專利名稱：Dna拓撲異構(gòu)酶抑制劑和iap抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合，其包含(a)DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑化合物和(b)抑制凋亡抑制蛋白(IAP)的胱天蛋白酶-9抑制性質(zhì)的化合物(IAP抑制劑)，和任選至少一種可藥用的載體，用于同時、分離或順序使用，特別是用于治療增生性疾病，尤其是實體瘤疾??；涉及包含這樣的組合的藥物組合物；這樣的組合用于制備治療增生性疾病的藥物的用途；包含這樣的組合作為組合制劑同時、分離或順序使用的市售包裝或產(chǎn)品；還涉及溫血動物特別是人類的治療方法。以組合形式使用化合物(a)和(b)時，可看到比加性效應更大的作用。
DNA拓撲異構(gòu)酶是在許多關(guān)鍵過程，包括復制、轉(zhuǎn)錄和修復中松弛DNA所必需的酶。有兩種類型的拓撲異構(gòu)酶；拓撲異構(gòu)酶I和拓撲異構(gòu)酶II。喜樹堿和有關(guān)的化合物是拓撲異構(gòu)酶I最重要的抑制劑。
喜樹堿是下列結(jié)構(gòu)的植物生物堿 伊立替康和拓撲替康為已被批準用于某些癌癥治療的有關(guān)化合物。除此之外，結(jié)構(gòu)上與喜樹堿有關(guān)的幾種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑正在開發(fā)中，包括BNP1350、SN38、9-氨基-喜樹堿、勒托替康(lurtotecan)、gimatecan、幾種高喜樹堿如diflomotecan、以及幾種通常通過20S羥基或10羥基與例如羧甲基葡聚糖、聚-L-谷氨酸、聚乙二醇等連接的綴合物，如T-0128、DX-310、CT-2106和Protecan。
最近報導的凋亡規(guī)避的分子機理涉及IAP家族成員的過度表達。通過直接與胱天蛋白酶相互作用并中和胱天蛋白酶，IAP破壞了細胞凋亡。原型IAP，即XIAP，具有三個稱之為BIR 1、2和3結(jié)構(gòu)域的功能結(jié)構(gòu)域。BIR3直接與胱天蛋白酶9相互作用，并抑制與它結(jié)合和切割其天然底物胱天蛋白酶原3的能力。所以，在本發(fā)明的重要實施方案中，IAP抑制劑化合物抑制在XIAP的BIR3結(jié)構(gòu)域和胱天蛋白酶-9之間的相互作用。
抑制在XIAP的BIR3結(jié)構(gòu)域和胱天蛋白酶-9之間相互作用的治療性化合物包括SMAC的模擬物和反義核酸，例如在美國專利號6,300,492中要求保護的SMAC的模擬物和反義核酸。
SMAC的模擬物包括描述于WO2004/005248中的化合物，特別是化合物C 或化合物D
本文所用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶II抑制劑”包括但并不局限于蒽環(huán)類抗生素阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，如CAELYXTM)、表阿霉素、依達比星和萘莫柔比星，蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。
因此，本發(fā)明也涉及組合，如組合的制劑或藥物組合物，其包含(a)DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑和(b)IAP抑制劑。更特別地，在第一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合，其包含(a)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和(b)IAP抑制劑，在第二個實施方案中，本發(fā)明涉及組合，其包含(a)拓撲異構(gòu)酶II抑制劑和(b)IAP抑制劑。
本文所用的術(shù)語“組合的制劑”特別定義為“各部分的藥盒”，在這個意義上，如上所定義的組合組分(a)和(b)可獨立地施用，或使用具有組合組分(a)和(b)顯著量的不同固定組合，即同時或在不同的時間點施用。各部分藥盒的部分可同時或按時間順序施用，即在不同的時間點并以相同或不同的時間間隔施用各部分的藥盒的任何部分。在組合制劑中施用的組合組分(a)和組合組分(b)的總量的比率是可以變化的，以符合被治療的患者亞群或被治療的個體的需要。
在本發(fā)明的一個實施方案中，(a)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑選自喜樹堿、伊立替康和拓撲替康以及已獲批準用于治療某些癌癥的有關(guān)化合物BNP1350、SN38、9-氨基-喜樹堿、勒托替康、gimatecan、幾種高喜樹堿，如diflomotecan、以及幾種通常通過20S羥基或10羥基與例如羧甲基葡聚糖、聚-L-谷氨酸、聚乙二醇等連接的綴合物，如T-0128、DX-310、CT-2106和Protecan。
在本發(fā)明的一個實施方案中，(b)IAP抑制劑選自抑制在XIAP的BIR3結(jié)構(gòu)域和胱天蛋白酶-9之間相互作用的治療性化合物如反義核酸，例如在美國專利號6,300,492要求保護的反義核酸，以及SMAC的模擬物，例如描述于WO2004/005248中的化合物，特別是化合物C和化合物D。
