專利名稱：用作il-1作用抑制劑的雜環(huán)苯磺酰亞胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)苯磺酰亞胺衍生物及其用作白細胞介素-1(IL-1)作用抑制劑的用途。這些抑制劑在治療下述各種疾病中是有用的，這些疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、動脈粥樣硬化、敗血性休克和肺纖維化。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種抑制IL-1作用的方法，包括向所需的患者施用有效量的式I化合物 其中A是NH，O，或S；Q1是-OR或-NR1R2；其中R是氫或支鏈的、直鏈的或環(huán)構(gòu)型的C1-C6的烷基，并且R1和R2彼此獨立地為氫或支鏈的、直鏈的、或環(huán)構(gòu)型的C1-C6烷基；Z是獨立地選自以下基團的1-3個取代基氫、鹵素、C1-C4烷基，以及C1-C4烷氧基；Y是獨立地選自以下基團的1-3個取代基氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，以及鹵素。
本發(fā)明的某些化合物是新的雜環(huán)苯磺酰亞胺衍生物。這些新化合物是有用的IL-1作用抑制劑。式I化合物包含式II的新化合物。本發(fā)明提供下式II中的新的雜環(huán)苯磺酰亞胺衍生物 其中A是NH，O，或S；Q2是-OR3或-NR1R2；其中R3是氫或支鏈的、直鏈的、或環(huán)構(gòu)型的C1-C6的烷基，并且R1和R2彼此獨立地為氫或支鏈的、直鏈的、或環(huán)構(gòu)型的C1-C6烷基，條件是1)當A是NH時，R3不是C1，2)當A是NH并且Z是對甲基(paramethyl)時，Y不是7-甲氧基、6-甲氧基、5，8-二甲氧基，以及3)當A是NH、Z是氫，并且R3是乙基時，Y不是5-乙基-7-溴；Z是獨立地選自以下基團的1-3個取代基氫、鹵素、C1-C4烷基，以及C1-C4烷氧基；Y是獨立地選自以下基團的1-3個取代基氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，以及鹵素。
Wright在Syn，1058(1984)以及在1992年9月17日所公開的PCT專利申請WO92/15565中分別公開了作為合成中間體和NM-DA拮抗劑的前述條件所包含的化合物。此處所公開的這些化合物作為IL-1作用抑制劑是有活性的。前述條件所包含的化合物是式I的化合物，并且應在任何一項方法、用途或組合物權(quán)利要求范圍內(nèi)適用。本發(fā)明的詳細說明在本申請中所采用的術(shù)語a)術(shù)語“鹵素”指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；b)術(shù)語“C1-C4的烷基”指含有1至4個碳原子的支鏈的或直鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等；c)術(shù)語“C1-C6的烷基”指含有1至6個碳原子的支鏈的或直鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基等；d)術(shù)語“C1-C4烷氧基”指含有1至4個碳原子的直鏈的或支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等；e)術(shù)語“可藥用的鹽”指酸加成鹽或堿加成鹽；短語“可藥用的酸加成鹽”指所應用的式I所表示的堿性化合物或其任意中間體的無毒有機酸加成鹽或無機酸加成鹽?？尚纬蛇m用的鹽的無機酸例如包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、和磷酸、以及酸式金屬鹽如磷酸氫鈉、硫酸氫鉀。可形成適用的鹽的有機酸例如包括一元、二元和三元羧酸。這些酸是例如是乙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、構(gòu)櫞酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基-苯甲酸、對甲苯磺酸，以及磺酸如甲磺酸和2-羥乙基磺酸。這些鹽可以以水合物或基本上無水的形式存在。該化合物的酸加成鹽通?？扇苡谒透鞣N親水性有機溶劑，并且該鹽與其游離堿形式相比，通常表現(xiàn)出較高熔點。
