專利名稱：三苯基烯烴衍生物和它們作為選擇性雌激素受體調(diào)制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三苯基烯烴衍生物和它們作為選擇性雌激素受體調(diào)制劑(SERMs)的用途。
已知雌激素為女性性激素。然而，最近有許多關(guān)于雌激素在器官中的組織特異性的報道，所述性質(zhì)傳統(tǒng)上不被認為是雌激素-敏感的或雌激素-反應(yīng)的。在絕經(jīng)期雌激素的分泌顯著地下降。其后，年長的婦女通常出現(xiàn)更年期癥狀包括熱潮紅、出汗、失眠、抑郁、頭疼、陰道干燥、心血管癥狀、尿失禁、腫脹感、乳房觸痛和疲勞。長期雌激素缺乏可以導(dǎo)致心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏松癥增加了骨折和住院的風(fēng)險，它們給社會造成非常昂貴的開支。雌激素越來越多地用于治療更年期癥狀，但是另一方面雌激素的使用增加了子宮和乳腺癌癥的危險(Lobo，1995)。雌激素也顯示出有益于預(yù)防早老性癡呆(Henderson，1997)和有益于減少LDL-膽固醇值并因此可以預(yù)防心血管疾病(Grodstein & Stampfer，1998)。需要既具有雌激素的益處而又沒有致癌危險的新療法。一直在開發(fā)選擇性的雌激素受體調(diào)制劑(SERMs)以便滿足這些需要(Macgregor & Jordan，1998)。然而，目前使用的SERMs所具有的性質(zhì)遠不是最佳的。例如雷洛昔芬的使用由于其強的抗雌激素特性而受到限制，所述特性可以引起并且使更年期癥狀加重，盡管其對骨骼的效應(yīng)是有益的(Khovidhunkit & Shoback，1999)。最需要開發(fā)組織-特異性雌激素，其可以用于婦女治療更年期癥狀、骨質(zhì)疏松癥、早老性癡呆和/或心血管疾病，而沒有致癌危險。最好，新的SERMs可以用于男性以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和早老性癡呆而且沒有雌激素的副作用(男子女性型乳房、性欲減退等)。
本發(fā)明的目的和概述本發(fā)明的一個目的是提供新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種藥用組合物，該組合物包含有效量的產(chǎn)生組織特異性雌激素和/或抗雌激素效應(yīng)的所述新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)上配伍可接受的載體。
本發(fā)明的另外一個目的是提供一種在需要所述效應(yīng)的受治療者體內(nèi)產(chǎn)生組織特異性雌激素和/或抗雌激素效應(yīng)的方法，該方法包括給予所述受治療者足以產(chǎn)生所述效應(yīng)量的、所述新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，一個方面，本發(fā)明涉及以下通式的新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物 其中R1和R2，相同或不同，是a)H、鹵素、OCH3、OH；或 其中X是O、NH或S；和n是1-4的整數(shù)；和R4和R5，相同或不同，是1-4個碳的烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或R4和R5形成含有氮的5-或6-元環(huán)或雜芳族環(huán)；或c)-Y-(CH2)nCH2-O-R6其中Y是O、NH或S和n是1-4的整數(shù)；和R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或d)2，3-二羥基丙氧基、2-甲基氨磺酰乙氧基、2-氯代乙氧基、1-乙基-2-羥基乙氧基、2，2-二乙基-2-羥基乙氧基或羧基甲氧基；和R3是H、鹵素、OH或-OCH3；和它們的非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽和酯及其混合物，條件是a)當(dāng)R2在苯基的4-位中是 時其中R4和R5i)相同，是甲基或乙基；或ii)形成含有氮的5-元環(huán)；則R1和R3不能同時是H；和b)當(dāng)R2在苯基的4-位中是 時其中R4和R5，相同或不同，是甲基或H；或當(dāng)R2在苯基的4-位中是-O-CH2CH2-OH或-O-CH2COOH時，則R1和R3，在苯基的4-位中不能同時是H或OH；和如果R1在苯基的4-位中是OH，則R3不能是H。
另一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，該組合物含有有效量的產(chǎn)生組織特異性的雌激素和/或抗雌激素效應(yīng)的所述新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥學(xué)上配伍可接受的載體。
又一方面，本發(fā)明涉及在需要所述效應(yīng)的受治療者體內(nèi)產(chǎn)生組織特異性雌激素和/或抗雌激素效應(yīng)的方法，該方法包括給予所述受治療者足以產(chǎn)生所述效應(yīng)量的所述新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明詳細說明本發(fā)明涉及新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑(SERMs)及其藥用制劑在治療男性和女性由于雌激素缺乏引起的退化性疾病和癥狀的用途。SERMs在骨骼和心血管系統(tǒng)中一般起雌激素效應(yīng)，而在乳腺組織中起抗雌激素效應(yīng)。SERMs在其它組織中也可以具有激動和拮抗效應(yīng)。根據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和激素特性，一些化合物可能特別適合年長婦女用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，而另一些化合物(不是女性化雌激素)也可以用于男性預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和早老性癡呆。一些化合物特別適合用于治療絕經(jīng)期婦女的更年期癥狀。所述新化合物的一般特性是它們在乳腺中是抗雌激素的并且抑制乳腺癌細胞的增殖。它們在子宮中也是弱的雌激素并且不誘發(fā)子宮癌癥，即眾所周知的SERM他莫昔芬的付作用。
因此，本發(fā)明新的SERMs在體外和體內(nèi)具有組織特異性雌激素和/或抗雌激素效應(yīng)并且用于預(yù)防和治療男性和女性骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和早老性癡呆以及治療婦女更年期癥狀和乳腺癌。
式(I)的化合物可以通過以下方法制備，該方法包括使下式的化合物 其中R7如以上對R1或R2所定義或是保護的該基團，R3’是如前所定義的R3或是保護的OH，R8是芐基或四氫吡喃基，與下式的有機金屬化合物反應(yīng) 其中R9是H，R1或R2如前所定義或是保護的該基團，M是-Mg-鹵素或Li，得到下式的化合物 其中R3’、R7、R8和R9如以上所定義。當(dāng)R7或R9是-X-(CH2)nCH2-OR6時，其中X和n如在(I)中所定義，R8是四氫吡喃基。
化合物(IV)通過合適的酸性催化劑、優(yōu)選用乙酐/乙酰氯脫水，得到下式的三苯基乙烯衍生物 其中R8’是H或芐基，R7’和R9’是R1和R2或芐基保護的OH或芐基保護的-XCH2CH2OR6。以這種方法除去在R3、R7、R8和R9中可能存在的保護的四氫吡喃基團，得到基團R3、R7’、R8’和R9’。
通過用Zn和乙酰氯的甲苯溶液處理，可以完成除去可能的芐型的R8’，得到下式的三苯基丁烯醇 在有機溶劑中通過用亞硫酰氯或用三苯基膦-四氯化碳處理，可以將羥基化合物(VI)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的氯化物，得到下式的化合物 通過用Zn和乙酰氯在有機溶劑中或通過催化氫化處理，從其中R7’和/或R9’是芐基保護的-XCH2CH2OR6的式(VII)的化合物制備所要求的化合物(I)。
另一個制備式(IV)化合物的方法是下式的“苯乙烯”衍生物 其中R10是-CHO、-CH2OH、-COOH或相應(yīng)的酯和R3如前所定義，與下式的二苯酮衍生物的氫鋁化(hydroalumination)反應(yīng) 還有另一種制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括將其中R7’和/或R9’是OH的式(V)的化合物用下式的烷基鹵衍生物O-烷基化R11-(CH2)m-鹵素 (X)其中m是1-5的整數(shù)和R11是鹵素、 或-OR6’其中R6’是R6或保護的R6或-COOR，得到下式的化合物 使其中R11是鹵素的式(XI)的化合物與式 的胺反應(yīng)，得到下式的化合物 還有另外一種制備式(VII)化合物的方法，該方法包括下式的二苯酮的衍生物 其中R7’和R9’如前所定義，與下式的3-氯代苯基乙基酮衍生物的McMurry反應(yīng) 其中R3如前所定義。
所要求的式(I)化合物，其中R1或R2是2，2-二乙基-2-羥基乙氧基，可以通過其中m是1和R11是-COOR的式(XI)的化合物與溴化乙基鎂反應(yīng)制備。
所要求的式(I)化合物，其中R1或R2是1-乙基-2-羥基乙氧基，可以通過將其中R7’或R9’是OH的式(V)的化合物用α-溴代丁酸乙酯O-烷基化并通過氫化鋰鋁還原所形成的酯制備。實驗部分方法在體外MCF-7細胞生長實驗中，化合物的雌激素和抗雌激素特性的評估將對雌激素敏感的人乳腺癌細胞MCF-7(McGrath克隆)保持在補充有10％胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、10μg/ml胰島素和10μg/ml慶大霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基中。在37℃，在95％空氣、5％ CO2氣氛中，使所述細胞在75cm2塑料組織培養(yǎng)瓶(Nunc，Roskilde，Denmark)中的25ml培養(yǎng)基中生長成單層細胞培養(yǎng)物并且一周傳代培養(yǎng)兩次。
對于涉及激素或抗激素處理的實驗而言，將指數(shù)生長期的細胞在缺乏雌二醇下預(yù)培養(yǎng)一天。將細胞以3.5×103細胞/孔的密度接種在96-孔微量滴定板(Nunclon，Roskilde，Denmark)中并在37℃下，在95％空氣、5％ CO2氣氛中，在含有5％剝離的胎牛血清(用葡聚糖包被的活性碳剝離兩次以除去類固醇)并且沒有酚紅的RPMI-1640培養(yǎng)基(如上所述的L-谷氨酰胺和慶大霉素)中溫育24小時。溫育期后移去培養(yǎng)基。通過加入含有5％剝離血清的新鮮培養(yǎng)基立即開始暴露于研究藥物。一半細胞與雌二醇一起生長，另一半沒有雌二醇。加入研究化合物(以0.01M的濃度溶于乙醇中并用所述生長培養(yǎng)基適當(dāng)稀釋)。所述化合物的最終濃度是1、10和100nM，以及1和10μM。將所述細胞溫育4天。
4天后，如Kangas等(1984)所述，根據(jù)ATP的量和螢光素酶反應(yīng)用發(fā)光計測量活細胞的數(shù)量。該方法可以根據(jù)所述化合物在沒有雌二醇存在下刺激依賴雌激素細胞生長的能力評估動情性(estrogenicity)。通過比較研究化合物作為雌二醇刺激生長(100％刺激)百分比的最大生長刺激(以任何濃度)來評估動情性。在本研究中，評估了在1μmol/l濃度下以理論完全(100％)拮抗作用(其意味對雌二醇刺激的完全抑制作用)的百分比表示的拮抗作用。在高濃度下，分子也可以顯示毒性。以死亡細胞百分率(即100％指所有的細胞已經(jīng)在暴露期間死亡)評估毒性。該結(jié)果列在表2中。體內(nèi)動情性和抗動情性的評價評價動情和抗動情作用的傳統(tǒng)方法是未成熟小鼠或大鼠的子宮(Terenius，1971)。使18天齡的動物接受所述試驗化合物3天。第4天，用CO2使該動物窒息并計錄其體重和子宮的重量。雌激素可以增加子宮的體積和重量(親子宮效應(yīng))而抗雌激素則抑制該作用。因此，單獨和與雌二醇一起給予所述化合物以便評價激動和拮抗效應(yīng)。在表3中列出的結(jié)果為雌激素刺激作用(100％)百分比和抑制雌激素作用(完全抑制是100％)百分比。在兩個劑量水平給出數(shù)值，低劑量即3-5mg/kg和高劑量即10-50mg/kg。也可以在大鼠卵巢切除術(shù)處理4周后依據(jù)子宮的大小評估雌激素的活性。如表4中所示對選擇的分子進行該測定。對膽固醇和骨效應(yīng)的評價每天給雌性大鼠口服化合物4或5周。在結(jié)束時采取血樣。經(jīng)離心分離血清并冷凍直至分析膽固醇的總量。從椎骨和脛骨取骨樣。如Peng等(1994)所述方法研究骨的物理強度。骨的評估包括如下內(nèi)容脛骨骨骺的灰分重量仔細制備一段脛骨的骨骺并燒焦。將樣品燒焦以除去水分和有機物質(zhì)。灰分重量與骨中礦物含量有關(guān)。另外，取骨樣品以便進行組織形態(tài)測量學(xué)研究。