專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新的5h-苯并二氮雜衍生物，含有它的藥物組合物，以及制備它的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)于一種新的5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物，它和酸加合形成的鹽，含有它的藥物組合物以及制備它們的方法。本發(fā)明也包括應(yīng)用所說(shuō)的5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物于疾病的治療。
本發(fā)明的目的是提供一種新的，藥物上有效的，具有中樞神經(jīng)活性的5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物，它的活性不僅超過(guò)grandaxin，而且證明至少像girisopam一樣有力，同時(shí)在治療指數(shù)方面則比girisopam更好。Grandaxin〔又名tofisopam，即1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-5-乙基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
〕是一種商品抗焦慮藥物，是至今這類(lèi)藥物中唯一的一種5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)No.3，736，315)，而girisopam〔即1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
〕則是grandaxin的一種比較新的類(lèi)似物，它的作用比grandaxin強(qiáng)五倍，并且正在臨床試驗(yàn)之中(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)No.4，322，346)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有下式(Ⅰ)的化合物
(Ⅰ)及其藥物上可接受的和酸加合形成的鹽，能夠滿足上述要求，因?yàn)樗鼈兙哂泻蚲irisopam一樣強(qiáng)的抗焦慮，抗攻擊素，抗壓抑的效果，不顯示肌肉松弛和抗驚厥的藥效，同時(shí)它們的急性毒性則比girisopam更好。
基于以上性質(zhì)，式(Ⅰ)化合物可考慮作為一種優(yōu)良的精神病藥物使用。
本發(fā)明一方面的內(nèi)容是提供一種新的具有式(Ⅰ)的5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物，即1-(3-氯苯基)-4-羥甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物，也提供所說(shuō)的化合物在藥物上可接受的和酸加合所形成的鹽類(lèi)。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容，是提供式(Ⅰ)所示的新的5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物及其藥物上可接受的和酸加成形成的鹽類(lèi)的制備方法，它包括a1)把具有式(Ⅱ)的dl-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-1，2-二醇
(Ⅱ)與3-氯苯甲醛反應(yīng)，用含有1至4個(gè)碳原子的脂肪羧酸或它的活潑衍生物?；玫降男碌漠惐讲⒍溥拎苌?Ⅲ)，
(Ⅲ)用鉻酸氧化所得到的經(jīng)?；漠惐讲⒍溥拎苌?，再把得到的具有下式(Ⅳ)的新的1，5-二酮衍生物
(Ⅳ)其中R代表C1-4烷基，直接和水合肼反應(yīng)，或者在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-苯并吡喃鹽之后再和水合肼反應(yīng)，即得到式(Ⅰ)化合物的游離堿;如果需要，可將游離堿轉(zhuǎn)化為它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽;或者a2)把具有式(Ⅲ)的新的異苯并二氫吡喃衍生物和含有1至4個(gè)碳原子的羧酸或它的一種活潑衍生物酰化反應(yīng)，用鉻酸氧化這樣得到的經(jīng)酰化的異苯并二氫吡喃衍生物，再把這樣得到的具有通式(Ⅳ)的1，5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反應(yīng)，或