短語“可藥用的堿加成鹽”指所應用的式I所表示的化合物或其任意中間體的無毒有機堿加成鹽或無機堿加成鹽?？尚纬蛇m用的鹽的堿例如包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂，或氫氧化鋇；氨，和脂族、脂環(huán)族或芳香族有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶?？捎蛇@些化合物形成一元或二元堿加成鹽。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的，式I的該化合物(其中A是NH)存在互變異物體。任何所指明有關(guān)式I化合物或其中間體的應被認為也指其互變異構(gòu)體。該互變異構(gòu)體可由下式說明 本發(fā)明所包含的化合物的實例包括5，7-二氯-4-〔4-(氟)苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯；5，7-二氯-4-〔4-(甲氧基)苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯；5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯；5，7-二氯-4-〔(4-甲基)苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯；5，7-二氯-4-〔(4-氯)苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯；5，7-二氯-4-〔2-氯苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯；5，7-二氯-4-〔3-氯苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯；5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，乙酯；5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，丙酯；5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，丁酯；5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺；5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞胺〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸-N-二甲酰胺；4-〔苯磺酰亞胺〕-4H-苯并吡喃-2-羧酸，甲酯；4-〔苯磺酰亞胺〕-4H-苯并硫吡喃-2-羧酸，甲酯；4-〔苯磺酰亞胺〕-4H-苯并吡喃-2-羧酸，甲酯。
用于制備式I化合物(其中A是NH)的一般合成方法如方案A中所示。由于式I包含了式II的化合物，則以下所示的一般合成方法也適用于制備式II的化合物(其中A是NH)。在方案A中，除非特別指出，所有的取代基均是前邊所定義的。
方案A
方案A的步驟a中，通常將已知與現(xiàn)有技術(shù)〔P.Leeeson，歐洲專利申請0303387，1989年2月15日公開〕相類似的結(jié)構(gòu)式(1)的適用的酰氯，與適用的醇相接觸得到結(jié)構(gòu)式(2)的酯。
結(jié)構(gòu)式(1)的適用的酰氯應是其中的Y是式I的最終產(chǎn)品中所希望的。由結(jié)構(gòu)式HOR的適用的醇能得到式I化合物，其中Q1是式I的最終產(chǎn)品所希望的-OR，或者能得到式I的最終產(chǎn)品所希望的Q1。
例如，將結(jié)構(gòu)式(1)的適用的酰氯與適用的醇相接觸。該反應可在適宜的溶劑中進行，如四氫呋喃、二甲基甲酰胺，或者該適用的醇可用作溶劑。優(yōu)選采用該適用的醇作溶劑。該反應可在適宜堿存在下反應，如三乙胺，二異丙乙胺，碳酸鈉，或碳酸氫鈉。該反應需1-8小時。可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)對該產(chǎn)品進行分離和純化，如經(jīng)真空蒸發(fā)，萃取，采用適宜的有機洗脫液進行的色譜法，以及重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)式(2)的酯。
方案A的步驟b中，結(jié)構(gòu)式(2)的配位脫芐基作用得到結(jié)構(gòu)(3)的1，4-二氫喹啉-4-酮。
例如，將結(jié)構(gòu)式(2)的化合物與適宜的脫芐基試劑(如三氟乙酸)接觸，溫度為足夠除去芐基而不會使初始原料或產(chǎn)品降解的溫度。當脫芐基試劑是三氟乙酸時，優(yōu)選溫度是70℃-80℃?？赏ㄟ^現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)對該產(chǎn)品進行分離和純化，如經(jīng)真空蒸發(fā)，采用適宜的有機洗脫液進行的色譜法，以及重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)式(3)的酯。
方案A的步驟C中，將結(jié)構(gòu)式(3)的1，4-二氫喹啉-4-酮與適用的苯磺酰異氰酸酯反應得到式I的雜環(huán)苯磺酰亞胺(其中A是NH)。
適用的苯磺酰異氰酸酯應是其中的Z是式I(其中A是NH)的最終產(chǎn)品所希望的。
例如，將結(jié)構(gòu)式(3)的1，4-二氫喹啉-4-酮與1-2摩爾當量的適用的苯磺酰異氰酸酯接觸。該反應在適宜的溶液(如乙腈或丙腈)中進行，反應溫度從20°至溶劑的回流溫度。可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)對該產(chǎn)品進行分離和純化，如經(jīng)真空蒸發(fā)，采用適宜的有機洗脫液進行的色譜法，以及重結(jié)晶得到的式I的化合物(其中A是NH)。
