專利名稱：改善的甲狀腺激素制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及改善的甲狀腺激素的固體劑型。生理學(xué)活性的甲狀腺激素包括左旋甲狀腺素鈉(甲狀腺素的左旋異構(gòu)體的鈉鹽)和三碘甲腺原氨酸。甲狀腺激素替代法是治療原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退的優(yōu)選療法，其對(duì)治療由于腦垂體疾病或下丘腦疾病所引發(fā)的繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退也有效。
固體藥劑通常包括膠囊、片劑及其它單位劑型，每種劑型包含藥學(xué)或生物學(xué)活性組分和至少一種其它“賦形劑”組分。規(guī)定賦形劑是不具有療效且無(wú)毒的載體，其可以起到例如稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑或防腐劑的作用。
過(guò)去，甲狀腺激素固體藥劑一直受到穩(wěn)定性問(wèn)題的困擾。例如，1994年到1998年，由于不穩(wěn)定性而召回了超過(guò)100百萬(wàn)片的左旋甲狀腺素鈉片劑，這是因?yàn)椴荒鼙ＷC其在產(chǎn)品失效前有足夠的藥效。在1999年至2000年的大約一年內(nèi)，由于相似原因而召回了超過(guò)800百萬(wàn)片的左旋甲狀腺素片劑。
當(dāng)甲狀腺激素被配成固體劑型時(shí)，其不穩(wěn)定性認(rèn)為是由于藥物-賦形劑的相互作用而產(chǎn)生的。具體地說(shuō)，已知該劑型是吸濕性的，因而在高濕或有光的條件下以及在高溫條件下會(huì)迅速降解，尤其是當(dāng)其包含碳水化合物賦形劑以及某些染料時(shí)，碳水化合物賦形劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖和淀粉。甲狀腺激素也包含某些官能團(tuán)，如氨基和碘基，它們會(huì)參與藥物-賦形劑的相互作用。
制造甲狀腺激素固體劑型遇到的另一個(gè)問(wèn)題是，需要將甲狀腺激素與各種賦形劑均勻混合，以實(shí)現(xiàn)活性組分在劑型基質(zhì)中有令人滿意的“濃度均一性”。常規(guī)的粉末混合技術(shù)不足以獲得均一性令人滿意的混合物，特別是因?yàn)榧谞钕偌に氐闹委焺┝亢苄?。例如，左旋甲狀腺素鈉的典型每日劑量是約25微克-約300微克/片劑型。因?yàn)樵谄瑒┗|(zhì)中活性甲狀腺激素與非活性賦形劑的比值為約1∶450-約1∶5400，所以混合不均勻的問(wèn)題可能很突出。
為了制造有效化合物如左旋甲狀腺素的常規(guī)固體口服劑型，需要在制藥工業(yè)中被稱為“微?；勰钡男×?。這能得到該粉末與賦形劑的更均勻的混合物。然而，隨著每個(gè)顆粒中值粒徑的降低，這些顆粒的聚集體的表面積大大增加了。隨著活性組分顆粒表面積的增加，它們與各種賦形劑的接觸也增加了，這易于加劇所不希望的藥物-賦形劑的相互作用。因此，為了通過(guò)減小粒徑來(lái)改善甲狀腺激素固體劑型的濃度均一性，可能進(jìn)一步損害穩(wěn)定性。
已有人提出了各種方法以改善左旋甲狀腺素鈉固體劑型的穩(wěn)定性。例如，美國(guó)專利No.5,225,204公開(kāi)了使用聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆(Poloxamer)作為左旋甲狀腺素鈉的穩(wěn)定絡(luò)合劑。美國(guó)專利No.5,635,209公開(kāi)了一種包含碘化鉀、崩解劑和潤(rùn)滑劑的左旋甲狀腺素鈉制劑。美國(guó)專利No.5,955,105公開(kāi)了一種包含甲狀腺素藥物、水溶性葡萄糖聚合物和部分可溶或不溶的纖維素聚合物的固體劑型。公開(kāi)的國(guó)際申請(qǐng)WO99/59551公開(kāi)了一種包含左旋甲狀腺素鈉、凝膠和填料并且無(wú)有機(jī)溶劑殘留物的制劑。最后，公開(kāi)的國(guó)際申請(qǐng)WO00/02586公開(kāi)了一種包含左旋甲狀腺素鈉、碘化鉀、微晶纖維素和粘合劑，并且無(wú)抗氧化劑或其它助劑的制劑。令人遺憾地是，顯然要對(duì)變更的或另外的賦形劑進(jìn)行繁瑣的研究才能獲得每一種這樣的方法。
