專利名稱：生物體寄生真菌的鑒定和治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是揭示人體內(nèi)的寄生真菌，以及抗真菌劑(如那些對(duì)念珠菌屬真菌有活性的)用于制備預(yù)防或治療與在人或動(dòng)物生物體中存在的這些真菌相關(guān)的人或動(dòng)物體的疾病的藥物的用途。
近來(lái)對(duì)人血管樣品(視情況包含動(dòng)脈粥樣化斑)的實(shí)驗(yàn)，使得本發(fā)明人可以毫無(wú)疑問(wèn)地得出結(jié)論在人體內(nèi)，特別在動(dòng)脈粥樣硬化斑內(nèi)，和其它硬化組織中存在選自Entomocorticum sp.、平伏韌革菌(Stereum annosum)、火絨狀木層孔菌(Phellinus igniarus)、Peniophora pithya、Peniophora piceae、Xilaria longipes、弧曲座堅(jiān)殼(Rosellinia arcuata)、褐座堅(jiān)殼(Rosellinia necatrix)、Multiclavula vernalis、珊瑚狀猴頭菌(Hericium coralloides)、冷杉猴頭菌(Hericium abietis)、尖刺猴頭菌(Hericium erinaceum)、Hericium rivularis和棕灰口蘑(Tricholoma terreum)中的至少一種真菌，即存在具有共同生境和尤其具有相同的生物學(xué)活性(即降解木材)的鄰種真菌。
本發(fā)明的目的是抗真菌劑(如那些對(duì)念珠菌屬真菌有活性的)用于制備消除人或動(dòng)物生物體中的至少一種真菌的藥物的用途，其中所述真菌與參與降解木材的種相近或相同并選自如下Entomocorticumsp.、平伏韌革菌、火絨狀木層孔菌、Peniophora pithya、Peniophorapiceae、Xilaria longipes、弧曲座堅(jiān)殼、褐座堅(jiān)殼、Multiclavulavernalis、珊瑚狀猴頭菌、冷杉猴頭菌、尖刺猴頭菌、Hericiumrivularis和棕灰口蘑，或用于制備預(yù)防或治療與在人或動(dòng)物生物體中存在的至少一種如上定義的真菌相關(guān)的病癥的藥物的用途。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是上述抗真菌劑用于制備消除人或動(dòng)物生物體中的選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌(視情況聯(lián)合上述提及的至少一種真菌或所有真菌)的藥物的用途，或用于制備預(yù)防或治療與在人或動(dòng)物生物體中存在的選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌(視情況聯(lián)合上述提及的至少一種真菌或所有真菌)有關(guān)的疾病的藥物的用途。
本發(fā)明更具體地涉及上述的抗真菌劑用于制備消除人或動(dòng)物生物體中的以保藏號(hào)I-2690于2001年7月3日保藏在巴斯德學(xué)院(“Institut Pasteur”)的國(guó)立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌火絨狀木層孔菌，和/或以保藏號(hào)I-2691于2001年7月3日保藏在國(guó)立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌平伏韌革菌，和/或以保藏號(hào)I-2692于2001年7月3日保藏在國(guó)立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌Entomocorticum sp.的藥物的用途，或用于制備預(yù)防或治療與在人體或動(dòng)物生物體中存在的上述真菌有關(guān)的病癥的藥物的用途。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是上面和以后定義的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療組織硬化或壞死，或者由這些硬化或壞死引起的、并且與人或動(dòng)物生物體中存在的至少一種上述真菌有關(guān)的病癥的藥物的用途。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是如上所述的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療與生物體中硬化或壞死的發(fā)展有關(guān)的病癥的藥物的用途，即用于制備預(yù)防或消溶因組織中細(xì)胞碎片沉積和聚集引起的硬化或壞死、以及由上述真菌在硬化或壞死的結(jié)構(gòu)中發(fā)展形成的簇狀形式的藥物。
本發(fā)明也涉及上面和以后定義的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體的血管中存在的至少一種上述真菌有關(guān)的血管硬化或壞死，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化以及與上述動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的不同病癥如心肌梗塞、靜脈炎和腦血管血栓的藥物的用途。