方案A的選擇性步驟d中，將適用的式I化合物與適用的胺接觸得到式I的化合物，其中Q是-NR1R2，并且A是NH。
適用的式I化合物應是其中Q1是-OR，R是C1-C6的烷基，A是NH，以及Y和Z是式I的最終產(chǎn)品所希望的。結(jié)構(gòu)式HNR1R2的適用的胺得到式I的化合物，其中Q1是式I的最終產(chǎn)品(其中A是NH)所希望的-NR1R2。
例如，將適用的式I化合物與適用的胺在適宜的溶劑(如甲醇，乙醇，水，或二噁烷)中接觸。密閉該反應容器，防止揮發(fā)性胺從容器中逸出。該反應在從室溫以溶劑的回流溫度下進行?？赏ㄟ^現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)對該產(chǎn)品進行回收，如經(jīng)萃取、真空蒸發(fā)、采用適宜的有機洗脫液進行的色譜法，以及重結(jié)晶。
方案A的步驟e中，將適用的式I化合物水解得到式I的化合物，其中Q1是-OH，并且A是NH。
適用的式I化合物應是其中Q1是-OR，R是C1-C6的烷基，A是NH，并且Y和Z是式I的最終產(chǎn)品所希望的。
例如，將適用的式I化合物與適宜的堿(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)接觸。該反應可在適宜的溶劑如水、四氫呋喃、甲醇、水/四氫呋喃混合物、以及水/甲醇混合物中進行。反應物應特別在室溫至回流溫度下共同攪拌2-24小時。式I化合物(其中Q1是-OH，并且A是NH)可經(jīng)酸化再經(jīng)過濾的反應階段進行回收，并且可經(jīng)現(xiàn)有技術(shù)已知的重結(jié)晶法進行純化。
以下實施例表示了方案A中所述的典型合成。這些實施例僅是說明性的，而并不對本發(fā)明的范圍作任何限定。在以下實施例中所采用的以下術(shù)語的意義是“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“ml”指毫升，“℃”指攝氏度，“Rf”指保留值，“mp”指熔點，“dec”指分解，“TLC”指薄層色譜法。
實施例1方案A，步驟a5，7-二氯-4-芐氧基喹啉-2-羧酸，乙酯將5，7-二氯-4-芐氧基喹啉-2-酰氯(1.83g，5mmol)、三乙胺(0.7ml，5.0mmol)與乙醇(0.58ml，10mmol)在四氫呋喃(25ml)中結(jié)合。在室溫下攪拌。經(jīng)18小時后進行真空蒸發(fā)得到剩余物。用色譜法將該剩余物在硅膠上經(jīng)二氯甲烷洗脫得到固體。將該固體經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到固體的標題化合物TLC Rf＝0.33(硅膠，二氯甲烷)；熔點；146-147℃。元素分析C19H15Cl2NO3的計算值C，60.65；H，4.02；N，3.72。實測值C，60.35；H，4.17；N，3.65。
實施例2方案A，步驟a
5，7-二氯-4-芐氧基喹啉-2-羧酸，丁酯將5，7-二氯-4-芐氧基喹啉-2-酰氯(1.83g，5mmol)、三乙胺(0.7ml，5.0mmol)、與丁醇(1.04ml，10mmol)在四氫呋喃(25ml)中結(jié)合。在室溫下攪拌。經(jīng)18小時后進行真空蒸發(fā)得到剩余物。采用色譜法將該剩余物經(jīng)二氯甲烷洗脫得到固體。將該固體經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到固體的標題化合物TLC Rf＝0.33(硅膠，二氯甲烷)；熔點；130-132℃。元素分析C21H19Cl2NO3的計算值C，62.39；H，4.74；N，3.46。實測值C，62.20；H，4.83；N，3.22。
實施例3方案A，步驟b5，7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，乙酯將5，7-二氯-4-芐氧基喹啉-2-羧酸，乙酯(1.14g，3.0mmol)與三氟乙酸(60ml)結(jié)合。在80℃油浴中加熱。經(jīng)4小時后進行真空蒸發(fā)。加入己烷，并經(jīng)真空蒸發(fā)除去剩余的三氟乙酸，從而得到固體。將液固體經(jīng)乙腈重結(jié)晶得到固體的標題化合物TLC Rf＝0.33(硅膠，2％乙酮/二氯甲烷)；熔點；256-266℃。元素分析C12H19Cl2NO3的計算值C，50.37；H，3.17；N，4.90。實測值C，50.39；H，3.31；N，4.92。
實施例4方案A，步驟b5，7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，丁酯將5，7-二氯-4-芐氧基喹啉-2-羧酸，丁酯(1.35g，3.3mmol)與三氟乙酸(60ml)結(jié)合。在75℃油浴中加熱。每3小時后進行真空蒸發(fā)。加入己烷，并經(jīng)真空蒸發(fā)除去剩余的三氟乙酸，從而得到剩余物。將該剩余物經(jīng)乙腈重結(jié)晶得到固體的標題化合物熔點191-193℃。
