制備完畢。將溶液鋪成膜并干燥。而后，將膜沿縱橫向交叉切斷，這樣得到單個(gè)藥片。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用于獸用藥或人用藥中活性物質(zhì)給藥的粘膜粘性藥物制劑，至少含有一種活性物質(zhì)，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑是一種在水介質(zhì)中可崩解的粘膜粘性基質(zhì)，該基質(zhì)至少含有一種基質(zhì)形成聚合物，并且至少一種活性物質(zhì)溶解或分散其中，所述粘膜粘性藥物制劑在進(jìn)入水介質(zhì)或體液后最長(zhǎng)15分鐘內(nèi)崩解或消蝕。
2.一種應(yīng)用于獸用藥或人用藥中活性物質(zhì)給藥的粘膜粘性藥物制劑，至少含有一種活性物質(zhì)，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑是一種在水介質(zhì)中可崩解的粘膜粘性基質(zhì)，該基質(zhì)至少含有一種基質(zhì)形成聚合物，并且至少一種活性物質(zhì)溶解或分散其中，所述粘膜粘性藥物制劑在進(jìn)入水介質(zhì)或體液后最長(zhǎng)15分鐘內(nèi)先形成凝膠，并在最長(zhǎng)30分鐘內(nèi)崩解或消蝕。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述的粘膜粘性藥物制劑是扁平形，該扁平形藥物制劑的密度優(yōu)選在0.3g/cm3和1.7g/cm3之間，更優(yōu)選的是在0.5g/cm3和1.5g/cm3之間，最優(yōu)選的是在0.7g/cm3和1.3g/cm3之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑的總厚度是5μm至10mm，優(yōu)選是30um至2mm，更優(yōu)選是0.1mm至1mm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑是丸劑、膠囊、或片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑溶于水介質(zhì)后的3分鐘之內(nèi)崩解，更優(yōu)選的是所述的粘膜粘性藥物制劑溶于水介質(zhì)后60秒內(nèi)崩解。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6項(xiàng)的任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑至少含有一種輔助物質(zhì)，該輔助物質(zhì)選自于包含填料、著色劑、崩解劑、乳化劑、成型劑、甜味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑以及食用香料的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑至少含有一種食用香料和/或至少一種甜味劑和/或至少一種成型劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)的任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑至少含有一種增強(qiáng)劑和/或至少一種刺激血液流動(dòng)的物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9項(xiàng)的任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑是圓形或橢圓形或卵形，或三角形，四邊形或多邊形或不規(guī)則圓形。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10項(xiàng)任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑是固體泡騰片，所述的固體泡騰片的密度優(yōu)選在0.01g/cm3和0.8g/cm3之間，更優(yōu)選在0.08g/cm3和0.4g/cm3之間，最優(yōu)選在0.1g/cm3和0.3g/cm3之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11項(xiàng)的任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述基質(zhì)形成聚合物選自包含以下物質(zhì)的組聚乙烯醇、纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、支鏈淀粉、丙烯酸酯、聚環(huán)氧乙烷、甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物，優(yōu)選的纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基乙基纖維素。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12項(xiàng)的任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑，其特征是所述活性物質(zhì)是指獸用藥或人用藥中用于藥物治療的活性物質(zhì)，所述的活性物質(zhì)優(yōu)選于包含以下物質(zhì)的組胃腸病藥、心血管藥、皮膚病藥、婦科藥、性激素、激素、作用于荷爾蒙系統(tǒng)的藥、抗感染藥、作用于肌肉和骨骼系統(tǒng)的物質(zhì)、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜藥、抗鎮(zhèn)靜藥、殺蟲藥、作用于呼吸系統(tǒng)的物質(zhì)、以及作用于感覺器官的物質(zhì)。
14.權(quán)利要求1至13項(xiàng)的任一項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑的應(yīng)用，將活性物質(zhì)給藥于寵物、家養(yǎng)動(dòng)物或有用的動(dòng)物、或其他的動(dòng)物，特別是貓、狗或嚙齒動(dòng)物。
15.權(quán)利要求1至13項(xiàng)所述的粘膜粘性藥物制劑的應(yīng)用，將活性物質(zhì)給藥于人體或動(dòng)物體的粘膜處，優(yōu)選口服給藥。
16.應(yīng)用含有活性物質(zhì)并在水介質(zhì)中崩解的粘膜粘性藥物制劑將藥物活性物質(zhì)給藥于動(dòng)物體的粘膜表面的方法，其特征是所述粘膜粘性藥物制劑粘附在所述的粘膜表面并在應(yīng)用后的15分鐘內(nèi)在周圍水性體液的作用下崩解。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于獸用藥或人用藥中活性物質(zhì)給藥的粘膜粘性藥物制劑，該藥物制劑至少含有一種活性物質(zhì)，其特征在于它是一種能在水介質(zhì)中崩解的粘膜粘性基質(zhì)，該基質(zhì)至少含有一種基質(zhì)形成聚合物，并且至少一種活性物質(zhì)溶解或分散在其中，另一特征是該藥物制劑進(jìn)入水介質(zhì)或體液后最長(zhǎng)15分鐘內(nèi)崩解或消蝕，或者該制劑進(jìn)入水介質(zhì)或體液后最長(zhǎng)15分鐘內(nèi)先形成凝膠，并在最長(zhǎng)30分鐘內(nèi)崩解或消蝕。
文檔編號(hào)A61K31/4402GK1599599SQ02805173
公開日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月19日
發(fā)明者蒂娜·瑞得馬徹, 弗蘭克·賽博特斯, 皮特·勃蘭特, 馬克思·克儒姆, 克瑞斯蒂娜·萬·弗克豪森 申請(qǐng)人:Lts羅曼治療方法有限公司