希望提供一種可靠、穩(wěn)定的甲狀腺激素固體制劑，它能抵抗由于與常用賦形劑締合而發(fā)生的降解或由于暴露在光、熱或濕氣中而發(fā)生的降解。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，提供了一種配制穩(wěn)定性增強(qiáng)的甲狀腺激素固體藥劑的方法，該方法克服了先有技術(shù)中提出的各種方法的缺點(diǎn)。
配制甲狀腺激素的固體制劑，同時(shí)避免了由活性組分與賦形劑相互作用所引起的不穩(wěn)定性的方法包括以下步驟將基本上無(wú)賦形劑的干燥粉末狀活性組分沉積(優(yōu)選靜電沉積)到藥學(xué)可接受的聚合物基質(zhì)上。本發(fā)明也包括依據(jù)這種方法制備的固體劑型。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種配制甲狀腺激素固體制劑的方法，所述甲狀腺激素固體制劑的穩(wěn)定性增強(qiáng)并且不含可能導(dǎo)致不穩(wěn)定性的賦形劑，該方法避免了以前由于使用較小粒徑的活性組分而產(chǎn)生的負(fù)面影響。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)將基本上無(wú)賦形劑的干燥粉末狀活性劑沉積到基質(zhì)上來(lái)配制穩(wěn)定性增強(qiáng)的甲狀腺激素，優(yōu)選采用靜電沉積工藝?？梢詫⒒钚越M分進(jìn)一步加工成適當(dāng)?shù)墓腆w劑型。
在靜電沉積方法中，將活性組分的帶電粒子云或帶電粒子流暴露于基質(zhì)或朝向基質(zhì)，該基質(zhì)的表面上已經(jīng)形成了相反電荷的圖案(pattern)。用這種方式，可以將計(jì)量劑量的活性組分粘附到基質(zhì)上，而不需要另外的載體、粘合劑等。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，與賦形劑混合時(shí)通常不穩(wěn)定的甲狀腺激素在使用本發(fā)明的方法加入最終劑型時(shí)是穩(wěn)定的，本發(fā)明的方法涉及靜電沉積。
適合的靜電沉積法描述在，例如美國(guó)專利Nos.5,714,007、5,846,595和6,074,688中，這些專利的公開(kāi)內(nèi)容整體在此引入作為參考。也應(yīng)理解，可以按常規(guī)方法，如使用“濕”沉淀方法將活性組分沉積到藥學(xué)基質(zhì)上。
由于完全沒(méi)有賦形劑(并因此消除了所不希望的交叉反應(yīng))，所以在本發(fā)明的制劑中不易使活性組分的表面積增加。因此，可以使用適合靜電沉積并能得到令人滿意的濃度均一性的任何粒徑的甲狀腺激素?；钚越M分的適合粒徑范圍是小于1微米(μ)直到約60μ。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，粒徑平均小于約15μ。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，粒徑平均小于約10μ。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，粒徑平均小于約5μ。
優(yōu)選的沉積基質(zhì)是“藥學(xué)可接受的”聚合物；即，可以安全地進(jìn)入(例如口服和消化)人體或動(dòng)物體的聚合物。理想地，該聚合物已經(jīng)得到法規(guī)許可，并且是GRAS(“公認(rèn)安全”)狀態(tài)。基質(zhì)聚合物(優(yōu)選為薄膜形式)可以在進(jìn)入生物體之后(例如在攝食之后或攝食之時(shí))溶解或者崩解，或者該聚合物可以基本上是惰性的并能穿過(guò)生物體，條件是該劑型能將藥物從沉積物放出或釋放進(jìn)入病人體內(nèi)。適合的材料可以包括，例如聚乙烯醇的聚合物和共聚物，聚乙烯吡咯烷酮、多糖聚合物、丙烯酸酯聚合物、異丁烯酸酯聚合物、鄰苯二甲酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、優(yōu)拉劑(Eudragits)(即，包含甲基丙烯酸的聚合物和共聚物)、淀粉基聚合物、凝膠等。