者在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-苯并吡喃鹽之后再和水合肼反應(yīng)，即得到式(Ⅰ)化合物的游離堿;如果需要，可將游離堿轉(zhuǎn)化為它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽;或者a3)把新的，具有通式(Ⅳ)的1，5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反應(yīng)，或者在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-苯并吡喃鹽之后再和水合肼反應(yīng)，即得到式(Ⅰ)化合物的游離堿;如果需要，可將游離堿轉(zhuǎn)化為它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽。
按照方法變種a1)的一種經(jīng)過(guò)優(yōu)選的實(shí)施方案，可將具有式(Ⅱ)的已右化合物dl-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烷-1，2-二醇用作原料，把它和3-氯苯甲醛在苯中，在經(jīng)水稀釋的濃鹽酸催化劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。這樣得到的具有式(Ⅲ)的新的異苯并二氫吡喃衍生物，可用含有1至4個(gè)碳原子的脂肪羧酸或它的一種活潑衍生物(如酰氯，酸酐)進(jìn)行酰基化來(lái)保護(hù)羥基。酰化反應(yīng)最好是用熱的醛酸酐來(lái)完成，經(jīng)保護(hù)的異苯并二氫吡喃衍生物可用鉻酸進(jìn)行氧化，使之轉(zhuǎn)化為具有通式(Ⅳ)的新的1，5-二酮衍生物。所說(shuō)的氧化反應(yīng)最好是按類(lèi)似的方法，用Jones試劑來(lái)完成〔參看Ber.Deut.Chem.Ges75，891(1942);J.Am.Chem.Soc.72 1118(1950);Acta Chim.Acad.Sci.Hung.2，231(1952);41，451(1964);匈牙利專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)No.194，529〕。最后，把這樣得到的新的具有式(Ⅳ)的1，5-二酮衍生物，在室溫和3至7摩爾當(dāng)量的98%至100%重量百分?jǐn)?shù)的水合肼，在99.5%的乙醇溶液中進(jìn)行反應(yīng)，并且，如果需要，可按本專(zhuān)業(yè)熟知的方法，把這樣反應(yīng)得到的具有式(Ⅰ)的游離堿轉(zhuǎn)化為和酸加合形成的鹽。
按照方法變種a1)的另外一種經(jīng)過(guò)優(yōu)選的實(shí)施方案，可按上述方法進(jìn)行反應(yīng)，但是具有通式(Ⅳ)的新的1，5-二酮衍生物先按本專(zhuān)業(yè)熟知的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-苯并吡喃鹽，然后再和水合肼進(jìn)行反應(yīng)。這種反應(yīng)已在英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)No.s 1，202，579和2，034，706中發(fā)表。
按照本發(fā)明方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案，反應(yīng)可由具有式(Ⅲ)的新的異苯并二氫吡喃衍生物或具有式(Ⅳ)的新的1，5-二酮衍生物開(kāi)始〔按照方法變種a2)和a3)反應(yīng)〕。這些反應(yīng)最好是連系方法變種a1中指定的條件來(lái)進(jìn)行。
在方法變種a1)中用作原料的是具有式(Ⅱ)的化合物〔dl-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烷-1，2-二醇〕，它的制備方法可從文獻(xiàn)中找到〔J.Am.Chem.Soc.75，4291(1953);Canad.J.Chem.33，102(1055);J.Chem.Soc.4252(1956)〕。
方法變種a2)和a3)的原料是新的衍生物，可按實(shí)施例中所說(shuō)的方法來(lái)制備按照本發(fā)明的方法制得的式(Ⅰ)化合物是以游離堿的形式存在。它們和酸所形成的鹽，最好是通過(guò)把游離堿溶解在一種合適的溶劑如甲醇，異丙醇或乙醚中，并加入一種適當(dāng)?shù)乃峄蛟撍嵩谝环N惰性溶劑中形成的溶液來(lái)制備。生成的鹽可通過(guò)直接過(guò)濾來(lái)分離，也可選擇通過(guò)蒸出溶劑的方法來(lái)分離。