本發(fā)明的目的還在于上述和以后定義的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在的至少一種上述真菌有關(guān)的皮膚硬化或壞死(如濕疹、牛皮癬、紅斑、魚(yú)鱗癬)的藥物的用途，或者用于制備清潔壞死性瘢痕和傷口以及消除壞疽(特別是在靜脈源潰瘍(如腿的)、焦痂、外傷、慢性、潰爛或張力缺乏性傷口、表面和深層燒傷、外傷引起的皮膚壞死的病例中)的藥物的用途，其中所述病癥中可發(fā)現(xiàn)上述真菌。
本發(fā)明還涉及上面和以后定義的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在的至少一種上述真菌有關(guān)的關(guān)節(jié)硬化或壞死(特別是在關(guān)節(jié)病病例中)的藥物的用途。
本發(fā)明的目的還在于上述和以后定義的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在的至少一種上述真菌有關(guān)的肺硬化或壞死以及更特別的是硬化源性肺病如哮喘或痙攣性咳嗽的藥物的用途。
對(duì)如上所述的真菌有活性的抗真菌劑更特別的是指那些對(duì)念珠菌屬真菌有活性的抗真菌劑，尤其是指對(duì)白色假絲酵母(CandidaAlbicans)或上述真菌的任何衍生種或亞種(特別是通過(guò)突變)有活性的任意化合物。
適合在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的抗真菌劑包括如下-5-氟胞嘧啶(DCI)-多烯類的抗真菌接觸抗生素(antifungal contactantibiotics)-咪唑類抗真菌劑，如·咪康唑(DCI)·酮康唑(DCI)·氟康唑(DCI)(雙三唑化抗真菌劑)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的在于多烯類的抗真菌接觸抗生素或者這些抗真菌劑的任意衍生物的上述用途，其中所述多烯類的抗真菌接觸抗生素尤其是指從鏈霉菌屬的細(xì)菌培養(yǎng)物中提取的那些，如·從結(jié)節(jié)鏈霉菌(Streptomyces nodosus)培養(yǎng)物中提取的兩性霉素B(DCI)，·從諾爾斯氏鏈霉菌(Streptomyces noursei)培養(yǎng)物中提取的制霉菌素(DCI)，所述抗真菌劑的任意衍生物的例子是那些適宜通過(guò)化學(xué)合成獲得的。
作為舉例說(shuō)明，適合于本發(fā)明范圍使用的多烯類如下
-下式1的四烯類·式1a的制霉菌素 ·式1b中R＝CH3的那他霉素(pimarycin)，和R＝CH2-CH2-CH2-CH3的沙霉素 ·式1c的龜裂殺菌素(rimocide)
·式1d中R＝H的四烯菌素A，和R＝OH的四烯菌素B(見(jiàn)原文第5頁(yè)

圖1d) -下式2的五烯類·式子2a中R＝H的philipine，和R＝OH的噴他霉素
·式2b中的R＝H的mycotitzine A，和式2b中的R＝CH3的mycotitzine B ·式2c中的R＝CH3的eirotitzine A，和式2c中的R＝H的eirotitzine B
·下式2d的化合物 -下式3的六烯類·式3中R＝CH3的制皮菌素A，和式3中R＝CH2-CH3的制皮菌素B -下式4的七烯類·式4a的兩性霉素B
·式4b的制念珠菌素 用于本發(fā)明范圍的抗真菌劑優(yōu)選為制霉菌素。
同樣優(yōu)選地，在治療念珠菌病，特別是硤咽、腸內(nèi)或陰道念珠菌病時(shí)，本發(fā)明所用的抗真菌劑比這些相同抗真菌劑的常用劑量(常用劑量為每天約10片500,000IU，共10天)低約2至約100倍，特別是約5至約50倍。
而且，在本發(fā)明的情況下，治療持續(xù)時(shí)間要比上述的念珠菌病治療情況下長(zhǎng)得多，特別是長(zhǎng)至少約5倍，更具體地說(shuō)是長(zhǎng)于至少約2個(gè)月，特別是至少約6個(gè)月。
作為舉例說(shuō)明，在本發(fā)明范圍內(nèi)，在使用抗真菌劑，更具體地說(shuō)是制霉菌素的情況下所用劑量水平如下-對(duì)于成人，特別是約20歲至約30-40歲的人，每天低于約100,000單位，或者-對(duì)于約20歲以下的人以及小孩，每天約25,000單位至約50,000單位，-對(duì)于40歲以上的人，每周約25,000單位至約125,000單位，優(yōu)選每周約25,000單位，治療持續(xù)時(shí)間不限。
在治療期間上述劑量以每天一次或幾次施用，或優(yōu)選地在治療期間以約3至約7天的間隔以每天一次或幾次施用。
在上述劑量水平，治療持續(xù)時(shí)間對(duì)于小孩和約20歲以下的人為約至少6個(gè)月，對(duì)于20歲以上的人長(zhǎng)達(dá)一年或幾年。
應(yīng)說(shuō)明的是，在這樣的治療期后，免疫系統(tǒng)通過(guò)免疫過(guò)程能夠抵御因上述真菌發(fā)展而引起的硬化或壞死的發(fā)展，這一階段為約3年至約5年。然后停止用上述抗真菌劑的治療。
在所述免疫消失的情況下，可以恢復(fù)使用上述抗真菌劑的治療，所用劑量?jī)?yōu)選比上述劑量低約兩倍，持續(xù)時(shí)間縮短約兩倍。