本文所用的術(shù)語“進行治療”或“治療”包含實現(xiàn)了延緩疾病發(fā)展的治療。本文所用的術(shù)語“發(fā)展的延緩”表示將本組合施用于患有處于被治療的增生性疾病的前期或早期的患者，其中患者診斷為相應疾病的先前形式，或其中患者患有病癥，如處于醫(yī)學治療或由于事故造成的病癥之中，在這種情況下可能發(fā)展相應的疾病。
術(shù)語“實體瘤”特別表示乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和通常地GI(胃-腸)道癌、宮頸癌、肺癌，特別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌、頭和頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。本組合抑制實體瘤的生長，也抑制液體腫瘤的生長。此外，依據(jù)腫瘤的類型和所用的特定組合，可獲得腫瘤體積的減小。本文所公開的組合也適用于預防腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散和微轉(zhuǎn)移的生長或發(fā)展。本文所公開的組合特別適于治療預后差的患者，特別是患有非小細胞肺癌的這樣的預后差的患者。
通過代號、通用名或商品名標識的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自當前版的標準手冊“默克索引”(“The Merck Index”)或取自數(shù)據(jù)庫，如PatentsInternational(如IMS World Publications)。此處引用其相應的內(nèi)容作為參考。
應該理解組合組分(a)和(b)的參考也包括可藥用鹽。如果這些組合組分(a)和(b)具有如至少一個堿性中心，它們可形成酸加成鹽。如有需要，也可形成具有額外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團(如COOH)的組合組分(a)和(b)也可與堿形成鹽。組合組分(a)或(b)或其可藥用鹽也可以水合物形式使用，或包含用于結(jié)晶的其他溶劑。
包含(a)DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑和(b)IAP抑制劑和任選至少一種可藥用的載體的組合在下文中將被稱之為本發(fā)明的組合，其中在每一種情況下活性成分以游離形式或可藥用鹽形式存在。
本發(fā)明組合的藥理學活性，例如，可以通過基本上描述于下文的臨床研究或?qū)嶒灧椒ǖ玫疥U明。適宜的臨床研究為例如在晚期實體瘤患者中進行的開放標簽非隨機的、劑量遞增的研究。這樣的研究尤其證實了本發(fā)明組合的活性成分的協(xié)同作用。對增生性疾病的有益作用可通過這些研究的結(jié)果，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的研究設(shè)計中的改變而直接地得到證實。這樣的研究特別適用于使用活性成分和本發(fā)明的組合比較單治療的效果。優(yōu)選地，施用固定劑量的組合組分(a)，且遞增組合組分(b)的劑量直至達到最大耐受劑量。
伊立替康可以以上市的形式施用，如商標為CAMPTOSARTM的產(chǎn)品。拓撲替康可以以上市的形式施用，如商標為HYCAMTINTM的產(chǎn)品。依托泊苷可以以上市的形式施用，如商標為ETOPOPHOSTM的產(chǎn)品。替尼泊苷可以例如以上市的形式施用，如商標為VM 26-BRISTOLTM的產(chǎn)品。阿霉素可以以上市的形式施用，如商標為ADRIBLASTINTM的產(chǎn)品。表阿霉素可以以上市的形式施用，如商標為FARMORUBICINTM的產(chǎn)品。伊達比星可以上市的形式施用，如商標為ZAVEDOSTM的產(chǎn)品。米托蒽醌可以以上市的形式施用，如商標為NOVANTRONTM的產(chǎn)品。
本發(fā)明的一個目的是提供包含對增生性疾病治療有效量的本發(fā)明組合的藥物組合物。在該組合物中，在一個組合的單位劑型或在兩個單獨的單位劑型中的組合組分(a)和(b)可一起、一個接著一個或分離地施用。單位劑型可以是固定的組合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可用本身已知的方法制備，并適于對包括人類的哺乳動物(溫血動物)經(jīng)腸施用，如口服或直腸施用，以及胃腸外施用?；蛘?。備選地，當分離地施用活性劑時，一種可為經(jīng)腸的制劑，另一種可為胃腸外施用的制劑。
新的藥物組合物含有，例如從約10％至約100％，優(yōu)選從約20％至約60％的活性成分。經(jīng)腸或胃腸外施用的用于組合療法的藥物制劑為例如以單位劑型存在的制劑，如糖衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑和安瓿劑。除非另有說明，它們以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥的方法。應該理解，在每一種劑型的單個劑量中含有的組合組分的單位含量不必自身構(gòu)成有效量，因為必需的有效量可以通過施用多個劑量單位而達到。