在一些情況下，通過注射四環(huán)素(50mg/kg腹膜內(nèi)，尸體解剖前10天)和鈣黃綠素(20mg/kg腹膜內(nèi)，尸體解剖前3天)研究骨的形成。該方法以四環(huán)素永久結(jié)合進生長的骨骼中為根據(jù)并通過熒光將其檢出(Peng等，1994)。骨骼的機械試驗通過材料試驗機進行骨骼的機械試驗，該裝置由Oulu大學(xué)(醫(yī)學(xué)院的技術(shù)設(shè)備室)建造。該試驗機以杠桿臂原理為依據(jù)。將鋼制杠桿的一端固定。將加壓杠和驅(qū)動馬達以12.5cm/50cm＝1/4的力矩比連接到杠桿臂上。使用線性致動器(SEY10 Magnetic Elektromotoren AG，Switzerland)作為驅(qū)動馬達以便得到恒定垂直的運動(0.62cm/s)。將可拆卸的壓力頭安裝在壓力杠上為不同的試驗將壓力輸送到樣品上，并且以最高可達1200N最大負荷載量的0.155mm/s恒定速度運動。通過軸向滾珠軸承控制壓力杠以保持運動垂直。用溫度補償?shù)膲毫鞲衅鳒y量壓力，所述傳感器連接到壓力平臺的固定部分上。測量電子儀包括傳感器校對和調(diào)節(jié)。股骨頸的強度用懸臂彎曲試驗測定股骨頸的最大負荷。用于骨的支撐物是厚的有機玻璃板，在該板上鉆出幾個不同大小的孔。在每一個孔的一側(cè)為股骨的第三轉(zhuǎn)子刻一個槽。正好在股骨體的中和下之間三分之一處將其切開。將該骨骼垂直并緊緊地插入支撐物合適的孔中。使每塊骨骼的小轉(zhuǎn)子接觸到板的表面。所述操作可以不用任何附加嵌入物而將骨骼快速并穩(wěn)定地固定。用鋁制成直徑為2.5mm的凹面壓力頭。進行股骨頭頸復(fù)合體試驗直到通過平行股骨體的壓力負荷到頭部使其斷裂。體內(nèi)抗腫瘤活性的評價使用DMBA(二甲基苯并[a]蒽)模型評價抗腫瘤活性。一次單一口服劑量的DMBA(12mg)可以起到乳腺致癌作用。當(dāng)可觸摸到的腫瘤出現(xiàn)時，給予新的化合物5周。每周一次仔細檢查腫瘤的大小和新的腫瘤的數(shù)目直到試驗結(jié)束。該模型由Kangas等(1986)詳細敘述。每周測量一次腫瘤的生長情況。根據(jù)腫瘤擴散、穩(wěn)定和消退的生長特性將所有腫瘤分類。另外計數(shù)消散的腫瘤。如果在5周服藥期間腫瘤的體積生長大于8倍則認為是腫瘤擴散，如果腫瘤的體積縮小到四分之一或比開始時的體積小則認為是消退。如果腫瘤的體積變化很小或維持不變，則認為腫瘤為穩(wěn)定。結(jié)果經(jīng)以上所述方法一共評估了46種化合物，其包括表1中編號并列出的實施例化合物。表1 實施例化合物的參考編號(No.)和名稱No. 化合物1.(E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺2.(Z)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺3.(E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺4.(E)-(2-{4-[4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺5.(Z)-(2-{4-[4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺6.(E)-4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-雙(4-氯代苯基)-丁-1-烯
7.(Z)-4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-雙(4-氯代苯基)-丁-1-烯8.(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氟代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇9.(E)-2-{4-[4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇10.(E)-3-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯基]苯氧基}-丙-1，2-二醇11.(Z)-4-氯代-1-[4-(2-甲基硫基(sulfanyl)-乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-丁-1-烯12.(E)-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸13.(Z)-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸14.(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯15.(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯16. 2-(4-{4-氯代-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}苯氧基)-1-乙醇17.(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇18.(Z)-2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基]苯氧基}乙醇19.(Z)-2-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇20.(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]丙-1，2-二醇21.(Z)-1-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-1H-咪唑22.(Z)-2-({2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}甲基氨基)乙醇23.(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺24.(E)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺25.(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺
26.(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺27.(E)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺28.(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶29.(E)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶30.(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶31.(E)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶32.(Z)-1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯33.(Z)-{2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲胺34.(E)-3-{4-氯代-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚35.(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丙-1-醇36.(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基硫基]乙醇37.(Z)-2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]-苯氧基}乙醇38.(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶39.(E)-3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚40.(Z)-3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚41.(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯基氨基]乙醇42.(Z)-4-{1-(2-氯代乙基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基乙烯基}
苯酚43.(E)-4-{1-(2-氯代乙基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基乙烯基}苯酚44.(Z)-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-甲基丙-2-炔基胺45.(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基甲基]戊-3-醇46.(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁-1-醇47.N-[4-(4-氯代-1，2-苯基丁-1-烯基)苯基]-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺所述實施例化合物的結(jié)構(gòu)歸納如下具有二甲基氨基乙氧基尾部的化合物 R1R3 No.4-FH 1和24-Cl H 34-4Cl 4-Cl4和5H 4-Cl23和24H 4-F 254-OCH34-Cl26和27 具有二甲基氨基乙氧基尾部的化合物 R1 R3RNo.H H CH2CH2咪唑基 21H H CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH 22H 3-OCH3CH2CH2哌啶基 28和29H 4-OCH3CH2CH2哌啶基 30和31H 2-Cl CH2CH2哌啶基 383-OHH CH2CH2咪唑基 39和40H H CH2CH2N(CH3)CH2C≡CH 44醇 R1 R3 No.4-FH 84-Cl 4-Cl 94-OCH2CH2OH H 164-Cl H 173-OH H 344-OCH34-Cl 37H 4-OH 42和43 R1 R3 R No.4-Cl4-ClCH2CH2Cl6和74-ClH CH2CH(OH)CH2OH 10H H CH2CH2SCH3114-ClH CH2CHOOH 12和134-ClH CH2CH2OCH2CH2Cl 144-F H CH2CH2OCH2CH2Cl 15H H CH2CH2OCH2CH2OH 19H H CH2CH(OH)CH2OH 20H H CH2CH2CH2OH35H H CHC(OH)(CH2CH3)245H H CH(CH2CH3)CH2OH46 在表2中列出了一些化合物在體內(nèi)的雌激素和抗雌激素以及細胞毒效應(yīng)?？梢钥闯龌衔锏募に鼗钚宰V變化，因此使所述化合物能夠用于不同的臨床癥狀。
具有弱的激素活性的化合物，其在最高試驗濃度(10μM)可以有效地殺傷MCF-7細胞(人乳腺癌細胞)，優(yōu)選用于治療乳腺癌。這樣的化合物是No.1、3、16、19、26、27、39和40化合物(表2)。這些化合物和一些其它化合物是與眾所周知的治療乳腺癌藥物他莫昔芬和托瑞米芬相比低效的雌激素和抗雌激素(表3)。特別令人感興趣的是No.19化合物，因為它是在體內(nèi)、在DMBA-誘導(dǎo)的大鼠乳房腫瘤模型中，甚至以非常低的劑量比臨床使用的他莫昔芬和托瑞米芬更有效的抗癌藥物(表6)。
具有弱的雌激素和非抗雌激素作用的化合物特別適合用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥和更年期癥狀。這樣的化合物是(包括其它化合物)No.3、10、11、18、19、20、25、32、36和44化合物(表2、3和4)。
能降低膽固醇的化合物也可用作心血管藥物。對于婦女而言，這些化合物可以具有一定的動情性，但不是雌激素或是非常弱的雌激素并可以降低膽固醇的化合物也可以用于男性以預(yù)防和治療心血管疾病。這樣的化合物包括(包括其它化合物)No.3、19、20(也用于男性)和No.33化合物(用于婦女)(表4)。希望同樣的化合物在治療或預(yù)防早老性癡呆癥中也有效。對于后一種情況，所述化合物的細胞毒作用應(yīng)該是弱的，例如No.33化合物(表2)。應(yīng)該注意到以在DMBA-誘導(dǎo)的乳房腫瘤模型中為活性劑量的No.19化合物在前列腺重量方面沒有顯示出任何雌激素的作用(表6和表7)。因此該化合物特別有利于男性并且除以上所述癥狀外對前列腺癌的治療也是有利的。