實施例5方案A，步驟c5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞胺氨基〕-14，-二氫喹啉-2-羧酸，乙酯將5，7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，乙酯(0.59g，2.1mmol)和苯磺酰異氰酸酯(0.56ml，4.2mmol)在乙腈(10ml)中結(jié)合。在惰性氣體中加熱回流。經(jīng)16小時后，用甲醇(5ml)使其驟冷。進行真空蒸發(fā)。采用色譜法在硅膠上經(jīng)2％乙酮/二氯甲烷洗脫。經(jīng)乙腈重結(jié)晶得到固體的標題化合物TLC Rf＝0.31(硅膠，2％乙酮二氯甲烷)；熔點；184-185℃。元素分析C18H14N2O4S的計算值C，50.83；H，3.32；N，6.59。實測值C，51.04；H，3.33；N，6.56。
實施例6方案A，步驟c5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，丁酯將5，7-二氯喹啉-4-酮-2-羧酸，丁酯(1.00g，3.2mmol)和苯磺酰異氰酸酯(0.85ml，6.3mmol)在乙腈(15ml)中結(jié)合。在惰性氣體中加熱回流。16小時后，用甲醇(5ml)使其驟冷。進行真空蒸發(fā)。采用色譜法在硅膠上經(jīng)2％乙酮/二氯甲烷洗脫。經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到固體的標題化合物TLC Rf＝0.38(硅膠，2％乙酮二氯甲烷)；熔點；94-95℃。元素分析C20H18Cl2N2O4S的計算值C，52.98；H，4.00；N，6.18。實測值C，53.7；H，3.95；N，6.12。
實施例7
方案A，選擇性步驟d5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺將5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-，14-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯(1.0g，2.4mmol)和40％甲胺在水(25ml)和二噁烷(50ml)中結(jié)合。加塞并攪拌18小時。經(jīng)真空蒸發(fā)得到黃色油。將該油溶解于水(15ml)中，并加入1M氫氯酸溶液(15ml)。攪拌15分鐘。然后經(jīng)過濾得到固體。用1M氫氯酸溶液和水洗滌該固體。經(jīng)乙腈/水重結(jié)晶得到固體的標題化合物熔點；196-197℃。元素分析C17H13Cl2N3O3·H2O的計算值C，47.68；H，3.53；N，9.81。實測值C，47.55；H，3.42；N，9.78。
用于制備式I化合物(其中A是O或S)的一般合成方法如方案B中所示。由于式I包含了式II的化合物，則以下所示的一般合成方法也適用于制備式II的化合物(其中A是O或S)。在方案B中，除非特別指出，所有的取代基均是前邊所定義的。
方案B
方案B的步驟a中，通常將已知與現(xiàn)有技術(shù)〔Chromenes，Chro-manones and Chromones，G.P.Ellis編(John Wiley & Sons1977)〕相類似的結(jié)構(gòu)式(4)的適用的酸(其中A是O或S)，與適用的醇相接觸得到結(jié)構(gòu)式(5)的酯。
結(jié)構(gòu)式(4)的適用的酸應是其中的A是O或S，并且Y是式I的最終產(chǎn)品所希望的。由結(jié)構(gòu)式HOR的適用的醇能得到式I的化合物，其中Q1是式I的最終產(chǎn)品所希望的-OR，或者能得到式I的最終產(chǎn)品所希望的Q1。
例如，將結(jié)構(gòu)式(4)的酸與適用的醇在酸(如硫酸)存在下接觸。該適用的醇也用作溶劑。該反應可在室溫至該醇的回流溫度下進行。可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)回收該產(chǎn)品，如經(jīng)萃取、真空蒸發(fā)、采用適宜的有機洗脫液進行的色譜法，以及重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)式(5)的酯。
方案B的步驟b中，將結(jié)構(gòu)式(5)的化合物與適用的苯磺酰異氰酸酯接觸，得到式I的雜環(huán)苯磺酸亞胺，其中A是O或S。
適用的苯磺酰異氰酸酯應是其中Z是式1的最終產(chǎn)品(其中A是O或S)所希望的。
例如，將結(jié)構(gòu)式(5)的化合物與適用的苯磺酰異氰酸酯接觸。該反應可在適宜的溶液(如乙腈或丙腈)中、在室溫至溶劑的回流溫度下進行?？赏ㄟ^現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)回收該產(chǎn)品，如經(jīng)真空蒸發(fā)、采用適宜的有機洗脫液進行的色譜法，以及重結(jié)晶得到式I的化合物，其中A是O或S。
方案B的選擇性步驟C中，將適用的式I化合物與適用的胺接觸，得到式I的化合物，其中A是O或S。
