專利名稱：掩味藥物顆粒的制作方法
本申請要求美國臨時專利申請No.60/215505(2000年6月30日遞交)的利益。
本發(fā)明涉及掩味藥物顆粒，其中含有聚合物包衣，該包衣是腸溶聚合物和不溶性成膜聚合物的混合物。此包衣的顆?？梢杂脕碇苽渚捉榔?，此片劑驚人地表現出即釋特性。
用于口服的藥物一般以固體形式如片劑、膠囊、丸劑、錠劑或顆粒劑提供。片劑可以整片吞咽、在嘴中咀嚼或在口腔中溶解。咀嚼片一般由包括活性藥物顆粒和其它非活性組分(賦形劑)的混合物制備，且常常在提供整個吞咽的片劑不切實際的情況下用于給藥。對于咀嚼片，咀嚼活動有助于片劑崩解時破碎顆粒并可以增加消化道的吸收速度。咀嚼片常常用來改善兒科和老年患者的給藥。
某些藥物顆粒有苦味或其它令人不愉快的味道。為了由它們制備咀嚼片，其味道必須加以掩蓋，例如，通過分散或用包衣組合物包衣這些顆粒。根據包衣組合物的性質，可以改變顆粒及由其制備的片劑的溶解或釋放特性。
例如Abramowitz等的美國專利5536507涉及三組分藥物制劑，其中含有一種或多種藥物活性物質，其中超過80％的活性物質將在大腸中釋放。該制劑含有一個核芯，其中含有藥物活性物質、微晶纖維素、pH敏感聚合物及可有可無的滲透壓調節(jié)劑。在核芯的外圍是延遲釋放包衣，其中含有非水溶性聚合物如Eudragit RS30D(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)三甲基銨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物))或纖維素、增塑劑和抗附聚劑。在延遲釋放包衣外部是腸溶包衣，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、三金屬化醋酸纖維素(cellulose acetate trimetallate)或Eudragit L30D(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯))。
Savastano等的美國專利5681584涉及另一種延遲釋放藥物轉運藥具。在此專利中，藥物轉運的靶位點在胃腸道，特別是結腸內。該藥具由含活性組分的固體核芯組成，該核芯被三個分離的層包衣1)含有粘合劑、滲透壓調節(jié)劑和潤滑劑的延遲外層；2)可以由醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或Eudragit NE30D(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯))、Eudragit RL(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)三甲基銨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)或Eudragit RS(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)三甲基銨基乙基丙烯酸酯氯化物)；及3)腸溶聚合物如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素。
加拿大專利申請No.2068366描述了微囊組合物及其制備方法。當在pH約6.8檢測時該微囊的溶解特性比標準微囊片劑降低了約25％，優(yōu)選約40％，更優(yōu)選約50％。加拿大專利申請No.2068366的微囊組合物是通過將存在于包衣溶液中的藥物活性組分的懸浮液或分散液噴霧干燥制備的。該包衣溶液含有3至75％的不溶于水的聚合物。該包衣溶液可以選擇性地含有腸溶、反向腸溶(reverse enteric)或水溶性聚合物。在該申請的實施例3中，將含有乙基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素和二氯甲烷的腸溶包衣與雙氯芬酸鈉一起噴霧干燥。腸溶包衣的雙氯芬酸的釋放特性示于圖3，其表明在pH7.5的溶液中在30分鐘后已釋放的藥物少于80％。
Mehta的美國專利4800087涉及掩味藥物組合物，其中藥物活性化合物用聚合物包衣進行微囊包封。該聚合物包衣含有與增塑劑或低溫成膜聚合物混合的高溫成膜聚合物。該高溫成膜聚合物可以是乙基纖維素或另一種纖維素聚合物或優(yōu)選Eudragit L30D，其是優(yōu)選的腸溶聚合物。該低溫成膜聚合物優(yōu)選是Eudragit NE30D，其是在水溶液中膨脹的非腸溶聚合物。