不希望受理論的束縛，相信最有用的聚合物是那些基本上不與甲狀腺激素分子中的氨基或碘基起反應(yīng)的聚合物。特別優(yōu)選的聚合物是羥丙基纖維素(“HPC”)、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、乙基纖維素及其組合。
公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/63972公開(kāi)了優(yōu)選的劑型以及另外的有用基質(zhì)聚合物，該專利公開(kāi)的內(nèi)容在此整體引入作為參考。例如可以用覆蓋薄膜來(lái)包封靜電沉積的活性組分，并且可以將所得的穩(wěn)定的“芯”進(jìn)一步加工成類似于常規(guī)片劑、膠囊、錠劑等的劑型，或者加工成非常規(guī)的糯米紙囊劑或壓杵狀外觀。每個(gè)芯都含有治療劑量的甲狀腺激素。適合的治療劑量通常在上述范圍內(nèi)。
實(shí)施例以下實(shí)施例分別提供了旨在評(píng)價(jià)左旋甲狀腺素鈉與各種聚合物薄膜相容性的四項(xiàng)研究的結(jié)果。這些研究的目的是選擇適合的聚合物薄膜使得用于靜電沉積的左旋甲狀腺素鈉的穩(wěn)定性最大化，并且使用選擇的聚合物薄膜研制出一種劑型。在所有這三項(xiàng)研究中，分別在溫度為25℃且相對(duì)濕度為60％以及溫度為40℃且相對(duì)濕度(“RH”)為75％的條件下，將樣品儲(chǔ)存在單獨(dú)的琥珀小瓶中，并用聚四氟乙烯內(nèi)襯的螺帽密封。
在以下每個(gè)使用了羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)的實(shí)施例中，材料都是從Dow Chemical Company，Midland，Michigan市購(gòu)的，其等級(jí)如下HPMC“E5”2％的聚合物水溶液在20℃下的溶液粘度是約5cps。HPMC“E50”2％的聚合物水溶液在20℃下的溶液粘度是約50cps。
在每個(gè)使用了羥丙基纖維素(“HPC”)的實(shí)施例中，材料都是從Hercules Chemical Company，Wilmington，Delaware市購(gòu)的，等級(jí)如下HPC“EFP”的聚合物分子量為80,000。HPC“JFP”的聚合物分子量為140,000。
實(shí)施例1將大約250μg的左旋甲狀腺素鈉沉積到聚合物薄膜上制成左旋甲狀腺素樣品，所述聚合物薄膜是用羥丙基甲基纖維素E50和羥丙基纖維素JFP(50∶50)與10％的聚乙二醇400配制成的(基質(zhì)1527-69-1)。使用Branson超聲波密封機(jī)將每個(gè)樣品密封。將樣品分別儲(chǔ)存在25℃/60％RH和40℃/75％RH的條件下。作為對(duì)照，在與樣品相同的條件下，將左旋甲狀腺素鈉藥物在沒(méi)有任何沉積基質(zhì)的情況下儲(chǔ)存在密封的琥珀小瓶?jī)?nèi)。借助于顯示穩(wěn)定性的高效液相色譜法來(lái)分析分別在2周和4周時(shí)樣品中存在的降解物的情況。結(jié)果顯示在表1中。
表1
(注RRT是指峰值的相對(duì)滯留時(shí)間，即其滯留時(shí)間與左旋甲狀腺素峰值滯留時(shí)間的比值。LT(面積％)是測(cè)定的樣品中左旋甲狀腺素的面積百分比，不是左旋甲狀腺素相對(duì)外標(biāo)物的評(píng)價(jià)。)實(shí)施例2研究了左旋甲狀腺素鈉與六種聚合物薄膜的相容性。除了在實(shí)施例1中評(píng)價(jià)的薄膜(1527-69-1)之外，評(píng)價(jià)了另外五種薄膜。這些薄膜包括1.基質(zhì)1527-79-1HPMC E50HPC JFP(50∶50)2.基質(zhì)1577-7-1乙基纖維素(“EC”)+5％HPMC E5+35％檸檬酸三乙酯(“TEC”)3.基質(zhì)1577-7-3乙基纖維素+5％HPC EFP+35％檸檬酸三乙酯4.基質(zhì)1577-6-3鄰苯二甲酸乙酸纖維素+5％HPMC E5+25％TEC+4％聚山梨醇酯(polysorbate)805.基質(zhì)1577-6-5鄰苯二甲酸乙酸纖維素+5％HPC EFP+25％TEC+4％聚山梨醇酯(polysorbate)80