化合物的激素分布在體外和體內(nèi)有時候可能不同，例如No.1化合物在體外沒有雌激素作用(表2)，但是在體內(nèi)是弱的雌激素(表3)。因此以上樣品在不同情況下是無效的樣品是可以理解的，并且不應(yīng)理解為是對它們可能用于不同臨床適應(yīng)癥的限制。表2在MCF-7細胞中研究化合物的雌激素、抗雌激素和細胞毒效應(yīng)。本文給出了評估的細節(jié)。在不存在雌二醇的情況下，以雌二醇-刺激(100％)百分比計算最大雌激素激動作用。以理論完全拮抗作用作為100％，評估在1μmol/l濃度下的抗雌激素性質(zhì)。以與對照組相比死亡細胞的百分率評估在10μmol/l濃度下的毒性(即100意味著所有細胞死亡)。已知的抗雌激素作為參照物?；衔?不存在雌二醇(E2) 存在雌二醇(E2)No. 最大激動最大細胞殺傷 在1μM下的拮 最大細胞殺作用(E2的 (死亡細胞的百 抗作用(完全拮 傷(死亡細胞％) 分率％)抗作用的％)的百分率％)11 1008 1002100 32 29 10031 1001 94410 90 10 100511 10031 10060 47 16 40831 2 92 52914 45 9 6210 34 7 0 3511 14 26 0 5514 12 10 27 5715 74 82 5 916 22 90 23 9617 0 44 17 3818 30 10 1 4019 14 14 21 5020 8 5 25 6021 5 80 0 9122 1 15 12 4123 148959324 468949825 174262726 0 9711 9827 0 99510028 3 8618 9230 5 9149232 118609033 200 58 8034 0 0 0035 4 5014 5036 8 1713 3737 4 3904138 0 9968 10039 0 6817 7840 0 6334641 540 10 4742 9 2313 5443 788062244 247889545 156 31946 181523 51他莫昔芬31100 43 100托瑞米芬37100 44 100FC-1271a235021 80ICI164，3849 100 100 100表3在未成熟雌性大鼠體內(nèi)3天親子宮試驗中研究化合物的親子宮(如雌激素)和雌激素拮抗效應(yīng)。以最大雌激素誘導(dǎo)作用的百分數(shù)評估雌激素的效應(yīng)。抗雌激素效應(yīng)以理論上完全抑制雌激素作用(100％)的百分數(shù)表示?；衔? 親子宮效應(yīng)(雌二醇的％) 雌激素拮抗作用(抑制雌二醇％)No. 沒有給予雌二醇 給予雌二醇劑量 3-5mg/kg 10-50mg/kg3-5mg/kg 10-50mg/kg1 42 7426 313 44 5465 3819 13 3710 4420 33 625 2020 48 7226 3921 26 3910 2035 43 6635 3236 14 290 538 73 720 1239 9 1950 7040 13 9 45 5444 55 75n.d4245 43 6230 3046 77 100 0 0他莫昔芬44 5151 58托瑞米芬26 4445 58雷洛昔芬11 1390 92表3(續(xù))用新化合物治療(口服指定的日劑量以mg/kg為單位)卵巢切除術(shù)后大鼠4周后子宮的大小。以假手術(shù)、雌二醇治療和雷洛昔芬治療的卵巢切除術(shù)后的大鼠作為對照組組 子宮大小(g)假手術(shù)對照組 0.497±0.103卵巢切除術(shù)組 0.099±0.016No.3 3.0mg/kg 0.140±0.006No.191.0mg/kg 0.192±0.029No.195.0mg/kg 0.221±0.023No.201.0mg/kg 0.133±0.032雷洛昔芬3.0mg.kg 0.141±0.021FC-1271a5mg/kg 0.411±0.042表4 給藥4周后，No.3、19和20化合物對卵巢切除術(shù)(OVX)大鼠體內(nèi)大鼠血清膽固醇水平的影響。一組給予雌二醇作為對照組。結(jié)果顯示卵巢切除導(dǎo)致膽固醇水平增加。雌二醇、No.3、19和20化合物甚至在非常低的劑量下也可以防止膽固醇水平增加并可降低該水平到假手術(shù)的膽固醇水平之下。每組動物為8只。組 血清中膽固醇水平(mmol/l)假手術(shù)大鼠 3.8±0.4OVX大鼠 4.6±0.7OVX大鼠+雌二醇3μg/kg 4.0±0.4OVX大鼠+No.3化合物3 mg/kg 3.1±0.4OVX大鼠+No.19化合物0.3mg/kg 3.6±0.4OVX大鼠+No.19化合物10mg/kg 3.9±0.6OVX大鼠+No.20化合物1mg/kg 3.3±0.6OVX大鼠+No.20化合物5mg/kg 2.3±0.4表5 給藥4周后，No.3、19和20化合物對卵巢切除術(shù)大鼠體內(nèi)骨骼的影響。大鼠實施卵巢切除術(shù)(對照假手術(shù))。在卵巢切除術(shù)后一周，開始以指定劑量(mg/kg)口服給予化合物4周。制備脛骨骺和股骨頸以便用于骨質(zhì)量的評估。組和劑量(mg/kg) 脛骨骨骺的灰分重 股骨頸的最大負荷量(mg) (N)假子術(shù)對照組 (n＝10) 34.0±2.9 86.7±10.4*OVX(n＝10) 32.2±2.8 68.4±8.5No.3 3.0mg/kg(n＝22) 36.0±3.4*92.5±11.1*No.19 1.0mg/kg(n＝10) 34.8±1.3*81.6±7.9*No.19 5.0mg/kg(n＝10) 34.9±1.9*85.7±17.0*No.20 3.0mg/kg(n＝20) 35.0±3.2 81.7±15.2*雷洛昔芬3.0mg/kg (n＝10) 34.9±3.5 84.2±18.4**表示與卵巢切除術(shù)后動物在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(p＜0.05)表6No.19化合物對DMBA-誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌的抗腫瘤效應(yīng)。以指定劑量每天口服給予No.19化合物5周。如在本文中所述將腫瘤分類為生長、穩(wěn)定、退化和消失。記錄每一組的腫瘤數(shù)量并計算作為全部腫瘤數(shù)量的百分數(shù)。每組有7只動物。與對照組相比，No.19化合物不影響動物的體重。組 生長穩(wěn)定退化 消失對照組 82％18％0％ 0％No.19 3mg/kg 20％20％40％20％No.19 15mg/kg14％14％57％14％他莫昔芬 3mg/kg 36％56％8％ 0％托瑞米芬 3mg/kg 31％51％11％10％表7在每日用兩個不同的劑量處理4周后，No.19化合物對完整的和閹割的雄性大鼠體內(nèi)前列腺重量的影響。閹割顯著降低前列腺的重量并且已知雌激素同樣可以做到這一點。No.19化合物在0.5mg/kg劑量下沒有雌激素效應(yīng)并且在5.0mg/kg劑量下有弱的雌激素效應(yīng)。注意，該化合物在0.5mg/kg劑量下具有在DMBA-誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌模型中顯著的抗腫瘤作用(表6)。組 前列腺重量(mg)平均值和sd對照組 2.6±0.77閹割大鼠 0.59±0.07No.190.5mg/kg 2.66±0.21No.195.0mg/kg 1.58±0.50No.190.5mg/kg給予閹割大鼠 0.59±0.07No.195.0mg/kg給予閹割大鼠 0.62±0.07對于本發(fā)明的目的而言，所述新的SERMs或它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過各種途徑給藥。合適的給藥形式包括如口服制劑、胃腸外注射液(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)和皮下注射液)；和經(jīng)皮或直腸制劑。合適的口服制劑包括如常規(guī)的或緩釋的片劑和明膠膠囊。
新的SERMs所需的劑量根據(jù)所治療的具體病癥、癥狀的嚴重性、治療的持續(xù)時間、給藥途徑和所使用的特定化合物而變化。一般用于成人的日劑量是5-200mg，優(yōu)選20-100mg。SERMs可以片劑或其它制劑如明膠膠囊單獨或與任何臨床上可接受的用于制藥工業(yè)的非活性成分混合給藥。
實施例用同樣的方法制備以下化合物(4-氯代苯基)-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]甲酮1H NMR(CDCl3)2.36(s，6H)，2.77(t，2H)，4.15(t，2H)，6.98(d，2H)，7.45(2H)，7.71(d，2H)，7.79(d，2H)。[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-(4-氟代苯基)甲酮1H NMR(CDCl3)3.87(dist.t，2H)，4.24(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.99(d，2H)，7.15(t，2H)，7.32-7.39(m，5H)，7.76-7.83(m，4H)。[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-(4-氯代苯基)甲酮1H NMR(CDCl3)3.86(t，2H)，4.24(t，2H)，4.65(s，2H)，6.99(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)，7.45(d，2H)，7.70(d，2H)，7.78(d，2H)。通過酸催化(4-氯代苯基)-[4-(四氫吡喃基氧基)苯基]甲酮將4-氯代-4’-羥基二苯酮(50g，0.215mol)溶于二氯甲烷(400ml)中。將3，4-二氫-2H-吡喃(21.7g，0.257mol)和催化量的對-甲苯磺酸加入到上述溶液中。將該溶液在室溫下攪拌6小時，然后放置過夜。將1N氫氧化鈉水溶液(100ml)加入到該反應(yīng)混合物中并攪拌15分鐘。分離有機層并用1N氫氧化鈉水溶液洗滌兩次并用水洗滌一次。干燥二氯甲烷溶液并蒸發(fā)至干。得到68.6g。1H NMR(CDCl3)1.52-2.20(m，6H)，3.60-3.67(m，1H)，3.8-3.94(m，1H)，5.5-5.6(m，1H)，7.10(d，2H)，7.45(d，2H)，7.72(d，2H)，7.78(d，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物雙[4-(四氫吡喃基氧基)苯基]甲酮1H NMR(CDCl3)1.55-2.20(m，12H)，3.6-3.7(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，5.5-5.6(m，2H)，7.11(d，4H)，7.78(d，4H)。NaH作為堿(4-氯代苯基)-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-甲酮將溶于油中的氫化鈉(3.4g，0.072mol)用庚烷洗滌并與二甲基甲酰胺(DMF)(120ml)混合。將4-氯代-4’-羥基二苯酮(12g，0.052mol)的DMF溶液滴加入到該溶液中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后用1小時將甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲酯(17.7g，0.0618mol，由S-1，2-O-異丙基甘油和對-甲苯磺酰氯制備)的DMF溶液滴加入到該溶液中。將該混合物加熱至60℃并在該溫度下攪拌2天。將1N氫氧化鈉水溶液(200ml)加入到反應(yīng)混合物中并將該溶液用甲苯(60ml)萃取三次。合并甲苯層并用水(60ml)洗滌二次，干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物從甲醇中結(jié)晶。得到13.7g，76.7％。1H NMR(CDCl3)1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，3.90-4.24(m，4H)，4.2(五重峰，1H)，6.99(d，2H)，7.46(d，2H)，7.71(d，2H)，7.79(d，2H)。b)二苯酮衍生物與肉桂醛或肉桂酸甲酯的氫鋁化反應(yīng)1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1，4-二醇在氮氣氛下，將氫化鋰鋁(2.6g，0.068mol)加入到干燥的四氫呋喃(120ml)中。在24-28℃下加入肉桂醛(13.8g，0.1mol)的干燥的四氫呋喃(30ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。在50-55℃下加入[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-(4-氟代苯基)-甲酮(29.6g，0.103mol)的干燥的四氫呋喃(60ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌3小時。將大部四氫呋喃蒸發(fā)。加入甲苯(300ml)、48％氫氧化鈉水溶液(118ml)和水(30ml)。將該混合物回流10分鐘并在溫?zé)嵯路蛛x含水層。重復(fù)NaOH處理。將甲苯層用熱水洗滌兩次。將產(chǎn)物從甲苯中結(jié)晶，為立體異構(gòu)體的混合物(26.4g，62％)。