上述的劑量和治療持續(xù)時(shí)間使生物體中的上述真菌的數(shù)量明顯降低。
本發(fā)明的目的還在于上面所述的抗真菌劑以終止所述真菌在生物體中生長(zhǎng)的劑量在如上所述的用途中的應(yīng)用。在這種情況下，對(duì)于40歲以上的人，抗真菌劑，特別是制霉菌素所用的劑量?jī)?yōu)選為約25,000單位每周(以一個(gè)或多個(gè)劑量施用)，治療持續(xù)時(shí)間不受限制。
本發(fā)明的目的還在于通過(guò)向能夠被治療的患者給予上述抗真菌劑，特別是以上述劑量并持續(xù)上述時(shí)間來(lái)治療上述病癥的方法。
優(yōu)選地，在本發(fā)明范圍內(nèi)，將上述的抗真菌劑用于制備適合通過(guò)口服途徑(特別是以片劑或可飲用的懸浮液的形式)或者通過(guò)注射途徑給藥的藥物。
更具體地，本發(fā)明的目的在于提供一種與人或動(dòng)物生物體中存在至少一種上述真菌有關(guān)的病癥(特別是上述的組織硬化或壞死)的體外診斷方法，該方法特征在于，包含檢測(cè)取自人或動(dòng)物的適合的生物學(xué)樣品(如組織或血液活檢樣品)中的至少一種如上所述的真菌，其中，視情況培養(yǎng)所述的生物學(xué)樣品直至真菌發(fā)展到能被檢測(cè)出，或使用分子生物學(xué)技術(shù)包括核苷酸探針和/或PCR的核苷酸引物、或適合的抗體，所述的探針、引物或抗體應(yīng)對(duì)上述的真菌具有特異性。
更具體地，本發(fā)明還進(jìn)一步涉及上述定義的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在的至少一種上述真菌有關(guān)的病癥(特別是上述的組織硬化或壞死)的藥物的用途，其中所述真菌也是前述方法的診斷目標(biāo)。
用如下表1說(shuō)明本發(fā)明，該表表示分離自患者(如必要的話，存在動(dòng)脈粥樣化斑)的血管的活檢樣品中的所有菌種的數(shù)字百分?jǐn)?shù)，所述的菌種已通過(guò)測(cè)序被鑒定。
表1菌種占分離的所有菌種的數(shù)字百分?jǐn)?shù)Entomocorticium sp.28.5％平伏韌革菌 28.5％火絨狀木層孔菌 14％Peniophora pithya或P.Piceae7％Xilaria longipes或弧曲座堅(jiān)殼或 7％褐座堅(jiān)殼Multiclavula vernalis或珊瑚狀 14％猴頭菌或冷杉猴頭菌或尖刺猴頭菌或H.rivularis或棕灰口蘑
權(quán)利要求
1.抗真菌劑的用途，如那些對(duì)念珠菌屬真菌有活性的抗真菌劑的用途，具體是指用于制備消除人或動(dòng)物生物體中的選自Entomocorticum sp.、平伏韌革菌、火絨狀木層孔菌、Peniophorapithya、Peniophora piceae、Xilaria longipes、弧曲座堅(jiān)殼、褐座堅(jiān)殼、Multiclavula vernalis、珊瑚狀猴頭菌、冷杉猴頭菌、尖刺猴頭菌、Hericium rivularis和棕灰口蘑的至少一種真菌的藥物的用途，或用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在至少一種上述真菌有關(guān)的病癥的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用于制備消除人或動(dòng)物生物體中的選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌的藥物，或用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在選自平伏韌革菌和/或火絨狀木層孔菌的真菌相關(guān)的病癥的藥物，其中，如果必要的話，上述真菌還與權(quán)利要求1中所提及的至少一種真菌或所有真菌相聯(lián)合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用于制備消除人或動(dòng)物生物體中的以保藏號(hào)I-2690保藏在巴斯德學(xué)院的國(guó)立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌火絨狀木層孔菌，和/或以保藏號(hào)I-2691保藏在國(guó)立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌平伏韌革菌，和/或以保藏號(hào)I-2692保藏在國(guó)立微生物保藏中心(CNCM)的絲狀真菌Entomocorticum sp.