專利名稱：：一種含二甲雙胍和瑞格列奈的復(fù)方及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以藥用復(fù)方組合物，更具體地說涉及以鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈為活性成份的口服制劑及用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：糖尿病發(fā)病率仍在逐年增加。中國則已成為發(fā)病的重災(zāi)區(qū)，糖尿病患者人數(shù)僅次于印度，位居世界第二位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)提供的數(shù)據(jù)，發(fā)達國家糖尿病患病率已高達5%10%，在我國則為3%左右，最保守的測算，中國糖尿病患者每年增加一百萬人，每天就有二千七百人新發(fā)；到2030年，全世界糖尿病患者人數(shù)將比2000年翻一番。分析家指出，在未來一段時間內(nèi)，I型糖尿病型糖尿病發(fā)病率仍將保持相對平穩(wěn)，但I型糖尿病或II型糖尿病患者人數(shù)則會穩(wěn)步增長。在美國和歐洲，I型糖尿病或II型糖尿病患者人數(shù)目前約占所有糖尿病患得人數(shù)的90%，在亞洲則幾乎達到100%。I型糖尿病或II型糖尿病一部分病人以胰島素抵抗為主，病人多肥胖，因胰島素抵抗，胰島素敏感性下降，血中胰島素增高以補償其胰島素抵抗，但相對病人的高血糖而言，胰島素分泌仍相對不足；另一部分病人以胰島素分泌缺陷為主。鹽酸二甲雙胍是雙胍類糖尿病治療藥物，它通過抑制肝臟的糖異生并促使外周胰島素靶組織對葡萄糖的攝取利用，以改善機體的胰島素敏感性，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平。其水溶性好不易在體內(nèi)蓄積，致乳酸中毒發(fā)生率低，是目前國內(nèi)外唯一使用的雙胍類降糖藥?，F(xiàn)已成為輕、中度2型糖尿病患者特別是肥胖患者的首選治療藥。鹽酸二甲雙胍可以降低糖尿病人的高血糖，但當血糖正常后又不會使血糖再降低。因此單獨使用二甲雙胍不會有低血糖反應(yīng)。最近，又有報道稱二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的脂肪肝還能改善心血管危險因子以及降低青少年糖尿病的發(fā)病危險，是一種使用安全療效確切的降糖藥物。瑞格列奈通過刺激胰島素釋放胰島素來降低血糖水平，瑞格列奈可與特殊位點結(jié)合，從而關(guān)閉胰島β-細胞質(zhì)膜上的ATP依賴性鉀通道。這種鉀通道關(guān)閉可使β-細胞衣去極化，然后使鈣通道開放，結(jié)果鈣內(nèi)流增加。誘導(dǎo)胰島素分泌。這種離子通道機制是高度組織選擇性的，與心臟和骨骼肌的親和加很低。中國專利《一種含鹽酸吡格列酮和瑞格列奈的組合物》(申請?zhí)?00710156927.4，公開日2008年6月25日)公開了鹽酸吡格列酮與瑞格列奈的組合物；下列文獻公開了鹽酸二甲雙胍與瑞格列奈聯(lián)合應(yīng)用的研究(I)Achievingglycosylatedhemoglobintargetsusingthecombinationofrepaglinideandmetforminintype2diabetes:areanalysisofearlierdataintermsofcurrenttargets.ClinTher.2008Mar；30(3):552_4(2)Oralcombinationtherapy:repaglinideplusmetforminfortreatmentoftype2diabetes.DiabetesObesMetab.2008Dec10(12)1167-77.Epub2008May20.(3)2型糖尿病經(jīng)瑞格列奈和二甲雙胍治療后LDL和動脈蛋白多糖的變化中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志2008年8月第10卷第8期MMJC，Aug2008，Vol10，No.(4)諾和龍二甲雙胍治療2型糖尿病40例療效觀察現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2008年24卷第21期但經(jīng)檢索，沒有鹽酸二甲雙胍與瑞格列奈的復(fù)方組合物制劑的文獻報導(dǎo)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種以鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈為活性成份的藥用復(fù)方組合物。本發(fā)明公開了一種以鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈為活性成份，與藥學(xué)上可接受的載體混合形成藥用復(fù)方組合物。在每劑量單位中，所述的鹽酸二甲雙胍為250mg2g，瑞格列奈為0.Img4mg；優(yōu)選為，鹽酸二甲雙胍為250mg、500mg、850mg，瑞格列奈為0.25mg4mg。其中所述的載體為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗粘著劑、緩釋劑、非水溶性基質(zhì)中的一種或多種。其中所述的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、山梨醇、甘露醇、無水磷酸氫鈣、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、波拉克林鉀、85%甘油、氫化植物油、甲基葡胺、聚羥亞烴中的一種或幾種的混合物。其中所述粘合劑為PVP溶液、淀粉漿、水、乙醇、糊精漿、明膠漿中的一種或幾種的混合物。其中所述崩解劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮PVPP、L-HPC、木糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、枸椽酸、碳酸鹽中的一種或幾種的混合物。其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠(二氧化硅)、氫化植物油中的一種或幾種的混合物。其中所述抗結(jié)劑為亞鐵氰化鉀、硅鋁酸鈉、磷酸三鈣、二氧化硅、微晶纖維素、滑石粉、三硅酸鎂的一種或二種的混合物。其中所述緩釋劑為纖維素衍生物(甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)、天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠；蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇、阿拉伯膠、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂中的一種或幾種的混合物。