適用的式I化合物應是其中Q1是-OR，R是C1-C6的烷基，A是O或S，并且Y和Z是式I的最終產(chǎn)品所希望的。由結(jié)構(gòu)式HNR1R2的適用的胺可得到式I的化合物，其中R1是式I的最終產(chǎn)品(其中A是O或S)所希望的NR1R2。
例如，將適用的式I化合物與適用的胺在適宜的溶劑如甲醇、乙醇、水，或二噁烷中接觸。密閉該容器防止揮發(fā)性胺從反應容器中逸出。該反應可在室溫至溶劑的回流溫度下反應。可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)回收該產(chǎn)品，如萃取、真空蒸發(fā)、采用適宜的有機洗脫液進行的色譜法，以及重結(jié)晶。
方案B的選擇性步驟d中，將適用的式I化合物水解，得到式I的化合物，其中Q1是-OH，以及A是O或S。
適用的式I化合物應是其中Q1是-OR，R是C1-C6的烷基，A是O或S，并且Y和Z是式I的最終產(chǎn)品所希望的化合物。
例如，將適用的式I化合物與適宜的堿(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)接觸。反應物應特別在室溫至回流溫度下共同攪拌2-24小時。式I的酸(其中A是O或S)可經(jīng)酸化再經(jīng)過濾的反應階段進行回收，并且可經(jīng)現(xiàn)有技術(shù)已知的重結(jié)晶法進行純化。
以下實施例表示了方案A中所述的典型合成。這些實施例僅是說明性的，而并不對本發(fā)明的范圍作任何限定。在以下實施例中所采用的以下術(shù)語的意義是“g”指克，“mmol”指毫摩爾，“ml”指毫升，“℃”指攝氏度，“mp”指熔點。
實施例8方案B，步驟a
色酮-2-羧酸甲酯將色酮-2-羧酸(2.0g，10.5mmol)與甲醇(25ml)結(jié)合。加入硫酸(2.5ml)并加熱回流。2小時后將反應混合物倒入冰水中并過濾。用水和冷卻的碳酸氫鈉稀水溶液洗滌濾餅。采用色譜法在硅膠上用四氫呋喃洗脫得到剩余物。將該剩余物用甲醇重結(jié)晶得到固體的標題化合物熔點；120-122℃。
實施例9方案A，步驟b4-〔苯磺酰亞氨基〕-4H-色酮-2-羧酸，甲酯將色酮-2-羧酸甲酯(0.341g，1.66mol)與苯磺酰異氰酸酯(0.365g，1.88mmol)在乙腈中結(jié)合，并回流。24小時后，用甲醇(1ml)使該反應驟冷。真空濃縮，并用己烷研磨。過濾得到糊狀體。將該糊狀體用甲醇重結(jié)晶得到固體。再用甲醇重結(jié)晶得到固體的標題化合物熔點；144-146℃。
白細胞介素-1(IL-1)含有兩上多肽，表示為IL-1α和IL-1β，它們屬于包含有腫瘤壞死因子和IL-6的細胞因子族中。這些細胞因子具有交錯的生物特性，包括刺激T和B淋巴細胞的能力和影響在免疫學的和炎癥的應答中蛋白質(zhì)的表現(xiàn)的能力。
抑制IL-1作用的抑制劑是通過以下某些機理進行的，包括通過抑制其表達合成或釋放從而抑制IL-1的產(chǎn)生；拮抗IL-1受體；抑制IL-1誘導的IL-1的產(chǎn)生的提高；或抑制IL-1誘導的其它細胞因子的產(chǎn)生；等等。
已知例如，IL-1是由上皮細胞產(chǎn)生，并刺激纖維細胞增生，且在炎癥(即類風濕性關(guān)節(jié)炎)過程中釋放出蛋白水解酶(例如膠原酶)和前列腺素。見Durom，S.K.；Schmidt，J.A.；Oppenheim，J.J.；Interleukin 1an Immunological Perspective，Ann.Rev.Immunol.3，263-287(1985)，Otterness，I.G.；Bliven，M.L.；Downs，J.T.；Natoli，E.J.；Hanson，D.C.；Inhibition of Interleukin-1Synthesis by Tenidapa New Drug for Arthritis，Cytokine，3，277-283(1991)，and Miyasaka，N.；Sato，K.；Goto，M.；Sasano，M.；Natsuyma，M.；Inoue，K.；and Nishioks，K.，AugmentedInterleukin-1 Production and HLA-DR Expression in the Synovium ofRheumatoid Arthritis Patients，Arthritis and Rheumatism，31，480-486(1988).因此，可抑制IL-1作用的抑制劑在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎中是有用的。
也證明出IL-1可通過刺激平滑肌細胞增生從而直接地、或通過血小板衍生生長因子(PDGF)作用間接地影響動脈粥樣硬化的病理。見Jackson，R.L.和Ku.G.，白細胞介素-1β，其在動脈粥樣硬化的病理中的作用及抑制其作用的藥，Current DrugsAnti-atherosclerotic Agents，B31-B42頁(1991年10月)。另外，已知能阻斷IL-1產(chǎn)生的藥Tenidap，當施用它時，能降低患有關(guān)節(jié)炎疾病的哺乳動物的血清膽固醇、血清低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和血清甘油三酯的總水平。見美國專利5,122,534號(1991年2月8日)。因此，可抑制IL-1作用的抑制劑在預防性治療動脈粥樣硬化中也是有用的。