在制備口服劑型的組合物中，可以采用任何通常的藥物介質(zhì)，例如水、二元醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑；或在口服固體制劑如粉劑、膠囊劑和片劑的制備中，可以采用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等，固體口服制劑比液體制劑優(yōu)選。由于它們易于施用，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位，在這樣的情況下明顯使用固體藥用載體。
特別地，本發(fā)明組合的每一種組合組分的治療有效量可同時或按順序和以任何次序施用，并且組分可以分離地或作為固定的組合施用。例如，根據(jù)本發(fā)明的增生性疾病的延緩發(fā)展或治療的方法可包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種組合組分，和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種組合組分，同時或以任何次序按順序、以共同治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同治療有效量施用。本發(fā)明組合的單個組合組分可在治療的過程中不同的時間分離地施用，或以分份或單一組合形式同時施用。此外，術(shù)語施用也包含使用在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成組合組分的組合組分前體藥物。因此本發(fā)明也應該被理解為包含所有同時或交替治療的方案，并且術(shù)語“施用”應作相應的解釋。
本發(fā)明的組合可以是組合的制劑或藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及治療患有增生性疾病的溫血動物的方法，其包括對動物施用對所述增生性疾病治療有效量的本發(fā)明組合。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合的用途，用于治療增生性疾病和制備治療增生性疾病的藥物。
此外，本發(fā)明提供了商業(yè)包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明組合，以及關(guān)于同時、分離或按次序使用以治療增生性疾病或延緩增生性疾病的發(fā)展的說明書。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案以組合為代表，包含●化合物C和拓撲替康，●喜樹堿和化合物D，或●化合物C和喜樹堿。
在其他方面，本發(fā)明提供了●包含(a)本發(fā)明組合和任選至少一種可藥用載體的組合，其中在每一種情況下活性成分以其游離形式或可藥用鹽形式或任何水合物形式存在，用于同時、分離或按次序使用；●包含對增生性疾病共同治療有效量的本發(fā)明組合和至少一種可藥用載體的藥物組合物；●本發(fā)明的組合用于治療增生性疾病的用途；●本發(fā)明的組合用于制備治療增生性疾病的藥物的用途；●本發(fā)明組合的用途，其中IAP抑制劑選自化合物C和化合物D；●本發(fā)明組合的用途，其中DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑為拓撲異構(gòu)酶I抑制劑；●本發(fā)明組合的用途，其中DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑為拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。
特別地，本發(fā)明涉及包含(a)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和(b)IAP抑制劑的組合。
此外，特別地，本發(fā)明涉及組合的制劑，其包含(a)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑的一種或多種單位劑型，和(b)IAP抑制劑的一種或多種單位劑型。
此外，特別地，本發(fā)明涉及包含(a)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和(b)IAP抑制劑的組合的用途，用于制備治療增生性疾病的藥物。
在本發(fā)明組合中采用的每一種組合組分的有效劑量，可根據(jù)采用的特定化合物或藥物組合物、施用方式、治療的病癥、治療病癥的嚴重性而變化。因此，本發(fā)明組合的劑量方案應根據(jù)多種因素選擇，這些因素包括施用途徑和患者的腎和肝功能。普通的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定預防、抗擊或阻止病癥的發(fā)展所需的單一活性成分的有效量并開出處方。實現(xiàn)活性成分在可有效性而沒有毒性的范圍之內(nèi)的濃度的最佳精度需要基于活性成分到達靶標部位的動力學的方案。
當本發(fā)明的組合中采用的組合組分以已上市的形式作為單一藥物使用時，除非本文另有說明，它們的劑量和施用方式可依據(jù)各自已上市藥物的包裝插頁上提供的信息確定，以產(chǎn)生本文所述的有益效果。
可在從約50至350mg/m2天的劑量范圍之間對人施用伊立替康。
可在從約1至5mg/m2天的劑量范圍之間對人施用拓撲替康。
可在從約25至115mg/m2天的劑量范圍之間，如以56.8或113.6mg/m2天的劑量對人施用磷酸依托泊苷。
可在從約每兩周約75至150mg的劑量范圍之間對人施用替尼泊苷。