申請人現在發(fā)現了具有即釋特性的掩味藥物制劑，其可以用連續(xù)聚合物包衣制備，該包衣中含有腸溶聚合物和不溶性成膜聚合物。此聚合物包衣用來覆蓋藥物顆粒的整個表面，使得顆粒的表面基本上沒有活性組分。本發(fā)明的包衣顆粒有利地表現出足夠的彈性，在制片期間不需要增塑劑來維持完整性，并在咀嚼期間防止藥物釋放到口中。由這些包衣顆粒制備的咀嚼片具有優(yōu)異的味道，并仍驚人地表現出即釋特性。
本發(fā)明提供了掩味顆粒，其中包括含活性組分的核芯和覆蓋所述核芯的聚合物包衣，所述包衣含有a)腸溶聚合物；和b)不溶性成膜聚合物的混合物，所述顆粒的表面沒有活性組分。
本發(fā)明還提供了咀嚼片，其中含有掩味顆粒的顆粒附聚物，每個顆粒包括含活性組分的核芯和覆蓋所述核芯的聚合物包衣，所述包衣含有a)腸溶聚合物；和b)不溶性成膜聚合物的混合物，所述顆粒的表面沒有活性組分。
本發(fā)明還提供了含活性組分的掩味顆粒的制備方法，其中包括在所述顆粒涂覆連續(xù)聚合物包衣，所述包衣含有a)腸溶聚合物；和b)不溶性成膜聚合物的混合物。
此掩味顆粒的核芯可以含有多種活性組分中的任何一種。適宜的活性組分廣義地包括止痛劑、減充血劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳劑、抗組胺劑、胃腸用藥、利尿藥、支氣管擴張劑、安眠藥、維生素和礦物質添加劑、抗感染藥及其混合物，特別是具有令人不快的味道的那些。一類優(yōu)選的活性組分包括非甾類抗炎藥(NSAIDs)，如布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、雙氯芬酸、rofecoxib、celecoxib和阿斯匹林。此活性組分可以擇一地選自對乙酰氨基酚、假麻黃鹼、苯丙醇胺、氯苯吡胺、右甲嗎南、苯海拉明、暈海寧、美克洛嗪、法莫替丁、洛派丁胺、雷尼替丁、西米地丁、阿司咪唑、氯雷他定、desloratadine、非索那汀、西替利嗪、抗酸劑、其混合物及其藥用鹽或其代謝物。首選，活性組分選自對乙酰氨基酚、布洛芬、假麻黃鹼、右甲嗎南、苯海拉明、氯苯吡胺、氯雷他定、碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鋁、其混合物及其藥用鹽。
該顆粒的核芯含純的結晶活性組分，或活性組分與選擇性存在的本領域已知的組分如粘合劑、賦形劑等的混合物。用多種已知的制粒方法，包括高剪切濕法制粒、噴霧干燥和流化床制粒(包括旋轉流化床制粒)，可以形成核芯。優(yōu)選，顆粒核芯通過流化床制粒法來制備。
聚合物包衣覆蓋此核芯。聚合物包衣含有a)腸溶聚合物和b)不溶性成膜聚合物的混合物。該腸溶聚合物可以選自多種已知腸溶聚合物中的任何一種，如鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯基酯和基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(由Rohm Pharma GmbH以Eudragit S聚合物名稱商業(yè)化提供)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(由Rohm Pharma GmbH以Eudragit L聚合物名稱商業(yè)化提供)。還可以使用腸溶聚合物的聯合形式。
優(yōu)選，此腸溶聚合物選自非丙烯酸酯化合物，特別是鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯基酯。之所以優(yōu)選非丙烯酸酯，是因為丙烯酸酯聚合物在高溫下有變粘和附聚的趨勢。纖維素聚合物比丙烯酸酯聚合物對熱更穩(wěn)定。此外，已知丙烯酸酯聚合物具有特殊的稍令人不快的味道，而纖維素聚合物具有更中性的味道特性。
不溶性成膜聚合物也可以選自一些已知的化合物，包括醋酸纖維素、乙基纖維素和聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲基銨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1∶2∶0.1(由Rohm Pharma以Eudragit RS的商品名商購)?？梢允褂靡环N或一種以上的不溶性成膜聚合物。優(yōu)選，此不溶性成膜聚合物是不滲透性的，并在含水環(huán)境中不膨脹。更優(yōu)選，此不溶性成膜聚合物選自醋酸纖維素和乙基纖維素。