另外，也可假設(shè)巨噬細胞浸潤胰島對β-細胞的破壞起重要作用，則在胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，由巨噬細胞局部釋放的細胞因子，特別是IL-1是造成β-細胞破壞的毒性分子。見San-dler，S.Eizirik，D.，Svensson，C.，Strandell，E.，Welsh，M.和Welsh，N.，白細胞介素-1在胰腺β-細胞中的生化和分子作用，Autoimmunity，10，241-253(1991)。因此，可抑制IL-1作用的抑制劑在治療糖尿病中也是有用的。
也已證明，提高IL-1的產(chǎn)生與多發(fā)性硬化(MS)的臨床過程之間的聯(lián)系。通過所培養(yǎng)的患有多發(fā)性硬化(MS)的患者的單核血細胞證明IL-1α的產(chǎn)生有顯著提高，處于復發(fā)硬化的易感受期的患者所顯示的IL-1α的產(chǎn)生有最大提高。見Matsuda，M.，Tsukada，N.，Miyagi，Ki.，和Yanaisawa，N.，患有多發(fā)性硬化的患者的單核周血細胞中白細胞介素-1的產(chǎn)生的提高，Journal ofthe Neurological Sciences，102，100-104(1991)。因此，可抑制IL-1作用的抑制劑在治療多發(fā)性硬化中也是有用的。
研究表明IL-1受體拮抗劑可用于治療初期或已形成的肺纖維化。見Piguet，P.Vesin，C.，Grau，G.，Thompson，R.，用白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-1ra)預防或治療由博菜霉素或硅石引起的鼠肺纖維化，Cytokine，5，57-61(1993)。因此，可抑制IL-1作用的抑制劑在治療肺纖維化中也是有用的。
也提出過IL-1受體拮抗劑能對降低敗血性休克的死亡率起到重要作用。見Chlsson，K.，Bjcrk，P.，Bergenfeldt，M.，Hage-man，R.，和Thompson，R.，白細胞介素-1受體拮抗劑降低內(nèi)毒素休克的死亡率，Nature，348，550-552(1990)。因此，可抑制IL-1作用的抑制劑在治療敗血性休克中也是有用的。
式I的化合物可抑制IL-1作用。抑制IL-1作用的一個機理是抑制IL-1的產(chǎn)生。通過采用脂多糖(LPS)刺激巨噬細胞來測試對IL-1的產(chǎn)生的抑制。通過對由IL-1刺激的巨噬細胞所合成的TNFα(腫瘤壞死因子α)的抑制的測定來測試對IL-1誘導的細胞因子的產(chǎn)生的抑制。該試驗過程的原始記錄如下所述。由人體巨噬細胞釋放的內(nèi)毒素誘導白細胞介素-1β.
目的該試驗的目的在于測定被測化合物對由人體周血單核衍生巨噬細胞所釋放(產(chǎn)生)的內(nèi)毒素誘導白細胞介素-1β(IL-1β)的抑制濃度。
來源人體周血單核衍生巨噬細胞的來源如下使采集自健康志愿者的靜脈血中含有10mM的構(gòu)櫞酸鈉(40ml血含2ml滅菌的構(gòu)櫞酸鈉)。用Leucoprep管(Becton dickenson，商品號2752或2751)在1500g時旋轉(zhuǎn)15分鐘分離出單核細胞。將3×106單細胞的分量加入含有RPMI-1640的24孔組織培養(yǎng)板(Corning)中。經(jīng)37℃下1小時的培養(yǎng)后，小心洗下未粘連的細胞。向粘連細胞(巨噬細胞)中再加入新的RPMI-1640介質(zhì)，1ml/孔。
步驟將巨噬細胞單層培養(yǎng)物先用化合物經(jīng)1小時預處理，然后用內(nèi)毒素(20mg/ml，Salmonella typhimurium，突變體，Ribi Im-muchem.出品)刺激。需向溶解于95％乙醇或DMSO的化合物中加入用10或2.5μl95％乙醇或DMSO分別處理的單層培養(yǎng)物。24小時后收集培養(yǎng)物的上清液，采用商用ELISA盒(Cistron)測定IL-1β。
結(jié)果分析通過一系列已知濃度作出的標準曲線可計算出培養(yǎng)物上清液中的IL-1β的濃度?；衔锏男r強度由IC50(μM)值表示。結(jié)果