可在從約10至100mg/m2天的劑量范圍之間，如以25或50mg/m2天對人施用阿霉素。
可在從約10至200mg/m2天的劑量范圍之間對人施用表阿霉素。
可在從約0.5至50mg/m2天的劑量范圍之間對人施用伊達比星。
可在從約2.5至25mg/m2天的劑量范圍之間對人施用米托蒽醌。
下列實施例闡明如上所述的本發(fā)明；但它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明組合的有益效果可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他試驗模型來確定。
實施例1在黑素瘤模型中，化合物D(250nM)顯示出對照的90％的生長，喜樹堿(5nM)顯示出對照的約50％的生長，而化合物D(250nM)和喜樹堿(5nM)的組合顯示小于對照的3％的生長。
實施例2在乳腺腫瘤模型中，化合物C和拓撲替康(1nM)都各個地比對照增加不到兩倍的胱天蛋白酶-3活性?？梢钥吹较嗤康幕衔顲和約1nM濃度的拓撲替康導致胱天蛋白酶-3活性增加近12倍。
實施例3在轉(zhuǎn)移的黑素瘤細胞系A(chǔ)2058中，從用喜樹堿和化合物C、喜樹堿和化合物D進行的協(xié)同實驗得到下列組合指數(shù)(combination index)(CI)值。對于每一種組合組分，在ED90、ED75和ED50處計算每一種化合物的CI值。

帶有星號(*)的值表示強的協(xié)同作用。結(jié)果表明在化合物D和喜樹堿、化合物C和喜樹堿之間的強協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含(a)DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑和(b)IAP抑制劑，其中在每一種情況下活性成分以其游離形式或可藥用鹽形式或任何水合物形式存在，和任選至少一種可藥用載體；用于同時、分別或順序使用。
2.藥物組合物，其包含對增生性疾病共同治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合和至少一種可藥用載體。
3.如權(quán)利要求1所定義的組合的用途，用于治療增生性疾病。
4.如權(quán)利要求1所定義的組合的用途，用于制備治療增生性疾病的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的用途，其中IAP抑制劑選自化合物C 和化合物D
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5的任何一項的用途，其中DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑為拓撲異構(gòu)酶I抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至5的任何一項的用途，其中DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑為拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。
8.治療患者中增生性疾病的方法，其包括對患者施用(a)DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑和(b)IAP抑制劑的有效組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其包括對患者施用(a)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和(b)IAP抑制劑的有效組合。
10.組合制劑，其包含(a)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑的一種或多種單位劑型，和(b)IAP抑制劑的一種或多種單位劑型。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其包括對患者施用(a)拓撲異構(gòu)酶II抑制劑和(b)IAP抑制劑的有效組合。
12.組合制劑，其包含(a)拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的一種或多種單位劑型，和(b)IAP抑制劑的一種或多種單位劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合，其包含(a)DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑化合物和(b)抑制凋亡抑制蛋白(IAP)的胱天蛋白酶－9抑制性質(zhì)的化合物，用于治療增生性疾病，尤其是實體瘤疾??；涉及包含這樣的組合的藥物組合物；這樣的組合用于制備治療增生性疾病的藥物的用途；包含這樣的組合作為組合制劑同時、分開或順序使用的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；還涉及治療溫血動物，特別是人類的方法。
文檔編號A61P35/00GK1953744SQ200580003036
公開日2007年4月25日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月5日
發(fā)明者L·扎維 申請人:諾瓦提斯公司