羥丙基甲基纖維素包括不同粘度、不同比例、不同分子量的羥丙基甲基纖維素。其中所述非水溶性基質(zhì)為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇中的一種或幾種的混合物。為改善本發(fā)明復(fù)方組合物的口感，特別是在制備成咀嚼片、口腔崩解片、口含片等時還添加適當?shù)南憔统C味劑。所述的復(fù)方組合物可以常規(guī)制劑方法制成緩釋片、緩釋顆粒、緩釋微丸膠囊、顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液體膠囊、軟膠囊、滴丸及其他可供口服給藥的制劑。本復(fù)方組合物用于I型糖尿病或II型糖尿病(非胰島素依賴性)患者的治療。對控制血糖有協(xié)同作用。瑞格列奈片的說明書中其用法用量非常復(fù)雜，病人的順應(yīng)性比較差，本發(fā)明首次將唯一速效促胰島素分泌藥瑞格列奈與胰島素敏感藥鹽酸二甲雙胍固定劑量的復(fù)方制劑，為患者服藥提供了方便，簡化了患者使用，減少了服用次數(shù)，緩釋劑一天一次即可，同時也可減少患者服用藥物的劑量，因而可以減少藥物的副作用及增加患者的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。另一方面，本發(fā)明提供的復(fù)方組合物從兩個不同途徑控制血糖含量并具有協(xié)同作用鹽酸二甲雙胍是治療糖尿病首選藥物，它通過抑制由肝產(chǎn)生的血糖量從而降低空腹血糖(FPG)，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平，改善人體對胰島素的自然反應(yīng)。瑞格列奈是非磺酰脲類促胰島素分泌藥，刺激餐后胰腺分泌胰島素，從而較快降低餐后2小時血糖(PPG)，其作用快于磺酰脲類。二者合用具有良好的協(xié)同效應(yīng)，比單獨用藥能更有效地控制血糖。具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1緩釋片、緩釋顆粒、緩釋膠囊處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法顆粒1將主藥及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈、乙基纖維素、HPMC(K4M)、微晶纖維素、乳糖，以等量遞增法混勻后，加入8%PVP水醇溶液，使物料達到“捏之成團，觸之即散”的狀態(tài)，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于60°C-65°C干燥后，過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻。顆粒2將主藥及輔料分別過80目篩備用。照處方稱取瑞格列奈、HPMC(K4M)、微晶纖維素、乳糖、以等量遞增法混勻后，加入5%PVP水溶液，使物料達到“捏之成團，觸之即散”的狀態(tài)，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于60°C-65°C干燥后，過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻。將顆粒1(A、B、C)與顆粒2(A、B、C)采用適宜沖模壓制成緩釋片的3個對應(yīng)處方.可將顆粒1(A、B、C)與顆粒2(A、B、C)對應(yīng)混合，直接分裝制成緩釋顆粒劑的3個對應(yīng)處方.還可將顆粒1(A、B、C)與顆粒2(A、B、C)對應(yīng)混合，選擇合適的膠囊殼分裝，制成緩釋膠囊的3個對應(yīng)處方.實施例2液體膠囊處方紺分--M---mnABC鹽酸二甲雙胍500i500^500^~瑞格列奈0.5gIg2g玉米油300g300g300g蜂蠟IOgIOgIOg__1000粒1000粒1000粒制備方法將鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈過120目篩，備用。照處方稱取蜂蠟加入玉米油中，力口溫攪拌至溶解，加入處方量鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈，充分混合攪拌，制成混懸液，裝入合適的透明硬膠囊中，熱封，既得。實施例4顆粒、片劑、膠囊處方--組分---<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法將主藥及輔料分別過100目篩備用。照處方稱取鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈及除硬脂酸鎂外其他輔料，以等量遞增法混勻后，加入粘合劑制軟材，軟材過24目篩制粒，于60°C左右干燥后，過18目篩整粒，再加入硬脂酸鎂混勻。將上述顆粒直接分裝，可制成顆粒劑。將上述顆粒選擇合適的膠囊殼分裝，制成膠囊劑。將上述顆粒采用適宜沖模壓制，制成片劑。實施例5分散片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法將主藥及輔料分別過100目篩備用。照處方稱取鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈及處方量一半的交聯(lián)PVP等輔料，以等量遞增法混勻后，加入黏合劑使物料達到“捏之成團，觸之即散”的狀態(tài)，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于60°C左右干燥后，過18目篩整粒，加入剩余處方量的交聯(lián)PVP及硬脂酸鎂混勻，采用適宜沖模壓片，既得。實施例6咀嚼片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法將鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈、乳糖、木糖醇、阿斯巴甜分別過120目篩，以等量遞增法混勻后，加入5%PVP水醇溶液，使物料達到“捏之成團，觸之即散”的狀態(tài)，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于60°C左右干燥后，過18目篩整粒，加入處方量微粉硅膠混勻，采用適宜沖模壓片，既得。實施例7口腔崩解片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法將鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈、處方量一半的交聯(lián)PVP和羧甲基淀粉鈉、乳糖、阿斯巴甜分別過120目蹄，以等量遞增法混勻后，，加入5%PVP水醇溶液，使物料達到“捏之成團，觸之即散”的狀態(tài)，即制成軟材，軟材過24目篩制粒，于60°C左右干燥后，過18目篩整粒，加入剩余處方量的交聯(lián)PVP和羧甲基淀粉鈉及微粉硅膠混勻，采用適宜沖模壓片，既得。