像已經(jīng)敘述過(guò)的，這類(lèi)新的具有式(Ⅰ)的5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物能產(chǎn)生高度有意義的中樞神經(jīng)活性，并且它的毒性值是很令人滿意的。最重要的藥理試驗(yàn)結(jié)果如下所述對(duì)小鼠的性能試驗(yàn)通過(guò)Irwin的方法〔參看Psychopharmacol.13，222(1968)〕。檢驗(yàn)了式(Ⅰ)化合物和參比化合物(girisopam)對(duì)小鼠作用的效果，結(jié)果列于表1。
表 1化合物 給藥劑量 給藥后的時(shí)間(分)毫克/公斤體重 60 120 180式(Ⅰ) 100(腹腔注射) SMA↓ SMA↓ SMA↓化合物 200(口服) SMA↓ SMA↓ SMA↓Girisopam(參比 100(腹腔注射) SMA↓ SMA↓ SMA↓化合物) 200(口服) SMA↓ SMA↓ SMA↓SMA＝自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性按照上表中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，式(Ⅰ)化合物在小鼠身上造成的降低自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性的程度與參比化合物相同。
對(duì)小鼠的麻醉增強(qiáng)效應(yīng)麻醉時(shí)間的延長(zhǎng)是相對(duì)于按50毫克/公斤體重給藥劑量服用過(guò)環(huán)己烯巴比妥鈉的對(duì)照組小鼠睡眠時(shí)間來(lái)度量的，在給小鼠服用環(huán)己烯巴比妥鈉30分鐘以后服用試驗(yàn)化合物。試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于表Ⅱ中。
表 Ⅱ化合物 給藥劑量(口服) 延長(zhǎng)時(shí)間%毫克/公斤體重式(Ⅰ)化合物 50 44425 23212.5 145girisopam 50 39225 305由表Ⅱ中的數(shù)據(jù)中以看出，式(Ⅰ)化合物按25毫克/公斤體重和50毫克/公斤體重劑量給藥時(shí)的活性，實(shí)際上和參比化合物(girisopam)相同或甚至更好一些。
對(duì)小鼠的抗攻擊素效應(yīng)抗攻擊素效應(yīng)是通過(guò)Tedeschi等人提出的方法(所謂“爭(zhēng)斗行為”試驗(yàn))來(lái)檢測(cè)的〔參見(jiàn)J.Pharm.Exp.Ther.25，28(1959)〕。試驗(yàn)結(jié)果列于表Ⅲ中。
表 Ⅲ化合物 ED50置信限式(Ⅰ)化合物 13.8 (9.7-20.0)girisopam 16.0 (12.4-20.6)由表Ⅲ中的數(shù)據(jù)可以肯定，基于這一試驗(yàn)，式(Ⅰ)化合物的效力和參比化合物(girisopam)是相似的或者更好一些。
對(duì)老鼠的抗焦慮效應(yīng)抗焦慮效應(yīng)是按照Vogel提出的所謂“敲打-抵觸”試驗(yàn)來(lái)研究的〔參見(jiàn)Psychopharmacol.21，1(1971)〕。予處理時(shí)間30分鐘。試驗(yàn)結(jié)果列于表Ⅳ中。
表 Ⅳ化合物 劑量(腹腔注射) 容忍的敲打次數(shù) 意義(毫克/公斤體重)賦形劑 - 5.7±0.6式(Ⅰ) 50 13.8±3.7 p＜0.05化合物賦形劑 - 5.1±0.9Girisopam 50 19.0±2.3 p＜0.01按照上述試驗(yàn)可以看出，式(Ⅰ)化合物和參比化合物二者在相同的劑量下都可引起有意義的容忍敲打次數(shù)的增加。
急性毒性本實(shí)驗(yàn)是用屬于CFLP種系的雄性小鼠(體重20-22克)和屬于CFY種系的雄性老鼠來(lái)進(jìn)行的。在用試驗(yàn)化合物一次給藥之后，對(duì)動(dòng)物觀察14天。借助Lichtfield的Wilcoxon提出的方法〔參看J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99(1949)〕來(lái)測(cè)定LD50值。試驗(yàn)化合物被懸浮于2%至5%的Tween 80中，試驗(yàn)動(dòng)物按0.1毫升/10克體重(對(duì)小鼠)和0.5毫升/100克體重(對(duì)老鼠)的劑量給藥。