化合物 IC505，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯6μM5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，乙酯2μM5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，丁酯3μM5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺 3μM4-〔苯磺酰亞氨基〕-4H-色酮-2-羧酸，甲酯3μM由人體巨噬細胞釋放的白細胞介素-1β誘導的腫瘤壞死因子目的在于測定被測化合物對由人體周血單核衍生巨噬細胞所釋放的白細胞介素1-β(IL-β)誘導的腫瘤壞死因子的抑制濃度。應明了該試驗是通過測定對IL-1β誘導的TNFα釋放的抑制，從而測定被測化合物調(diào)整(即抑制)IL-1β活性的能力。人體周血單核衍生巨噬細胞的來源使采集自健康志愿者的靜脈血中含有10mM的枸櫞酸鈉(40ml血含2ml滅菌的構(gòu)櫞酸鈉)。用Leucoprep管(Becton Dicken-son，商品號2752或2751)在1500g時旋轉(zhuǎn)15分鐘分離出單核細胞。將3×106單細胞的分量加入含有RPMI-1640的24孔組織培養(yǎng)板(Corning)中。經(jīng)37℃下1小時的培養(yǎng)后，小心洗下未粘連的細胞。向粘連細胞(巨噬細胞)中再加入新的RPMI-1640介質(zhì)，1ml/孔。
步驟將巨噬細胞單層培養(yǎng)物先用化合物經(jīng)1小時預處理，然后用內(nèi)毒素(20mg/ml人體IL-1β重組體)刺激。需向溶解于95％乙醇或DMSO的化合物中加入用10或2.5μl 95％乙醇或DMSO分別處理的單層培養(yǎng)物。24小時后收集培養(yǎng)物的上清液，采用商用ELISA盒(Cistron)測定TNF-α。
結(jié)果分析通過一系列已知濃度出的標準曲線可以計算出培養(yǎng)物上清液中TNF-α的濃度?；衔锏男r強度由IC50(μM)值表示。
結(jié)果化合物 IC505，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯3μM5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，乙酯3μM5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，丁酯5μM5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺 4μM4-〔苯磺酰亞氨基〕-4H-色酮-2-羧酸，甲酯2μM本發(fā)明的化合物可通過不同途徑給藥。其口服有效。該化合物也可經(jīng)非胃腸(如經(jīng)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或鞘內(nèi))給藥。
需施用足以抑制IL-1作用量的化合物，從而表現(xiàn)出治療特性。使化合物表現(xiàn)出該抑制效果的劑量范圍大大依賴于所治療的特殊疾病、患者疾病的嚴重程度、患者、施用的特殊化合物、給藥途徑、以及患者有的其它潛在疾病等等。在0.1mg/kg天至50mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)，該化合物對上述任何一種疾病或癥狀表現(xiàn)出其典型的治療效果。
可采用現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)制造藥物組合物。常將有效量的化合物與可藥用的載體相混合。
該化合物用于口服給藥時，可制成固體或液體制劑如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、溶劑、粉劑、混懸劑或乳液。固體單元劑型可以是普通明膠膠囊，它含有例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉；或者也可以是緩釋制劑。
式I化合物的另一具體實施例是，可用常用的片劑基質(zhì)(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)與結(jié)合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、崩解劑(如土豆淀粉或藻酸)、以及潤滑劑(如硬脂酸或硬脂酸鎂)相結(jié)合壓制成片。液體制劑是通過將活性成份溶解于含水或無水溶劑中制備的，該液體制劑可含有現(xiàn)有技術(shù)中已知的懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑以及防腐劑。
該化合物用于非胃腸給藥時，可將其溶解于可藥用的載體中，并且可以溶液或混懸液形式給藥。所說的適用的可藥用的載體是水、鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或動物油、植物油或合成油。該可藥用載體也可含有現(xiàn)有技術(shù)已知的防腐劑、緩沖劑等。
在本發(fā)明中所采用的術(shù)語a)“患者”指溫血動物如例如豚鼠、小鼠、大鼠貓、兔、狗、猴、黑猩猩、和人；b)術(shù)語“治療”指化合物解除、減輕或減緩患者疾病過程的能力。
c)術(shù)語“有效量”指對患者施用的，對抑制IL-1作用有效的單一或多元劑量。
也可在體表施用本發(fā)明的化合物?？蓛H通過制備所施用的化合物的溶液而制成，優(yōu)選采用已知能促進皮膚吸收的溶濟如乙醇或二甲基亞砜(DMSO)，以及含或不含賦形劑。優(yōu)選通過貼敷貯液囊和多孔膜形式以及固體基塊形式進行局布給藥。