1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)1.95-2.12(m，2H)，2.30和2.37(2s，共6H)，2.68和2.77(2t，共2H)，3.31-3.48(m，2H)在其下面有另一個非對映異構(gòu)體的CHCH2的信號，3.80(dd，CHCH2另一個非對映異構(gòu)體)，3.95和4.08(2t，共2H)，6.62和6.91(2d，共2H)，7.03和6.72(2t，共2H)，7.05-7.20(m，7H)，7.51(m，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物1-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1，4-二醇，立體異構(gòu)體的混合物1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)1.85-2.10(m，2H)，2.27和2.33(2s，共6H)，2.66和2.75(2t，共2H)，3.25-3.50(m，2H)，3.62和3.84(t和dd，共1H)，3.93和4.04(2t，共2H)，6.6-7.6(13H)。1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1，4-二醇，立體異構(gòu)體的混合物1H NMR(CDCl3)1.92-2.15(m，2H)，3.30-3.48和3.48-3.66(2m，共2H)，3.74和3.83(2個dist.t，共2H)，4.02和4.15(2個dist.t，共2H)，在兩個最后的信號基團CHCH2下面，4.58和4.63(2s，共2H)，6.6-7.6(18H)。1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1，4-二醇，立體異構(gòu)體的混合物用4-氯代肉桂酸甲酯代替肉桂醛1H NMR(CDCl3)1.80-2.15(m，2H)，3.2-3.4和3.4-3.6(2m，共2H)，3.75和3.82(2t，共2H)，3.95(dist.t，1H)，4.00和4.14(2t，共2H)，4.59和4.63(2s，共2H)，6.80-7.55(17H)。1，2-雙(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-1，4-二醇，立體異構(gòu)體的混合物。
用4-氯肉桂酸甲酯代替肉桂醛1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)1.85-2.20(m，2H)，2.35和2.37(2s，共6H)，2.77和2.82(2t，共2H)，3.20-3.45(m，共2H)，3.81和3.85(2個dist.t，共1H)，4.10和4.21(2t，共2H)，6.9-7.8(m，12H)。1，1-雙[4-(四氫吡喃基氧基)苯基]-2-苯基丁-1，4-二醇1H NMR(CDCl3)1.5-2.1(m，14H)，3.3-4.1(m，7H)，5.25-5.28(m，1H)，6.77(d，2H)，7.00(d，2H)，7.1-7.2(m，9H)，7.47(d，2H)。1-(4-氯代苯基)-2-苯基-1-[4-(四氫吡喃基氧基)苯基]-丁-1，4-二醇1H NMR(CDCl3)1.5-2.1(m，8H)，3.2-4.0(m，5H)，5.27(m，1H)，6.79(d，2H)，6.9-7.32(m，9H)，7.5(d，2H)。1-(4-氯代苯基)-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-苯基]-2-苯基丁-1，4-二醇1H NMR(CDCl3)1.37和1.40及1.42和1.46(4s，共6H)，1.9-2.1(m，2H)，3.2-4.5(m，8H)，6.6-7.55(m，13H)。1，2-二苯基-1-[3-(四氫吡喃基氧基)苯基]-丁-1，4-二醇從苯基-[3-(四氫吡喃基氧基)苯基]-甲酮和肉桂醛開始制備。該化合物沒有進一步純化而用于下一反應(yīng)步驟中。c)1，1，2-三芳基丁烷-1，4-二醇衍生物的脫水4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇將1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1，4-二醇(8.46g，0.02mol)在80ml乙酐中回流3小時。將該混合物冷卻至60℃并加入乙酰氯(7.85g，0.1mol)。將混合物在80-90℃下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑。加入含有5％的氫氧化鈉的80％甲醇水溶液并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將甲醇蒸發(fā)。加入水并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)。殘余物(9.5g)是產(chǎn)物的E-和Z-異構(gòu)體的混合物。將該異構(gòu)體經(jīng)快速層析(洗脫液甲苯∶三乙胺9∶1)分離。E-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.27(s，6H)，2.64(t，2H)，2.74(t，2H)，3.57(t，2H)，3.92(t，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.03(t，2H)，7.10-7.18(m，5H)，7.27(dd，2H)。Z-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.34(s，6H)，2.74(t，2H)，2.79(t，2H)，3.60(t，2H)，4.05(t，2H)，6.69(t，2H)，6.84(dd，2H)，6.91(d，2H)，7.09-7.17(m，5H)，7.20(d，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物4-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇E-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.27(s，6H)，2.64(t，2H)，2.73(t，2H)，3.56(t，2H)，3.91(t，2H)，6.56(d，2H)，6.74(d，2H)，7.10-7.34(m，9H)。4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇E-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.74(t，2H)，3.57(m，2H)，3.74(dist.t，2H)，4.01(dist.t，2H)，4.58(s，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.00-7.40(m，14H)從其中可以識別出信號7.03(t，2H)。Z-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.79(t，2H)，3.60(m，2H)，3.84(dist.t，2H)，4.17(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.69(t，2H)，6.83(dd，2H)，6.91(d，2H)，7.00-7.45(m，14H)從其中可以識別出信號7.20(d，2H)。4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3，4-雙(4-氯代苯基)-丁-3-烯-1-醇E-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.70(t，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.75(dist.t，2H)，4.03(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.59(d，2H)，6.73(d，2H)，7.00-7.40(m，13H)。3，4-雙(4-氯代苯基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇在1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1，4-二醇的脫水反應(yīng)中作為副產(chǎn)物制備。E-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.72(t，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.80-3.96(m，4H)，6.59(d，2H)，6.75(d，2H)，7.00-7.40(m，8H)。Z-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)2.75(t，2H)，3.56(t，2H)，3.95(t，2H)，4.09(t，2H)，6.79(d，2H)，6.91(d，2H)，7.01(d，2H)，7.05(d，2H)，7.16(d，2H)，7.19(d，2H)。3，4-雙(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇E-異構(gòu)體，1H NMR(CDCl3)2.29(s，6H)，2.66(t，2H)，2.72(t，2H)，3.57(t，2H)，3.94(t，2H)，6.60(d，2H)，6.73(d，2H)，7.06(d，2H)，7.15(d，2H)，7.23(d，2H)，7.32(d，2H)。Z-異構(gòu)體，HCl-鹽，1H NMR(MeOH-d4)2.77(t，2H)，3.03(s，6H)，3.53(t，2H)，3.65(t，2H)，4.42(t，2H)，6.89(d，2H)，7.08(d，2H)，7.10(d，2H)，7.16(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)。4，4-雙(4-羥基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇在脫水反應(yīng)中將保護的四氫吡喃基(THP)除去。1H NMR(CDCl3)2.76(t，2H)，3.54(m，2H)，6.46(d，2H)，6.70(d，2H)，6.80(d，2H)，7.0-7.2(m，7H)。4-(4-氯代苯基)-4-(4-羥基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇在脫水反應(yīng)中將保護的THP-基團除去。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.65(t，2H)，3.45(t，2H)，6.29(d，2H)，6.49(d，2H)，7.00-7.15(m，5H)，7.24(d，2H)，7.33(d，2H)。Z-異構(gòu)體1HNMR(CDCl3)2.79(t，2H)，3.58(t，2H)，6.80(d，2H)，6.81(d，2H)，6.97(d，2H)，7.1-7.2(m，7H)。4-(4-氯代苯基)-4-[4-(2，3-二羥基丙基氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇在該反應(yīng)中將2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)的環(huán)裂開。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.73(t，2H)，3.55(t，2H)，3.60-3.77(m，2H)，3.87-4.05(m，3H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，7.1-7.35(m，9H)。3-(4-羥基-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯酚在脫水反應(yīng)中除去保護的THP-基團。Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.73(t，2H)，3.55(t，2H)，6.4-7.4(m，12H)。d)將3，3，4-三芳基丁-3-烯-1-醇的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槁韧ㄟ^亞硫酰氯(E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺(No.1)將(E)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇(0.8g，2mmol)溶于甲苯(30ml)中并加入亞硫酰氯(0.7g，6mmol)。將該混合物回流1小時。將甲苯部分蒸發(fā)。將該產(chǎn)物的結(jié)晶化的鹽酸鹽濾出并用甲苯洗滌沉淀物。