腸溶聚合物與不溶性成膜聚合物在此聚合物包衣中的重量比優(yōu)選約20∶80至約80∶20，更優(yōu)選約40∶60至約70∶30。
此聚合物包衣可以含有其它選擇性存在的組分。優(yōu)選，此聚合物包衣包括一種或多種非腸溶的、水溶性聚合物，如羥丙基纖維素和聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)(由Rohm Pharma GmbH以Eudragit NE 30D的商品名商購)。當此聚合物包衣中存在非腸溶的、水溶性聚合物時，非腸溶的、水溶性聚合物的含量優(yōu)選占此聚合物包衣的約10至約30％。
此聚合物包衣也可以優(yōu)選含有表面活性劑。適宜的表面活性劑包括離子和非離子物質，其可以是合成的和天然的來源，包括但不限于卵磷脂、甘油酯、糖酯、聚山梨醇酯、脂肪酸的單和二甘油酯、丙二醇酯、蔗糖脂肪酸酯及脫水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物。可利用的聚山梨醇酯類的實例包括脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、一縮二甘油單硬脂酸酯、甘油乳?；?棕櫚酸酯。乳酸衍生物包括硬脂?；樗徕c和硬脂?；樗徕}。當此聚合物包衣中存在表面活性劑時，表面活性劑的含量優(yōu)選占此聚合物包衣的約2至約10％。
特別優(yōu)選的聚合物包衣含有約53％(重量)鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、約43％(重量)乙酸纖維素和約4％(重量)聚山梨醇酯。
有利的是，本發(fā)明聚合物包衣不需要增塑劑，但是仍能維持足以防止制片和咀嚼期間破裂的彈性。雖然增塑劑常摻入已知包衣系統中，但是它們增加了此系統的成本和加工復雜性。本發(fā)明避免了這些缺點。
此聚合物包衣優(yōu)選以溶液的形式用流化床技術涂覆于顆粒核芯，如使用Wurster包衣或轉動包衣。為此目的可利用的溶劑包括丙酮和水，其比例為約85∶15至約95∶5。
為了達到完全的掩味作用，重要的是此聚合物包衣是連續(xù)的并包封核芯的整個表面，以致于很少或沒有活性組分暴露。暴露的活性組分在口腔中易于溶解，其一旦在溶液中，其可以通過味蕾檢測。例如，用本發(fā)明的方法，現在能完全消除與布洛芬有關的“灼熱”的感覺。包衣方法如噴霧干燥，其產生活性組分的骨架和包衣，會產生較差的掩味效果，因為噴霧干燥顆粒常常是多孔的并在表面可能有藥物露出。
在核芯上聚合物包衣的厚度一般為約1至約20微米，優(yōu)選約2至15微米，并更優(yōu)選約4至9微米。此聚合物包衣優(yōu)選占掩味顆粒重量的約5至約50％，更優(yōu)選約15至約25％。
咀嚼片可以通過壓制包括掩味顆粒的混合物制備。若干制片方法是本領域已知的，例如，包括用壓制滾軸技術如chilsonator或降落滾軸機(drop roller)，或模鑄、澆鑄，或擠出技術。優(yōu)選，包括掩味顆粒的片劑是使用本領域已知的旋轉式壓片機通過壓制形成的。在旋轉壓片機中，將計量體積填入模具腔中，其作為“模具盤”的一部分從填狀位置旋轉到壓制位置，其中顆粒在上部和下部沖頭之間沖壓到排出位置，所得片劑由下部沖頭推出，并由固定的“取出”棒導向排出滑槽。
優(yōu)選，制片進行得使此咀嚼片較軟。片劑的硬度優(yōu)選不超過約15千磅每平方厘米(kp/cm2)。更優(yōu)選，此片劑的硬度為約1至約8，首選約2至約5kp/cm2。在本領域中用術語硬度描述通過常規(guī)藥物硬度檢測技術(如Schleuniger硬度檢測計)檢測的徑向裂斷強度。為了比較不同大小片劑之間的數值，斷裂區(qū)域的斷裂強度必須校準。此校準的數值，以kp/cm2表示，有時在本領域中稱為片劑拉伸強度。對片劑硬度檢測的總體討論見Leiberman等，Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，第2卷，第二版，Marcel Dekker Inc.，1990，pp.213-217，327-329。
在此咀嚼片中活性組分以治療有效量存在，該量是口服給藥時產生所需的治療反應的量，并可以由本領域技術人員容易地確定。在確定此量時，必須考慮所用的具體活性組分、該活性組分的生物利用度特性、劑量方案、患者的年齡和體重以及其它因素。