，或預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在上述真菌有關(guān)的病癥的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療組織硬化或壞死，或由這些硬化或壞死引起的、并且與人或動(dòng)物生物體中存在如權(quán)利要求1所限定的至少一種真菌有關(guān)的病癥的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求的抗真菌劑的用途，其中所述抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療以下病癥的藥物-與人或動(dòng)物生物體的血管中存在如權(quán)利要求1所限定的至少一種真菌有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化，以及與上述動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的不同病癥如心肌梗塞、靜脈炎和腦血管血栓；-與人或動(dòng)物生物體中存在如權(quán)利要求1所限定的至少一種真菌有關(guān)的皮膚硬化或壞死如濕疹、牛皮癬、紅斑、魚(yú)鱗癬，或者用于清潔壞死性瘢痕和傷口以及消除壞疽，特別是在靜脈源潰瘍(如腿的)、焦痂、外傷、慢性、潰爛性或張力缺乏性傷口、表面和深層燒傷、外傷引起的皮膚壞死的病例中，的藥物，其中在上述病癥中可以發(fā)現(xiàn)權(quán)利要求1所定義的真菌；-與人或動(dòng)物生物體中存在如權(quán)利要求1所定義的至少一種真菌有關(guān)的關(guān)節(jié)硬化或壞死，特別是在關(guān)節(jié)病病例中；-與人或動(dòng)物生物體中存在如權(quán)利要求1所定義的至少一種真菌有關(guān)的硬化源性肺病，尤其是哮喘或痙攣性咳嗽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求的用途，其中抗真菌劑選自如下-5-氟胞嘧啶(DCI)，-多烯類的抗真菌接觸抗生素，-咪唑類抗真菌劑，如·咪康唑(DCI)，·酮康唑(DCI)，·氟康唑(DCI)(雙三唑化抗真菌劑)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求的用途，其中所述抗真菌劑是多烯類的抗真菌接觸抗生素，尤其是從鏈霉菌屬的細(xì)菌培養(yǎng)物中提取的那些，如·從結(jié)節(jié)鏈霉菌培養(yǎng)物中提取的兩性霉素B(DCI)，·從諾爾斯氏鏈霉菌培養(yǎng)物中提取的制霉菌素(DCI)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求的用途，其中所述抗真菌劑是制霉菌素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求的用途，其中抗真菌劑，尤其是制霉菌素的劑量水平如下-對(duì)于成人，特別是約20歲至約30-40歲的人，每天低于約100,000單位，或者-對(duì)于約20歲以下的人以及小孩，每天約25,000單位至約50,000單位，或-對(duì)于40歲以上的人，每周約25,000單位至約125,000單位，優(yōu)選每周約25,000單位，治療持續(xù)時(shí)間不限。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中，在治療期間每天給藥一個(gè)或多個(gè)劑量，或優(yōu)選地在治療期間以約3至約7天的間隔每天給予一個(gè)或多個(gè)劑量，治療持續(xù)時(shí)間對(duì)于小孩和約20歲以下的人為約至少6個(gè)月，對(duì)于20歲以上的人長(zhǎng)達(dá)一年或數(shù)年。
11.一種與人或動(dòng)物生物體中存在權(quán)利要求1至3之一定義的至少一種真菌有關(guān)的病癥的體外診斷方法，其特征在于，該方法包含在適合的生物學(xué)樣品中，如組織或血液活檢樣品，檢測(cè)至少一種上述真菌。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的體外診斷方法，其中的病癥如權(quán)利要求4或5定義。
13.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所定義的抗真菌劑用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求定義的至少一種真菌有關(guān)的病癥，所述病癥例如是權(quán)利要求4或5定義的組織硬化或壞死，其中所述真菌同時(shí)也是根據(jù)權(quán)利要求10定義的方法的診斷目標(biāo)。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗真菌劑(如那些對(duì)念珠菌屬真菌有活性的)用于制備預(yù)防或治療與人或動(dòng)物生物體中存在的如下真菌Entomocorticumsp.、平伏韌革菌、火絨狀木層孔菌、Peniophora pithya、Peniophorapiceae、Xilaria longipes、弧曲座堅(jiān)殼、褐座堅(jiān)殼、Multiclavulavernalis、珊瑚狀猴頭菌、冷杉猴頭菌、尖刺猴頭菌、Hericiumrivularis和棕灰口蘑有關(guān)的病癥的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P17/06GK1518451SQ02812510
公開(kāi)日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2002年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月23日
發(fā)明者魯梅恩·安東諾夫, 魯梅恩 安東諾夫 申請(qǐng)人:魯梅恩·安東諾夫, 魯梅恩 安東諾夫