得到0.79g，86％。1H NMR(HCl鹽，MeOH-d4)2.90(t，2H)，2.92(s，6H)，3.40(t，2H)，3.49(dist.t，2H)，4.21(dist.t，2H)，6.70(d，2H)，6.85(d，2H)，7.11(t，2H)，7.12-7.22(m，5H)，7.32(dd，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物(Z)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺(No.2)1H NMR(HCl鹽，MeOH-d4)2.93(t，2H)，2.99(s，6H)，3.42(t，2H)，3.61(dist.t，2H)，4.39(dist.t，2H)，6.73(t，2H)，6.88(dd，2H)，7.07(d，2H)，7.12-7.22(m，5H)，7.29(d，2H)。(E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺(No.3)1H NMR(CDCl3)2.30(s，6H)，2.66(t，2H)，2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，3.94(t，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.1-7.4(m，9H)。(2-{4-[4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲基胺(No.4和5)E-異構(gòu)體(No.4)HCl-鹽，1H NMR(CDCl3)2.90(s，6H)，2.94(t，2H)，3.40(t，4H)，4.38(t，2H)，6.59(d，2H)，6.78(d，2H)，7.06(d，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)。Z-異構(gòu)體(No.5)HCl-鹽，1H NMR(MeOH-d4)2.95(t，2H)，3.41(s，6H)，3.41(t，2H)，3.48-3.58(m，2H)，4.56-4.65(m，2H)，6.79(d，2H)，6.92(d，2H)，7.02(d，2H)，7.05(d，2H)，7.19(d，2H)，7.22(d，2H)。(E)-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.74(dist.t，2H)，4.01(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.58(d，2H)，6.76(d，2H)，7.06(t，2H)，7.10-7.40(m，12H)。(E)-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)2.90(t，2H)，3.39(t，2H)，3.76(dist.t，2H)，4.04(dist.t，2H)，4.60(s，2H)，6.60(d，2H)，6.74(d，2H)，7.06(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.25-7.4(m，7H)。4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-雙(4-氯代苯基)-丁-1-烯(No.6和7)由3，4-雙(4-氯代苯基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇制備。E-異構(gòu)體(No.6)1H NMR(CDCl3)2.90(t，2H)，3.39(m，2H)，3.73(t，2H)，4.10(t，2H)，6.59(d，2H)，6.76(d，2H)，7.10(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.33(d，2H)。Z-異構(gòu)體(No.7)1H NMR(CDCl3)2.94(t，2H)，3.40(t，2H)，3.83(t，2H)，4.25(t，2H)，6.79(d，2H)，6.92(d，2H)，7.02(d，2H)，7.05(d，2H)，7.18(d，2H)，7.20(d，2H)。經(jīng)三苯基膦-四氯化碳1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基-4-氯代-1-(4-氯代-苯基)-2-苯基-丁-1-烯將三苯膦(0.19g，0.73mmol)溶于乙腈(4ml)中。將四氯化碳(0.237g，1.3mmol)和三乙胺(0.043g，0.43mmol)加入到該溶液中并將混合物在室溫下攪拌半小時。將4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基-4-(4-氯代苯基)-3-苯基-丁-3-烯-1-醇(0.2g，0.43mmol，由4-(4-氯代苯基)-4-[4-(2，3-二羥基丙基氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇制備，通過保護二醇基團作為丙酮化合物)溶于乙腈中，加入到反應(yīng)混合物中并再繼續(xù)攪拌2小時。然后蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于20ml甲醇-水溶液(8∶2)中。該溶液在沸點用石油醚(20ml)萃取兩次。合并石油醚層并用熱的甲醇-水溶液再洗滌一次。得到0.07g。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.37和1.41(2s，共6H)，2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，3.70-4.14(m，4H)，4.39(五重峰，1H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，7.05-7.4(m，9H)。e)除去保護基團(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氟代苯基)丁-1-烯基]-苯氧基}乙醇(No.8)將(E)-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯(400mg，0.8mmol)溶于甲苯中。在氮氣氛下加入鋅(106mg，1.6mmol)和乙酰氯(126mg，1.6mmol)。將該混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于含有5％氫氧化鈉的80％甲醇水溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時并蒸發(fā)甲醇。加入一些水并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將該混合物干燥并蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物經(jīng)快速層析(洗脫劑∶甲苯∶甲醇9∶1)純化。1H NMR(CDCl3)2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.87-3.95(m，4H)，6.57(d，2H)，6.78(d，2H)，7.06(t，2H)，7.10-7.31(m，7H)。
用相同的方法制備以下包括在本發(fā)明內(nèi)的化合物(E)-2-{4-[(Z)-4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(No.9)1H NMR(CDCl3)2.90(t，2H)，3.39(t，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.61(d，2H)，6.77(d，2H)，7.07(d，2H)，7.1-7.26(m，4H)，7.35(d，2H)。(E)-3-{4-[(Z)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯基]苯氧基}-丙-1，2-二醇(No.10)將1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯(0.5g，1.0mmol)溶于乙醇中并將2N氯化氫水溶液(5ml)加入到該溶液中。將混合物加熱至40℃并繼續(xù)攪拌1小時。然后將乙醇蒸發(fā)并將產(chǎn)物萃取進甲苯中，將其用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。得到0.45g。1H NMR(CDCl3)2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，3.60-4.15(m，5H)，6.56(d，2H)，6.77(d，2H)，7.1-7.4(m，9H)。實施例2a)4-(1，2-二芳基-4-羥基丁-1-烯基)苯酚衍生物的O-烷基化4，4-雙[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇根據(jù)實施例1a中所述的方法，通過PTC反應(yīng)由4，4-雙(4-羥基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇(實施例1c)和芐基2-溴代乙基醚制備。1H NMR(CDCl3)2.78(t，2H)，3.59(q，2H)，3.74，3.84，4.02和4.17(4個dist.t，共8H)，4.59(s，2H)，4.65(s，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.91(d，2H)，7.09-7.40(m，17H)。
用相同的方法制備以下化合物(E)-4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-(4-氯代苯基)-3-苯基-丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)2.74(t，2H)，3.56(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，4.60(s，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.10-7.40(m，14H)。(Z)-4-[3-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)2.75(t，2H)，3.58(t，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.55(s，2H)，6.47-7.40(m，19H)。(Z)-4-[4-(2-甲基硫基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇通過用實施例1a中所述的方法，由4-(4-羥基苯基)-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇(按美國專利第4,996,225號中所述制備)和2-氯代乙基甲基硫醚制備。1H NMR(CDCl3)2.16(s，3H)，2.75(t，2H)，2.79(t，2H)，3.59(q，2H)，4.02(t，2H)，6.55(d，2H)，6.79(d，2H)，7.05-7.40(m，10H)。(Z)-4-[4-(3-芐氧基丙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇通過相同的方法，用芐基3-溴代丙基醚作為試劑制備。1H NMR(CDCl3)2.00(五重峰，2H)，2.75(t，2H)，3.59(2x t，4H)，3.95(t，2H)，4.48(s，2H)，6.54(d，2H)，6.78(d，2H)，7.11-7.40(m，15H)。(E)-4-(4-氯代苯基)-3-苯基-4-(4-{2-[2-(四氫吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丁-3-烯-1-醇將NaH(0.09g，2.69mmol)與二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)混合。將(E)-4-(4-氯代苯基)-4-(4-羥基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇溶于該溶液中并將該混合物加熱至60℃，攪拌半小時。將溶于DMF(5ml)中的2-[(2-(四氫吡喃基氧基)乙氧基]乙基氯(0.83g，4.03mmol)加入到該溶液中并繼續(xù)加熱3小時。將飽和氯化銨水溶液(30ml)和甲苯(30ml)加入到冷卻的反應(yīng)混合物中并繼續(xù)攪拌10分鐘。分離各層并用甲苯(30ml)萃取含水層。合并甲苯層并用2N氫氧化鈉水溶液洗滌并用水洗滌三次。干燥有機層并蒸發(fā)至干。得到1.4g，99％。1H NMR(CDCl3)1.40-1.90(m，6H)，2.70(t，2H)，3.4-3.94(m，10H)，3.95-4.05(m，2H)，4.55(m，1H)，6.56(d，2H)，6.74(d，2H)，7.05-7.35(m，9H)。