每個(gè)樣品都是通過(guò)將大約250μg的左旋甲狀腺素鈉沉積到琥珀小瓶?jī)?nèi)兩片聚合物基質(zhì)上而制得的。這些小瓶都用聚四氟乙烯內(nèi)襯的螺帽密封。將樣品分別儲(chǔ)存在25℃/60％RH和40℃/75％RH的條件下。作為對(duì)照，在與樣品相同的條件下，將左旋甲狀腺素鈉藥物在沒(méi)有任何沉積基質(zhì)的情況下儲(chǔ)存在密封的琥珀小瓶?jī)?nèi)。借助于顯示穩(wěn)定性的高效液相色譜法來(lái)分析分別在2周和4周時(shí)樣品中存在的降解物的情況。所得的結(jié)果顯示在表2中。
表21527-69-1
1527-79-1
1577-7-1
1577-7-3
1577-6-3
1577-6-5
從以上數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)儲(chǔ)存在25℃/60％RH和40℃/75％RH這兩種情況下時(shí)，使用了鄰苯二甲酸乙酸纖維素薄膜的活性組分損失很大。對(duì)于含有這種物質(zhì)的薄膜不再作進(jìn)一步的考慮。其余四種薄膜(HPMC/HPC和EC復(fù)合薄膜)有可能用于進(jìn)一步研究；在每種情況下，活性組分的損失都小于5％。因此，對(duì)這些薄膜進(jìn)行第三項(xiàng)相容性研究，以證實(shí)這一研究的結(jié)果。
實(shí)施例3
研究了左旋甲狀腺素鈉與六種聚合物薄膜的相容性。這項(xiàng)研究中包括在實(shí)施例2中研究的四種HPMC/HPC和乙基纖維素薄膜(基質(zhì)1527-79-1、1577-7-1、1577-7-3和1527-69-1)。包括薄膜1527-69-1是因?yàn)榉謩e在實(shí)施例1和2獲得的結(jié)果有些不同。包括其它三種薄膜是為了證實(shí)實(shí)施例2的結(jié)果。也包括由單一聚合物成分制成的另外兩種薄膜；一種薄膜由HPC JFP(基質(zhì)1527-84-1)構(gòu)成，一種薄膜由HPMC E50(基質(zhì)1501-56-3)構(gòu)成。在這一研究中，增加了藥物和聚合物薄膜的量，同時(shí)保持實(shí)施例1和2的大約1∶14的藥物與薄膜的比例。再次將樣品儲(chǔ)存在琥珀小瓶中，用聚四氟乙烯內(nèi)襯的螺帽密封，分別置于25℃/60％RH和40℃/75％RH的條件下。將藥物在沒(méi)有任何沉積基質(zhì)的情況下儲(chǔ)存在密封的琥珀小瓶中，作為該項(xiàng)研究的對(duì)照物。借助于顯示穩(wěn)定性的高效液相色譜法來(lái)分析分別在2周和6周時(shí)樣品中存在的降解物的情況。該項(xiàng)研究的結(jié)果顯示在表3中。
表31527-79-1
1527-84-1
1501-56-3
1577-7-1
1577-7-3
1527-69-1
這些結(jié)果顯示，某些聚合物與所不希望的活性組分的損失有關(guān)。然而，與這八種聚合物薄膜制劑中的五種有關(guān)的在應(yīng)力條件下活性組分的損失至多為2％。因此，顯然能夠通過(guò)常用于醫(yī)藥用途的常規(guī)篩選聚合物的方法容易地確定與甲狀腺激素高度相容的聚合物(即，使活性組分損失很小的聚合物)。
實(shí)施例4對(duì)于基質(zhì)1527-79-1進(jìn)行了長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，證明其在實(shí)施例3中的四周內(nèi)具有良好性能。這一追蹤研究進(jìn)行了26周，使用的條件與實(shí)施例3中的條件相同。使用了兩批不同粒徑的活性組分(定為90206A和90206B)。