此咀嚼片可以含有其它常規(guī)組分如填充劑，包括水溶性可壓制碳水化合物如蔗糖、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖及其混合物；常規(guī)干燥粘合劑，包括纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物，并特別是微晶纖維素；甜味劑，包括阿司帕坦、合成糖精、sucralose和糖精；及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石和蠟。此咀嚼片還可以摻入藥用輔劑，包括如防腐劑、矯味劑、抗氧化劑、表面活性劑和著色劑。
按照本發(fā)明制備的片劑不溶解于口中，但是溶解于胃腸道的上部區(qū)域。本發(fā)明的掩味顆粒的釋放特性還可以通過改變在此包衣配方中腸溶性與不溶性成膜聚合物的比例進行改變。但是，一般來說，按照本發(fā)明制備的片劑中的活性組分，當按照美國藥典(USP)方法II在50rpm下檢測時，在30分鐘內至少80％溶解于pH7.2的磷酸鹽緩沖液中，而當按照美國藥典(USP)方法II在50rpm下檢測時，在60分鐘內至少70％溶解于pH5.6的乙酸鹽緩沖液中。因此，本發(fā)明的咀嚼片提供了掩味和即釋特性的有所改進的聯合。
本發(fā)明的特定實施方案通過下列實施例舉例說明。本發(fā)明不限于這些實施例中給出的特定限制，而是限于所附權利要求的范圍內。除非特別說明，百分比和比例是重量的。
實施例1、對比顆粒的制備布洛芬與聚維酮、十二烷基硫酸鈉和淀粉羥乙酸鈉用純水在旋轉流化床制粒機中按照美國專利5320855公開的方法制粒，此公開內容引入本文以共參考。然后按照US5320855公開的方法，將布洛芬顆粒用存在于水中的羥乙基纖維素(Natrosol)和羥丙甲基纖維素(MethocelE5)50∶50混合物包衣，至包衣水平占完成包衣顆粒重量的22％。
實施例2、制備本發(fā)明的掩味顆粒通過將乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素(HPMCP-50)和吐溫80分散于溶劑中，該溶劑由85％丙酮和15水組成，以便該包衣材料占如下最終溶液的10％包衣溶液
將1800g布洛芬粉末和200g微晶纖維素(AvicelPH101)加入到旋轉流化床包衣機(Glatt GPCG-5)中。用速度300rpm的轉鼓和0.1-0.2英寸水的空氣流量使此粉末床流動。通過切線方向的噴嘴以80g每分鐘的速度將包衣溶液噴到顆粒上。入口空氣溫度為42℃。將所有的溶液噴霧后，在100rpm的低速轉鼓上將所得包衣顆粒干燥8分鐘。最終干燥物重2141g(收率80％)。包衣材料的水平占最終總包衣顆粒重量的25％。
所得包衣顆粒平均直徑為323微米，按照正常的分布模型其標準偏差為122微米(r2＝0.984)。
實施例3包衣顆粒的體外溶解將實施例1和2的顆粒溶解，通過USP槳式方法在pH7.2的磷酸緩沖液中以50rpm檢測。在小于30分鐘內，從顆粒的兩種形式中都釋放出了100％的布洛芬活性組分。
實施例4制備對比咀嚼片將實施例1的包衣顆粒(22％水平的HPMC/HCE)與阿司帕坦、合成糖精、枸櫞酸、粒狀甘露醇、富馬酸、微晶纖維素和矯味劑在塑料袋中通過顛倒100次混合。加入硬脂酸鎂，并再將此混合物通過顛倒20次混合。
將所得混合物在旋轉制片機上以40rpm的轉速用15/32″直徑的平面斜邊制片工具壓制出平均片重量770.2mg、片硬度3.2kp，而片厚度0.24英寸。通過USP方法檢測的脆性為2.7％。
實施例5制備本發(fā)明的咀嚼片將實施例2的包衣顆粒(22％水平的CA/HPMCP-50/吐溫80)與阿司帕坦、合成糖精、枸櫞酸、粒狀甘露醇、富馬酸、微晶纖維素和矯味劑在塑料袋中通過顛倒100次混合。加入硬脂酸鎂，并再將此混合物通過顛倒20次混合。
將所得混合物在旋轉制片機上以40rpm的轉速用15/32″直徑的平面斜邊制片工具壓制出平均片重量770.2mg、片硬度3.2kp，而片厚度0.25英寸。通過USP方法檢測的脆性為2.2％。
實施例6評價實施例4和5的咀嚼片評價實施例4和5制備的片劑的“咽喉灼熱感”的強度，該灼熱感是布洛芬的味覺特性。發(fā)現實施例4的片劑具有高度的咽喉灼熱感或發(fā)生一些應激期咽喉麻痹。實施例5的片劑感覺上沒有咽喉灼熱感。
實施例7、制備本發(fā)明的掩味顆粒通過將乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HPMCP-50)和羥丙基纖維素(Klucel-EF)在85％丙酮和15％水組成的溶液中分散，制備包衣溶液，包衣材料占最終溶液的10％。包衣材料的相對量(占最終包衣的百分數)為乙酸纖維素 45％HPMCP-5035％羥丙基纖維素20％按照實施例2的方法用此溶液包衣布洛芬(80％)、微晶纖維素(10％)和富馬酸(10％)的混合物。包衣材料占最終總包衣顆粒重量的20％。所得包衣顆粒平均直徑為166微米，通過USP方法II以50rpm轉速檢測，其在pH5.6乙酸鹽緩沖液中在60分鐘內溶解釋放97％。