用同樣方法制備以下化合物(Z)-3，4-二苯基-4-(4-{2-[(2-(四氫吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丁-3-烯-1-醇用與以上化合物相同的方法，由4-(4-羥基苯基)-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇(按美國專利第4,996,225號中所述制備)和2-[2-(四氫吡喃基氧基)乙氧基]乙基氯開始制備。1H NMR(CDCl3)1.40-1.91(m，6H)，2.74(t，2H)，3.4-4.0(m，12H)，4.61(m，1H)，6.55(d，2H)，6.77(d，2H)，7.05-7.35(m，10H)。4-(4-氟代苯基)-3-苯基-4-(4-{2-[2-(四氫吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丁-3-烯-1-醇E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.38-1.90(m，6H)，2.75(t，2H)，3.32-4.03(m，10H)，4.00(m，2H)，4.62(m，1H)，6.56(d，2H)，6.75(d，2H)，7.04(t，2H)，7.00-7.20(m，5H)，7.27(dd，2H)。Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.40-1.90(m，6H)，2.79(t，2H)，3.43-4.03(m，10H)，4.15(m，2H)，4.65(m，1H)，6.69(t，2H)，6.83(dd，2H)，6.90(d 2H)，7.05-7.20(m，5H)，7.19(d，2H)。(Z)-4-[4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基]-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)1.37和1.41(2s，共6H)，2.75(t，2H)，3.58(t，2H)，3.70-4.10(m，4H)，4.39(五重峰，1H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。{4-[1-(4-氯代苯基)-4-羥基-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸乙酯根據(jù)實施例1a中所述的方法，用NaH作為堿，由4-(4-氯代苯基)-4-(4-羥基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇(實施例1c)和溴代乙酸乙酯制備。E-異構(gòu)體1H MR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.74(t，2H)，3.57(t，2H)，4.22(q，2H)，4.48(s，2H)，6.56(d，2H)，6.77(d，2H)，7.0-7.4(m，9H)。Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.31(t，3H)，2.78(t，2H)，3.58(t，2H)，4.29(q，2H)，4.63(s，2H)，6.79(d，2H)，6.89(d，2H)，6.98(d，2H)，7.15-7.30(m，7H)。b)將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槁?，1-雙[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-2-苯基-丁-1-烯根據(jù)實施例1d中所述的方法，用亞硫酰氯作為試劑將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槁取?H NMR(CDCl3)2.94(t，2H)，3.42(t，2H)，3.73和3.83(2個dist.t，共4H)，4.00和4.16(2個dist.t，共4H)，4.58(s，2H)，4.65(s，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.92(d，2H)，7.10-7.40(m，17H)。
用同樣的方法制備以下化合物(E)-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，4.60(s，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.10-7.40(m，14H)。(Z)-4-氯代-1-[4-(2-甲基硫基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-丁-1-烯(No.11)1H NMR(CDCl3)2.16(s，3H)，2.79(t，2H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，4.01(t，2H)，6.55(d，2H)，6.78(d，2H)，7.05-7.45(m，10H)。(Z)-1-[3-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.63-3.67(m，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.55(s，2H)，6.47-7.40(m，19H)。(Z)-1-[4-(3-芐氧基丙氧基)苯基]-4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)2.0(五重峰，2H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.59(t，2H)，3.94(t，2H)，4.48(s，2H)，6.54(d，2H)，6.78(d，2H)，7.11-7.40(m，15H)。{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸乙酯和相應(yīng)的酸(No.12和13)E-異構(gòu)體， 乙酯1H NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，4.21(q，2H)，4.49(s，2H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，7.0-7.4(m，9H)。
將該酯在含有5％氫氧化鈉的80％甲醇水溶液中水解為相應(yīng)的酸。E-異構(gòu)體，酸(No.12)1H NMR(CDCl3)2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，4.47(s，2H)，6.58(d，2H)，6.78(d，2H)，7.0-7.4(m，9H)。Z-異構(gòu)體，乙酯1H NMR(CDCl3)1.31(t，3H)，2.95(t，2H)，3.42(t，2H)，4.30(q，2H)，4.65(s，2H)，6.79(d，2H)，6.91(d，2H)，6.98(d，2H)，7.15-7.30(m，7H)。E-異構(gòu)體，酸(No.13)1H NMR(CDCl3)2.95(t，2H)，3.41(t，2H)，4.65(s，2H)，6.79(d，2H)，6.94(d，2H)，6.98(d，2H)，7.10-7.30(m，7H)。(Z)-1，2-二苯基-4-氯代-4-(4-{2-[2-(四氫吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-丁-1-烯根據(jù)在實施例1d中所述的方法，用Ph3P和CCl4作為試劑將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槁取?H NMR(CDCl3)1.30-1.90(m，6H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.4-4.0(m，10H)，4.62-4.65(m，1H)，6.55(d，2H)，6.77(d，2H)，7.05-7.35(m，10H)。用同樣的方法制備以下化合物(Z)-4-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)1H NMR(CDCl3)1.37和1.41(2s，共6H)，2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，3.7-4.1(m，4H)，4.39(五重峰，1H)，6.55(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.41(m，10H)(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯(No.14)在該反應(yīng)中四氫吡喃基氧基也被轉(zhuǎn)變?yōu)槁取?H NMR(CDCl3)2.94(t，2H)，3.43(t，2H)，3.65(dist.t，2H)，3.8-3.85(m，4H)，4.0-4.06(m，2H)，6.60(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.40(m，9H)。(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯(No.15)在該反應(yīng)中四氫吡喃基氧基也被轉(zhuǎn)變?yōu)槁取?H NMR(CDCl3)2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，3.62(dist.t，2H)，3.74-3.85(m，4H)，4.01(dist.t，2H)，6.57(d，2H)，6.76(d，2H)，7.06(t，2H)，7.09-7.22(m，5H)，7.27(dd，2H)。c)除去保護基團2-(4-{4-氯代-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯氧基)-1-乙醇(No.16)根據(jù)在實施例1e中所述的方法，用Zn和AcCl作為試劑除去芐基。1H NMR(CDCl3)2.95(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80-4.20(m，8H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，6.92(d，2H)，7.10-7.26(m，7H)。
用同樣的方法制備以下包括在本發(fā)明中的化合物(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(No.17)1H NMR(CDCl3)2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.80-4.00(m，4H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.40(m，9H)。(Z)-2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(No.18)1H NMR(CDCl3)2.93(t，2H)，3.41(t，2H)，3.70-3.80(m，4H)，6.40-7.40(m，14H)。(Z)-2-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇(No.19)用實施例1e中所述的方法將四氫吡喃基醚用H+/EtOH開裂。1H NMR(CDCl3)2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.61，3.68，3.77(3個dist.t，6H)，4.00(dist.t，2H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，7.1-7.4(m，10H)。
用同樣的方法制備以下包括在本發(fā)明內(nèi)的化合物(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]丙-1，2-二醇(No.20)1H NMR(CDCl3)2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.58-4.10(m，5H)，6.53(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.41(m，10H)。