這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示在表4中，證明了8、13和26周后活性組分的持續(xù)穩(wěn)定性。
表4
雖然已經(jīng)具體參考本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案來(lái)描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明的各種變體和修改均可在以下權(quán)利要求的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)。
權(quán)利要求
1.一種配制甲狀腺激素的固體制劑、同時(shí)避免了由活性組分與賦形劑相互作用所引起的不穩(wěn)定性的方法，包括將基本上無(wú)賦形劑的干燥粉末狀活性組分沉積到藥學(xué)可接受的聚合物基質(zhì)上。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述沉積是利用靜電沉積。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述甲狀腺激素是左旋甲狀腺素鈉或者三碘甲腺原氨酸。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物已經(jīng)得到法規(guī)許可，并且是GRAS狀態(tài)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖聚合物、丙烯酸酯聚合物、異丁烯酸酯聚合物、鄰苯二甲酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、優(yōu)拉劑、淀粉基聚合物、凝膠及其組合。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述聚合物基本上不與甲狀腺激素分子中的氨基或者碘基發(fā)生反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述聚合物選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及其組合。
8.一種改善的固體藥物制劑，其含有靜電沉積在藥學(xué)可接受的聚合物基質(zhì)上的治療劑量的甲狀腺激素，所述甲狀腺激素是基本上沒(méi)有賦形劑的干燥粉末，其平均粉末粒徑小于約15μ。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述甲狀腺激素是左旋甲狀腺素鈉或者三碘甲腺原氨酸。
10.權(quán)利要求8的制劑，其中平均粉末粒徑小于約10μ。
11.權(quán)利要求8的制劑，其中平均粉末粒徑小于約5μ。
12.權(quán)利要求8的制劑，其中所述聚合物基本上不與甲狀腺激素分子中的氨基或者碘基發(fā)生反應(yīng)。
13.權(quán)利要求2的方法，其還包括以下步驟(a)用覆蓋薄膜來(lái)包封靜電沉積的活性組分，形成穩(wěn)定的芯；和(b)進(jìn)一步將穩(wěn)定的芯加工成類似于片劑、膠囊、錠劑、糯米紙囊劑或壓杵狀外觀的劑型。
全文摘要
公開(kāi)了一種配制甲狀腺激素的固體制劑、同時(shí)避免了由活性組分與賦形劑相互作用所引起的不穩(wěn)定性的方法。所述甲狀腺激素是左旋甲狀腺素鈉或者三碘甲腺原氨酸。該方法包括將基本上無(wú)賦形劑的干燥粉末狀活性組分沉積，優(yōu)選靜電沉積到藥學(xué)可接受的聚合物基質(zhì)上。也公開(kāi)了固體藥物劑型。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1440282SQ01812392
公開(kāi)日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月6日
發(fā)明者R·穆拉里, S·S·什賴 申請(qǐng)人:德?tīng)栁魉顾幤饭?br>