試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于表Ⅴ中表 Ⅴ化合物動(dòng)物給藥方法 LD50置信區(qū)間(毫克/公斤體重)式(Ⅰ)小鼠 腹腔注射 1309 (1074-1595)化合物 小鼠 口服 ＞2000老鼠 腹腔注射 ＞1500Giris- 小鼠 腹腔注射 330 (289-376)opam 小鼠 口服 1250 (1106-1412)老鼠 腹腔注射 670 (567-791)由上表可以看出，式(Ⅰ)化合物在兩種動(dòng)物身上的急性毒性遠(yuǎn)比參比化合物更為令人滿意。
總之，按照藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以肯定，具有式(Ⅰ)的新的5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物的活性范圍和效力和參比化合物(girisopam)同樣令人滿意。而在治療指數(shù)方面，這類(lèi)新的衍生物則遠(yuǎn)比參比化合物更為令人滿意，因此式(Ⅰ)化合物的游離堿和它的藥物上可接受的與酸加合所形成的鹽都可用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常的醫(yī)療中。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步內(nèi)容，是提供含有式(Ⅰ)化合物或它們的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽作為活性組份，并與合適的惰性固體或液體載體混合而成的藥物組成。
本發(fā)明的藥物組合物可按本專(zhuān)業(yè)熟知的方法來(lái)制備，即把活性組份和合適的惰性固體或液體載體混合，并使混合物或?yàn)樯w倫制劑的形態(tài)。
本發(fā)明的藥物組合成可以適用于口服(例如片劑，丸劑，加外膜的丸劑，糖衣丸，固體或軟膠的膠囊劑，溶液，乳液或懸浮液)，非腸道用藥(例如可注射的溶液)或直腸用藥(例如栓劑)。
作為制備片劑，加外膜的片劑，糖衣丸劑和固體膠囊劑的載體，可用例如乳糖，玉米淀粉，土豆淀粉，滑石，碳酸鎂，硬脂酸鎂，碳酸鈣，硬脂酸或它的鹽類(lèi)等。作為軟膠囊劑的載體，可用例如具有適當(dāng)稠度的植物油，脂肪，臘或多元醇等。作為溶液和糖漿的載體，可用水，多元醇(聚乙烯醇)，蔗糖或葡萄糖等。供注射的溶液包含例如水，醇類(lèi)，多元醇類(lèi)，甘油或植物油作為載體。栓劑則可借助于有適當(dāng)稠度的油，臘，脂肪或多元醇來(lái)制備。
此外，藥物配方中還可包含醫(yī)藥工業(yè)中通常應(yīng)用的輔助劑，例如潤(rùn)濕劑，甜味劑，芳香物質(zhì)，引起滲透壓變化的鹽類(lèi)以及緩沖劑等。
式(Ⅰ)化合物每日用藥的劑量依賴(lài)于一些因素可在很寬的范圍內(nèi)變化，這些因素有例如活性組份的活性，病人的狀況和年令，疾病嚴(yán)重的程度等?？诜┝恳话阍?至1000毫克/天，最好是100至300毫克/天。必須強(qiáng)調(diào)這些用藥劑量只能作為參考，具體服藥劑量一定要由治療醫(yī)生來(lái)決定。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步內(nèi)容，是提供用式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的鹽來(lái)制備具有特別的中樞神經(jīng)活性的藥物組合物的方法。
按照本發(fā)明的更進(jìn)一步的內(nèi)容，是提供一種抗焦慮，抗攻擊素和/或抗壓抑的治療方法，它包括讓病人服用有效劑量的式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明將通過(guò)下面的非限制性實(shí)施例作進(jìn)一步的闡明。
實(shí)施例11-(3-氯苯基)-4-羥甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(Ⅰ)把6.7克(17.3毫摩爾)2-(3-乙酰氧基丙酮基)-3′-氯-4，5-二甲氧基二苯酮〔(Ⅳ)，R＝CH3〕懸浮于70毫升99.5%乙醇中，然后在攪拌下加入5.2毫升100%的水合肼。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，用活性炭處理，過(guò)濾并往濾液中加入82毫升蒸餾水，在冰-冷水冷卻下往淡黃色溶液中滴加4毫升冰醋酸，摩擦容器壁使結(jié)晶析出。將懸浮液在1至5℃放置過(guò)夜，過(guò)濾出結(jié)晶并用5毫升冰冷的50%乙醇溶液洗滌，洗五次之后把產(chǎn)物在80至100℃之間干燥，得4.64克粗產(chǎn)品。