用同樣的方法制備以下化合物2-(4-氟代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮1H NMR(CDCl3)3.87(s，3H)，4.21(s，2H)，6.94(d，2H)，7.01(t，2H)，7.22(dd，2H)，7.99(d，2H)。1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙酮1H NMR(CDCl3)3.84(s，3H)，4.23(s，2H)，6.92(d，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.99(d，2H)。b)2-(4-氯代苯基)-1-(4-羥基苯基)乙酮將氯化鋁(29.8g，0.223mol)以小批量加入到攪拌的2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(19.4g，0.074mol)的甲苯(300ml)溶液中。將該混合物加熱至60℃并繼續(xù)攪拌2小時。將稀鹽酸加入到冷卻的混合物中。加入乙酸乙酯以便使產(chǎn)物溶解。分離各層并用乙酸乙酯萃取含水層。干燥合并的有機層并蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物從甲苯中重結(jié)晶。得到17g，93％。1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)4.19(s，2H)，6.85(d，2H)，7.19(d，2H)，7.28(d，2H)，7.90(d，2H)。
用相同的方法制備以下化合物2-(4-氟代苯基)-1-(4-羥基苯基)乙酮1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)4.20(s，2H)，6.86(d，2H)，7.00(t，2H)，7.22(dd，2H)，7.91(d，2H)。1-(4-羥基苯基)-2-苯基乙酮1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)4.20(s，2H)，6.84(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.90(d，2H)。c)4-羥基脫氧苯偶姻衍生物的O-烷基化在PTC條件下2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙酮在60℃下，將10％氫氧化鈉水溶液加入到含有2-(4-氯代苯基)-1-(4-羥基苯基)乙酮(6.0g，0.024mol)、TBABr(0.9g)的甲苯(60ml)混合物中。將該混合物攪拌30分鐘。加入N，N-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(3.6g，0.025mol)并在70-75℃下繼續(xù)攪拌3小時。分層并用甲苯萃取含水層。將合并的甲苯層蒸發(fā)得到產(chǎn)物(1.85g，24％)。1H NMR(CDCl3)2.34(s，6H)，2.75(t，2H)，4.12(t，2H)，4.20(s，2H)，6.95(d，2H)，7.19(d，2H)，7.29(d，2H)，7.97(d，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-氟代苯基)乙酮1H NMR(CDCl3)2.34(s，6H)，2.75(t，2H)，4.12(t，2H)，4.21(s，2H)，6.96(d，2H)，7.01(t，2H)，7.22(dd，2H)，7.98(d，2H)。使用溶于2-丁酮中的K2CO31-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-2-苯基乙酮將1-(4-羥基苯基)-2-苯基乙酮(17g，0.08mol)溶于2-丁酮(200ml)中并將碳酸鉀(33.1g，0.24mol)和2-芐氧基乙基溴(25.8g，0.12mol)加入到該溶液中。將混合物攪拌并回流3小時。然后將該溶液過濾并蒸發(fā)濾液至干。將殘余物溶于甲苯中，用2N氫氧化鈉水熔液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶。得到23.2g，84％。1H NMR(CDCl3)3.80-3.86(m，2H)，4.20-4.22(m，2H)，4.23(s，2H)，4.63(s，2H)，6.90(d，2H)，7.20-7.40(m，10H)，7.90(d，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-2-(4-氯代苯基)乙酮1H NMR(CDCl3)3.84(dist.t，2H)，4.20(dist.t，2H)，4.20(s，2H)，4.63(s，2H)，6.95(d，2H)，7.19(d，2H)，7.29(d，2H)，7.30-7.45(m，5H)，7.96(d，2H)。2-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]乙酮用1-(4-羥基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮和1-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽作為原料。1H NMR(CDCl3)1.37-1.52(m，2H)，1.52-1.68(m，4H)，2.50(br t，4H)，2.78(t，2H)，3.77(s，3H)，4.14(t，2H)，4.19(s，2H)，6.73-6.90(m，3H)，6.90(d，2H)，7.22(t，1H)，7.96(d，2H)。2-(2-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]乙酮用1-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酮和1-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽作為原料。1H NMR(CDCl3)1.40-1.53(m，2H)，1.53-1.70(m，4H)，2.51(br t，4H)，2.79(t，2H)，3.79(s，3H)，4.16(t，2H)，4.22(s，2H)，6.84-7.00(m，共4H)，在其下6.92(d，2H)，7.14-7.30(m，2H)，8.00(d，2H)。d)脫氧苯偶姻衍生物的C-烷基化4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-1-酮將含有2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙酮(6.3g，0.020mol)和TBABr(0.5g)的甲苯(70ml)中的混合物加熱至70℃并加入48％氫氧化鈉水溶液(70ml)。將該混合物攪拌30分鐘并在85-90℃下滴加入(2-溴代乙氧基甲基)苯(5.5g，0.025mol)。于95-100℃，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。分層并用甲苯萃取含水層。用水洗滌合并的有機層并蒸發(fā)溶劑。殘余產(chǎn)物(9.0g)沒有進一步純化而用于下一反應(yīng)步驟中。1H NMR(CDCl3)1.93-2.15和2.38-2.58(2m，共2H)，2.32(s，6H)，2.72(t，2H)，3.25-3.55(m，2H)，4.08(t，2H)，4.42(s，2H)，4.82(t，1H)，6.88(d，2H)，7.15-7.40(m，9H)，7.92(d，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物4-芐氧基-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-氟代苯基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.95-2.15和2.40-2.60(2m，共2H)，2.31(s，6H)，2.71(t，2H)，3.25-3.55(m，2H)，4.07(t，2H)，4.42(s，2H)，4.83(t，1H)，6.88(d，2H)，6.94(t，2H)，7.10-7.40(m，7H)，7.93(d，2H)。4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.95-2.15和2.35-2.55(2m，共2H)，3.30-3.55(m，2H)，3.82(s，3H)，4.42(s，2H)，4.82(t，1H)，6.85(d，2H)，7.10-7.40(m，9H)，7.93(d，2H)。1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.4-1.9(m，6H)，2.0-2.2(m，1H)，2.4-2.65(m，1H)，3.2-4.05(m，6H)，4.1-4.2(m，2H)，4.45-4.5(m，1H)，4.60(s，2H)，4.80(t，1H)，6.88(d，2H)，7.1-7.4(m，10H)，7.96(d，2H)。1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-2-(4-氯代苯基)-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.30-1.90(m，6H)，1.95-2.15和2.38-2.58(2m，共2H)，3.20-4.05(m，6H)，4.16(dist.t，2H)，4.75-4.85(m，1H)，4.61(s，2H)，4.80(t，1H)，6.88(d，2H)，7.13-7.40(m，9H)，7.94(d，2H)。1，2-雙苯基-4-(四氯吡喃基氧基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.4-1.9(m，6H)，2.0-2.2(m，1H)，2.4-2.65(m，1H)，3.2-3.9(m，4H)，4.45-4.5(m，1H)，4.85(t，1H)，7.1-7.5(m，8H)，8.00(d，2H)。2-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.40-1.90(m，13H)，1.95-2.2(m，1H)，2.48(br t，4H)，2.75(t，2H)，3.20-3.90(m，4H)在其下面3.76(s，3H)，4.11(t，2H)，4.49(m，1H)，4.77(m，1H)，6.73(dd，2H)，6.80-6.95(m，4H)，7.21(t，1H)，7.96(d，2H)。2-(2-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.30-1.90(m，13H)，1.95-2.15(m，1H)，2.48(m，4H)，2.74(t，2H)，3.20-4.00(m，4H)在其下面3.88(s，3H)，4.09(t，2H)，4.45-4.55(m，1H)，5.22(m，1H)，6.73-6.90(m，4H)，7.14-7.30(m，2H)，7.97(d，2H)。e)脫氧苯偶姻衍生物的格利雅反應(yīng)4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-1-苯基丁-1-醇將4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-1-酮(9.4g，0.021mol)加入到由溴苯(13.1g，0.083mol)和Mg屑(2.0g，0.083mol)在干燥四氫呋喃中制備的格利雅試劑中。將該混合物回流3小時。將飽和氯化銨溶液加入到冷卻的反應(yīng)混合物中，分離THF層并用甲苯萃取含水層。用水洗滌合并的有機層并蒸發(fā)溶劑。殘余產(chǎn)物(10.7g)沒有進一步純化而用于下一步驟中。
用同樣的方法制備以下化合物4-芐氧基-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-醇沒有進-步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。1-(3-芐氧基苯基)-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。1-[4-(芐氧基乙氧基)苯基]-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。1-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。1-[4-(2-芐氧基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。f)三芳基丁二醇衍生物的脫水(2-{4-[4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺將4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-苯基丁-1-醇(10.7g)溶于甲醇(70ml)中并加入濃鹽酸使該溶液成酸性。將該混合物在室溫下攪拌4.5小時，然后在50℃下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑并將產(chǎn)物經(jīng)快速層析(洗脫劑甲苯∶三乙胺24∶1)純化。得到5.6g，是E-和Z-異構(gòu)體的混合物(1∶2)。1H NMR(E-和Z-異構(gòu)體的混合物，CDCl3)2.28和2.34(2s，6H)，2.64和2.73(2t，2H)，2.78和2.83(2t，2H)，3.40和342(2t，2H)，3.93和4.07(2t，2H)，4.36和4.38(2s，2H)，6.55-7.40(m，18H)從其中可以辨認6.58和6.75(2d，4H)。