在美國專利3,742,951；3,797,494；3,996,934中描述了一些適于皮膚吸收的發(fā)明。這些發(fā)明通常含有一夾層結(jié)構(gòu)，指的是它含有一個表面，和另一個作為活性成份可滲透吸附層的表面，以及置于兩層表面之間的含有活性物質(zhì)的貯液層?；蛘?，分散于滲透性吸附層中的復合微膠囊含有該活性成分。在任一種情況下，該活性成分均可由貯液層或微膠囊通過一層膜向與皮膚或受體粘膜相接觸的活性成分可滲透層不斷傳遞。若活性成分通過皮膚被吸收，則可向受體施用可控的及預知流量的活性物質(zhì)。在采用微膠囊的情況下，成囊劑也可起膜的功能。
在其它用于皮膚吸收所施用本發(fā)明化合物的發(fā)明中，藥物活性成分包含在一個基塊中，并可從該基塊中以所需的速率逐漸地、不斷地、可控地釋放出來。該基塊可通過擴散或微多孔流動滲透性地釋放該化合物。釋放速率是可控的、美國專利3921636描述了這種要求無膜的系統(tǒng)。該系統(tǒng)中至少可能存在兩類釋放形式。當基塊無孔時發(fā)生擴散。該藥學上有效的化合物溶解于基塊內(nèi)，并通過基塊本身進行擴散。當該藥學上有效的化合物通過液相從基塊的小孔中傳遞時發(fā)生微多孔流動性釋放。
本發(fā)明已由說明性實施例進行了描述，應明了本發(fā)明可被進一步改善，并且本申請將包括符合本發(fā)明一般原則的任何一種變化形式、用途、或修改方式，還包括本發(fā)明未公開的現(xiàn)有技術(shù)中已知或常用的部分。
權(quán)利要求
1.下式結(jié)構(gòu)的化合物用于制造抑制IL-1作用的藥物的用途 其中A是NH，O，或S；Q1是-OR或-NR1R2；其中R是氫或支鏈的、直鏈的或環(huán)構(gòu)型的C1-C6的烷基，并且R1和R2彼此獨立地為氫或支鏈的、直鏈的、或環(huán)構(gòu)型的C1-C6烷基；Z是獨立地選自以下的基團的1-3個取代基氫、鹵素、C1-C4烷基，以及C1-C4烷氧基；Y是獨立地選自以下基團的1-3個取代基氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，以及鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述用于制造用于治療炎癥的藥物的用途。
4.如權(quán)利要求1所述用于制造用于治療胰島素依賴性糖尿病的藥物的用途。
5.如權(quán)利要求1所述用于制造用于治療或預防動脈粥樣硬化的藥物的用途。
6.如權(quán)利要求1所述用于制造用于治療或預防敗血性休克的藥物的用途。
7.如權(quán)利要求1所述用于制造用于治療肺纖維硬化的藥物的用途。
8.如權(quán)利要求1所述用于制造用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的用途。
9.下式的化合物 其中A是NH，O，或S；Q2是-OR或-NR1R2；其中R3是氫或支鏈的、直鏈的或環(huán)構(gòu)型的C1-C6的烷基，并且R1和R2彼此獨立地為氫或支鏈的、直鏈的、或環(huán)構(gòu)型的C1-C6烷基；條件是1)當A是NH時，R3不是C1，2)當A是NH并且Z是對甲基時，Y不是7-甲氧基、6-甲氧基、5，8-二甲氧基，以及3)當A是NH、Z是氫，并且R3是乙基時，Y不是5-乙基-7-溴；Z是獨立地選自以下基團的1-3個取代基氫、鹵素、C1-C4烷基，以及C1-C4烷氧基；Y是獨立地選自以下基團的1-3個取代基氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，以及鹵素。
10.權(quán)利要求1的化合物是5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，甲酯。
11.權(quán)利要求9的化合物是5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，丁酯。
12.權(quán)利要求9的化合物是5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸，乙酯。
13.權(quán)利要求9的化合物是5，7-二氯-4-〔苯磺酰亞氨基〕-1，4-二氫喹啉-2-羧酸-N-甲酰胺。
14.權(quán)利要求9的化合物是-4-〔苯磺酰亞氨基〕-4H-色酮-2-羧酸，甲酯。
15.權(quán)利要求9的化合物是-4-〔苯磺酰亞氨基〕-4H-硫代色酮-2-羧酸，甲酯。
16.一種藥物組合物，該組合物含有與可藥用的載體相混合的有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)苯磺酰亞胺衍生物及其用作白細胞介素-1(IL-1)作用抑制劑的用途。這些抑制劑在治療下述各種疾病中是有用的，這些疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、動脈粥樣硬化、敗血性休克和肺纖維化。
文檔編號A61P31/04GK1136312SQ94194303
公開日1996年11月20日 申請日期1994年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月29日
發(fā)明者G·庫, B·L·哈里森, D·M·斯坦莫里克 申請人:默里爾藥物公司