實施例8、咀嚼片的制備和生物利用度實驗用Manesty Beta旋轉壓片機壓制摻入了實施例7的包衣顆粒的咀嚼片。此片劑的所選單位劑量配方如下
*基于存在于包衣顆粒中的布洛芬調整計算布洛芬和甘露醇。
用如下方法制備此咀嚼片1.在雙殼混合器(Patterson-Kelly Inc.)中將阿司帕坦、合成糖精、富馬酸、微晶纖維素、著色劑、矯味劑、甘露醇、布洛芬混合15分鐘。
2.然后將所得片劑混合物用15/32″圓形FFBE工具用旋轉壓片機(ManestyBeta Press)壓制為預定重770mg、硬度8.0kp和厚度5.90mm。
按照確認的臨床方案，在16名健康人自愿者中評價此咀嚼片的生物利用度(與兒童Mortrin咀嚼片參照產物對比)。評價下列藥代動力學參數血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)、達到峰值血漿濃度需要的時間(Tmax)和半數吸收時間(T1/2)。用來進行生物檢測研究的制劑和生物研究的結果總結于下表中。
*—表示平均值CV—變異系數NA—不適用實施例9制備本發(fā)明掩味顆粒通過將乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素和吐溫80在85％丙酮和15％水組成的溶劑中分散，制備包衣溶液(350kg)，讓包衣材料占最終溶液的10％。
將112kg布洛芬粉末、7kg微晶纖維素(AvicelPH101)、7kg淀粉羥乙酸鈉和14kg富馬酸加入到旋轉流化床包衣機(GlattGRG 200)中。用200rpm轉速和2400CFM的風量使此粉末床流動。通過垂直向噴嘴以初始速度1200g每分鐘將包衣溶液噴到顆粒上。入口空氣溫度為41℃。在整個處理過程中控制粒度。當小于125微米的顆粒部分降低至少于20％(約175kg的溶液已噴霧)時，將噴霧速度降低至1000g/分鐘。當小于125微米的顆粒部分降低至15％(約235kg的溶液已噴霧)時，將噴霧速度降低至800g/分鐘。所有的溶液都已噴霧完畢后，以100rpm的轉速干燥所得包衣顆粒直到產物溫度達到38℃(3-5分鐘)。最后干燥的物料重155.7kg(收率91％)?？偟募庸r間少于6小時。
包衣材料占最終總包衣顆粒重量的20％。約75％的最終包衣顆粒的粒度為150至420微米。通過USP漿式方法以50rpm轉速在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中檢測，在45分鐘內超過90％的活性布洛芬溶解。
權利要求
1.掩味顆粒，其中包括含活性組分的核芯和包衣所述核芯的連續(xù)聚合物包衣，所述包衣含有a)腸溶聚合物；和b)不溶性成膜聚合物的混合物。
2.權利要求1的顆粒，其中所述顆粒的表面基本上沒有活性組分。
3.權利要求1的顆粒，其中包衣基本上不含增塑劑。
4.權利要求1的顆粒，其中活性組分是非甾類抗炎藥。
5.權利要求1的顆粒，其中還含有非腸溶性的水溶性聚合物。
6.含有掩味顆粒的咀嚼片，其中每個顆粒包括含活性組分的核芯和包衣所述核芯的連續(xù)聚合物包衣，所述包衣含有a)腸溶聚合物；和b)不溶性成膜聚合物的混合物。
7.權利要求6的咀嚼片，其中所述顆粒的表面基本上沒有活性組分。
8.權利要求6的咀嚼片，其中包衣基本上不含增塑劑。
9.權利要求1的咀嚼片，其中活性組分是非甾類抗炎藥。
10.含有活性組分的掩味顆粒的制備方法，其中包括將連續(xù)聚合物包衣涂覆在所述顆粒上，所述包括含有a)腸溶聚合物；b)不溶性成膜聚合物的混合物。
全文摘要
公開了掩味顆粒及由其制備的咀嚼片。該掩味顆粒包括含活性組分的核芯和包衣所述核芯的連續(xù)聚合物包衣,所述包衣含有a)腸溶聚合物;和b)不溶性成膜聚合物的混合物,所述顆粒的表面沒有活生組分。該咀嚼片提供了活性組分的立即釋放。
文檔編號A61K9/36GK1356102SQ0112338
公開日2002年7月3日 申請日期2001年6月29日 優(yōu)先權日2000年6月30日
發(fā)明者D·麥克泰格, N·帕里克, D·W·溫, R·S·皮萊 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司