熔點(diǎn)158-160℃(分解)產(chǎn)率77.8%
元素分析分子式C18H17ClN2O3(分子量＝344.807)計(jì)算值C%62.70 H%4.97 N%8.12實(shí)驗(yàn)值C%62.77 H%4.99 N%8.00粗產(chǎn)品中活性組分的含量至少為97%，可通過(guò)由99.5%乙醇的溶液中重結(jié)晶或者柱層析來(lái)進(jìn)一步提純(吸附劑0.063-0.2mm硅膠60;洗脫劑為4∶1的乙酸乙酯和苯組成的混合物)。經(jīng)提純后的式(Ⅰ)化合物的游離堿在159-161℃分解。它的鹽酸鹽在193-195℃分解，甲烷磺酸鹽在超過(guò)186℃溫度下分解。
用作原料的新的2-(3-乙酰氧基丙酮苯)-3′-氯-4，5-二甲氧基二苯酮可用下面指出的方法來(lái)制備步驟11-(3-氯苯基)-3-羥甲基-6，7-二甲氧基-異苯并二氫吡喃(Ⅲ)15.64克(73.6毫摩爾)dl-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-1，2-二醇(Ⅱ)溶于200毫升苯中，往溶液中加入8.03毫升(73.6毫摩爾)3-氯苯甲醛和4.6毫升(56毫摩爾)濃鹽酸，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后在真空下把溶液蒸發(fā)，將油狀的殘余物溶于200毫升99.5%乙醇中，趁熱澄清，過(guò)濾，并將濾液在真空下蒸發(fā)。這樣得到23.19克(94%)油狀粗產(chǎn)物，它無(wú)需進(jìn)一步提純即可用于下一步的反應(yīng)(粗產(chǎn)物的純度超過(guò)95%)
步驟22-(3-乙酰氧基丙酮基)-3′-氯-4，5-二甲氧基-二苯酮〔(Ⅳ)，R＝CH3〕將23.19克(69.2毫摩爾)1-(3-氯苯基)-3-羥甲基-6，7-二甲氧基異苯并二氫吡喃溶解于100毫升醋酸酐中。反應(yīng)混合物回流煮沸3小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)。往殘余的膠狀物中加入50毫升99.5%乙醇后，再在真空下蒸發(fā)，如此重覆三次。這樣可得到24.8克1-(3-氯苯基)-3-乙酰氧基甲基-6，7-二甲氧基異苯并二氫吡喃粗品，產(chǎn)率95%。
將24.0克(63.6毫摩爾)上述粗產(chǎn)品溶于240毫升丙酮中。在攪拌下，于30分鐘內(nèi)往其中滴加47.6毫升含有127毫摩爾鉻酸的Jones試劑，并使內(nèi)部溫度保持在10°至15℃之間。加完后將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌3小時(shí)，在用800毫升蒸餾水稀釋反應(yīng)液時(shí)，結(jié)晶即開(kāi)始析出。將混合物放置過(guò)夜，濾出析離的結(jié)晶，每次用100毫升冰冷的蒸餾水洗滌三次，然后干燥。這樣可得到20.43克產(chǎn)物。熔點(diǎn)98-102℃(在溫度超過(guò)90℃時(shí)開(kāi)始收縮)。粗產(chǎn)品由80毫升99.5%乙醇中重結(jié)晶，這樣可獲得12.0克所需的化合物，產(chǎn)率48.7%，熔點(diǎn)104-105℃。
實(shí)施例2
藥物組合物含有50毫克1-(3-氯苯基)-4-羥甲基-7.8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜卓，并具有下列組成的片劑或分裝的片劑，可按醫(yī)藥工業(yè)中熟知的方法來(lái)制備。
組份 含量，毫克/片活性組份 50土豆淀粉 106乳糖 300聚乙烯基吡咯烷酮 12硬脂酸鎂 2滑石 30實(shí)施例3藥物組合物含有25毫克1-(3-氯苯基)-4-羥甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜卓，并具有下列組成的片劑或糖衣丸劑，可按醫(yī)藥工業(yè)中熟知的方法來(lái)制備。
組份 含量，毫克/片或丸活性組份 25土豆淀粉 43乳糖 160
聚乙烯基吡咯烷酮 6硬脂酸鎂 1滑石 30
權(quán)利要求
1.一種新的，具有下式(Ⅰ)的1-(3-氯苯基)-4-羥甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯駢二氮雜卓化合物
(Ⅰ)以及它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽。
2.一種制備權(quán)利要求1中式(Ⅰ)化合物的方法，其中包括a1)把具有式(Ⅱ)的dl-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-1，2-二醇