實施例8軟膠囊處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法先將約80%蓖麻油加熱至40-60°C，加入以等量遞增法混勻后的鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈，攪拌使溶解，再加入處方量的丙二醇、吐溫80，攪拌均勻后，繼續(xù)加入余量蓖麻油，得到澄明液體，調(diào)節(jié)軟膠囊內(nèi)容物的重量，壓制，既得。實施例9滴丸處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法將鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈過100目篩，以等量遞增法混勻后備用；另將氫化植物油加熱至約80°C使熔融；將備用的鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈加至熔融液中攪拌均勻，移至滴頭中，保溫約80°C，調(diào)節(jié)滴頭大小，以4°C的水為冷卻相，進行滴制，過濾，洗滌，干燥，選丸，即可。權(quán)利要求一種藥用復(fù)方組合物，含有鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈及藥物可接受的載體。2.如權(quán)利要求1所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于，所述的鹽酸二甲雙胍為250mg2g，瑞格列奈為0.Img4.Omgo3.如權(quán)利要求1或2所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于，所述的鹽酸二甲雙胍250mg、500mg、850mg，為瑞格列奈為0.25mg4mg。4.如權(quán)利要求1所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于，所述的載體為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗結(jié)劑、緩釋劑、非水溶性基質(zhì)中的一種或幾種。5.如權(quán)利要求4所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于所述的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、山梨醇、甘露醇、無水磷酸氫鈣、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、波拉克林鉀、85%甘油、氫化植物油、甲基葡胺、聚羥亞烴中的一種或幾種的混合物。6.如權(quán)利要求4所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于所述的粘合劑為PVP溶液、淀粉漿、水、乙醇、糊精漿、明膠漿中的一種或幾種的混合物。7.如權(quán)利要求4所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于所述的崩解劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮PVPP、L-HPC、木糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、枸椽酸、碳酸鹽中的一種或幾種的混合物。8.如權(quán)利要求4所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油中的一種或幾種的混合物。9.如權(quán)利要求4所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于所述的抗結(jié)劑為亞鐵氰化鉀、硅鋁酸鈉、磷酸三鈣、二氧化硅、微晶纖維素、滑石粉、三硅酸鎂的一種或二種的混合物。10.如權(quán)利要求4所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于所述的緩釋劑為纖維素衍生物(甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)、天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠；蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇、阿拉伯膠、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂中的一種或幾種的混合物。11.如權(quán)利要求4所述的藥用復(fù)方組合物，其特征在于所述的非水溶性基質(zhì)為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇中的一種或幾種的混合物。12.如權(quán)利要求1所述的藥用復(fù)方組合物，可制成緩釋片、緩釋顆粒、緩釋膠囊、普通片劑、膠囊；顆粒劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液體膠囊、軟膠囊、滴丸等口服制劑。13.如權(quán)利要求1所述的藥用復(fù)方組合物，適用于I型糖尿病或II型糖尿病(非胰島素依賴性)患者的治療。對控制血糖有協(xié)同作用。全文摘要本發(fā)明涉及一種以鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈為活性成份的復(fù)方組合物及其制備方法和用途。屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。是以鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈為藥用活性成分，以載體混合形成的藥用組合物，并可制備成緩釋片、緩釋顆粒、緩釋膠囊、普通片劑、膠囊；顆粒劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液體膠囊、軟膠囊、滴丸等口服制劑。本復(fù)方組合物用于Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性)患者的治療。對控制血糖有協(xié)同作用。文檔編號A61P3/10GK101822672SQ20091010569公開日2010年9月8日申請日期2009年3月5日優(yōu)先權(quán)日2009年3月5日發(fā)明者呂霖申請人:深圳南方盈信制藥有限公司;呂霖