(Ⅱ)與3-氯苯甲醛反應(yīng)，用含有1至4個(gè)碳原子的脂肪羧酸或它的活潑衍生物?；玫降男碌漠惐今壎溥拎苌?Ⅲ)
(Ⅲ)用鉻酸氧化所得到的經(jīng)?；漠惐今壎溥拎苌?，再把得到的具有下式(Ⅳ)的新的1，5-二酮衍生物
(Ⅳ)其中R代表C1-4烷基，直接和水合肼反應(yīng)，或者在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-苯駢吡喃鹽之后再和水合肼反應(yīng)。即得到式(Ⅰ)化合物的游離堿;如果需要，可將游離堿轉(zhuǎn)化為它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽;或者a2)把具有式(Ⅲ)的新的異苯駢二氫吡喃衍生物和含有1至4個(gè)碳原子的羧酸或它的一種活潑衍生物?；磻?yīng)，用鉻酸氧化這樣得到的經(jīng)?；漠惐今壎溥拎苌铮侔堰@樣得到的具有通式(Ⅳ)的1，5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反應(yīng)，或者在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-苯駢吡喃鹽之后再和水合肼反應(yīng)，即得到式(Ⅰ)化合物的游離堿;如果需要，可將游離堿轉(zhuǎn)化為它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽;或者a3)把新的，具有通式(Ⅳ)的1，5-二酮衍生物-其中R代表C1-4烷基-直接和水合肼反應(yīng)，或者在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-苯駢吡喃鹽之后再和水合肼反應(yīng)，即得到式(Ⅰ)化合物的游離堿;如果需要，可將游離堿轉(zhuǎn)化為它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽。
3.權(quán)利要求2中所述的方法，其中包括用醋酸酐?；哂惺?Ⅲ)的異苯駢二氫吡喃衍生物。
4.權(quán)利要求2中所述的方法，其中包括用Jones試劑進(jìn)行氧化。
5.權(quán)利要求2中所指的一種方法，其中包括用3至7摩爾當(dāng)量的98%至100%的水合肼與具有通式(Ⅳ)的1，5-二酮衍生物反應(yīng)，通式(Ⅳ)中的R代表C烷基。
6.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1中所指的式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽作為活性成份，并且與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體的藥物載體相混合。
7.一種權(quán)利要求6中所述的藥物組合物的制備方法，它包括把式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體藥物載體相混合。
8.利用式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的和酸加合形成的鹽，來(lái)制備具有特別的中樞神經(jīng)活性的藥物組合物。
9.一種抗焦慮，抗攻擊素和/或抗壓抑的治療方法，它包括給病人服用有效劑量的式(Ⅰ)化合物或它的藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)于新的，具有下式(I)的1-(3-氯苯基)-4-羥甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯駢二氮雜本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的抗焦慮，抗攻擊素和抗壓抑作用，同時(shí)還具有令人滿意的急性毒性值，因此它們很適宜用于治療。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1060838SQ9110975
公開(kāi)日1992年5月6日 申請(qǐng)日期1991年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月17日
發(fā)明者F·阿拉斯, K·G·N·霍瓦司, T·哈默里, G·霍瓦司, J·考洛斯, I·默拉伏斯克, M·R·N·帕法魯斯, E·T·N·約瑟特, G·佐羅米, P·波特卡 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