用同樣的方法制備以下化合物(2-{4-[4-芐氧基-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺1H NMR(E-和Z-異構(gòu)體的混合物，CDCl3)2.28和2.34(2s，6H)，2.65和2.74(2t，2H)，2.78和2.83(2t，2H)，3.41和3.43(2t，2H)，3.93和4.07(2t，2H)，4.37和4.39(2s，2H)，6.50-7.40(m，18H)從其中可以辨認6.58和6.75(2d，4H)。(2-{4-[4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺1H NMR(Z-和E-異構(gòu)體的混合物，CDCl3)2.30和2.35(2s，6H)，2.67和2.76(2t，2H)，2.81(t，2H)，3.41(t，2H)，3.69和3.81(2s，3H)，4.38(s，2H)，6.56和6.86(2d，2H)，6.58和6.85(2d，2H)，6.75(d，2H)，6.76(d，2H)，7.0-7.4(m，11H)。4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3-(4-氯代苯基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-醇根據(jù)實施例1c的方法制備。通過快速層析，洗脫劑甲苯∶甲醇99∶1將Z-和E-異構(gòu)體分離。Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.76(t，2H)，3.57(br t，2H)，3.75(dist.t，2H)，3.81(s，3H)，4.03(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.59(d，2H)，6.76(d，2H)，6.87(d，2H)，7.05(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.76(t，2H)，3.58(br t，2H)，3.70(s，3H)，3.84(dist.t，2H)，4.17(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，6.90(d，2H)，7.06(d，2H)，7.15(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。
用同樣的方法制備以下化合物3-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.33-1.50(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，2.45(br.t，4H)，2.67(t，2H)，2.73(t，2H)，3.58(t，2H)，3.65(s，3H)，3.96(t，2H)，6.55(d，2H)，6.63-6.77(m，3H)，6.79(d，2H)，7.10(t，1H)，7.20-7.40(m，5H)。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.40-1.55(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，2.51(br.t，4H)，2.77(t，2H)，2.80(t，2H)，3.61(s，3H)，3.62(t，2H)，3.94(t，2H)，6.6-7.25(m，13H)。3-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.33-1.48(m，2H)，1.48-1.65(m，4H)，2.43(br.t，4H)，2.20-2.50(t，2H)，2.65(t，2H)，3.43-3.60(t，2H)，3.62(s，3H)，3.93(t，2H)，6.52(d，2H)，6.70-6.90(m，2H)在其下6.82(d，2H)，7.05-7.43(m，7H)。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.38-1.52(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，2.51(br.t，4H)，238-2.58(t，2H)，2.77(t，2H)，3.59(s，3H)，3.45-3.65(m，2H)，4.10(t，2H)，6.6-7.35(m，13H)。(E)-4-(3-芐氧基苯基)-4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3-苯基-丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)2.73(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-3.76(m，2H)，4.0-4.03(m，2H)，4.60(s，2H)，5.05(s，2H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，6.8-6.95(m，2H)，7.05-7.35(m，17H)。(Z)-4-[4-(2-芐氧基乙基硫基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)2.75(t，2H)，3.02(t，2H)，3.56(t，4H)，4.47(s，2H)，6.78(d，2H)，6.96(d，2H)，7.1-7.4(m，15H)。(Z)-4-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇MSEI，m/e 403(M+，1％)，332(1％)，72(12％)，58(100％)。g)除去保護的芐基3-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-苯基丁-3-烯-1-醇將(2-{4-[4-芐氧基-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺(1.1g，2.1mmol)溶于甲苯中并加入Zn粉(0.4g，6.1mmol)和乙酰氯(0.6g，7.6mmol)，將該混合物在40℃下攪拌3小時。加入附加量的Zn(0.5g)和乙酰氯(0.6g)并再繼續(xù)攪拌5小時。加入乙酸乙酯并將沉淀物濾出。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于甲醇中。通過用48％氫氧化鈉水溶液使混合物堿化并將該混合物在室溫下攪拌2小時以便將產(chǎn)物的乙酸酯水解。蒸發(fā)甲醇，將殘余物溶于甲苯中并用水洗滌。蒸發(fā)甲苯并經(jīng)快速層析將產(chǎn)物的異構(gòu)體分離。得到Z-異構(gòu)體0.25g，得到E-異構(gòu)體0.15g。Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.28(s，6H)，2.65(t，2H)，2.72(t，2H)，3.57(t，2H)，3.94(t，2H)，6.58(d，2H)，6.76(d，2H)，7.07(d，2H)，7.15(d，2H)，7.20-7.40(m，5H)。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.34(s，6H)，2.74(t，2H)，2.78(t，2H)，3.59(t，2H)，4.07(t，2H)，6.80-7.30(m，13H)。
用同樣的方法制備以下化合物4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-氟代苯基)-4-苯基丁-3-烯-1-醇Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.27(s，6H)，2.64(t，2H)，2.72(t，2H)，3.56(t，2H)，3.93(t，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.86(t，2H)，7.00-7.40(m，7H)。E-異構(gòu)體1H NMR(E-異構(gòu)體，CDCl3)2.35(s，6H)，2.75(t，2H)，2.78(t，2H)，3.60(t，2H)，4.08(t，2H)，6.75-7.40(m，13H)。3-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-(4-甲氧基-苯基)丁-3-烯-1-醇Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.28(s，6H)，2.65(t，2H)，2.75(t，2H)，3.57(t，2H)，3.81(s，3H)，3.94(t，2H)，6.58(d，2H)，6.75(d，2H)，6.87(d，2H)，7.05(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(d，2H)。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.33(s，6H)，2.74(t，2H)，2.75(t，2H)，3.56(t，2H)，3.69(s，3H)，4.07(t，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.88(d，2H)，7.06(d，2H)，7.13(d，2H)，7.17(d，2H)。h)將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槁?Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺(No.23)將(Z)-3-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-苯基丁-3-烯-1-醇(0.22g，0.5mmol)溶于甲苯中。加入亞硫酰氯(0.2g，1.7mmol)并將該混合物回流45分鐘。將甲苯部分蒸發(fā)并將沉淀的產(chǎn)物鹽酸鹽濾出。得到0.2g。1H NMR(HCl鹽，CDCl3)2.88和2.90(s，共6H)，2.91(t，2H)，3.40(m，4H)，4.40(m，2H)，6.58(d，2H)，6.81(d，2H)，7.07(d，2H)，7.19(d，2H)，7.20-7.50(m，5H)。用同樣的方法制備以下化合物(E)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(No.24)1H NMR(HCl鹽，CDCl3)2.35-3.02(m，2H)，2.95(s，6H)，3.35-3.55(m，4H)，4.46-4.60(m，2H)，6.75-7.30(m，13H)。(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(No.25)1H NMR(HCl鹽，CDCl3)2.88(s，6H)，2.94(t，2H)，3.41(m，4H)，4.39(m，2H)，6.56(d，2H)，6.80(d，2H)，6.91(t，2H)，7.10(dd，2H)，7.20-7.40(m，5H)。2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺(No.26和27)Z-異構(gòu)體(No.26)1H NMR(HCl鹽，CDCl3+MeOH-d4)2.89(s，6H)，2.94(t，2H)，3.41(m，4H)，3.84(s，3H)，4.34(m，2H)，6.59(d，2H)，6.81(d，2H)，6.90(d，2H)，7.06(d，2H)，7.18(d，2H)，7.19(d，2H)。E-異構(gòu)體(No.27)1H NMR(HCl鹽，CDCl3+MeOH-d4)2.91(t，2H)，2.98(s，6H)，3.41(t，H)，3.54(m，2H)，3.71(s，3H)，4.45(m，2H)，6.59(d，2H)，6.77(d，2H)，6.94(d，2H)，7.06(d，2H)，7.17-7.18(d，2H)，7.23(d，2H)。1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶(No.28和29)Z-異構(gòu)體(No.28)1H NMR(HCl鹽，MeOH-d4)1.45-2.10(m，6H)，2.92(t，2H)，3.06(dt，2H)，3.44(t，2H)，3.47-3.66(m，4H)，3.68(s，3H)，4.27(dist.t，2H)，6.70-6.85(m，5H)，6.92(d，2H)，7.15(dt，1H)，7.30-7.50(m，5H)。E-異構(gòu)體(No.29)1H NMR(HCl鹽，MeOH-d4)1.45-2.15(m，6H)，2.96(t，2H)，3.12(dt，2H)，3.47(t，2H)，3.58-3.75(m，4H)，3.62(s，3H)，4.44(dist.t，2H)，6.65-6.83(m，3H)，6.90-6.97(m，2H)，7.01-7.18(m，6H)，7.31(d，2H)。1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶(No.30和31)Z-異構(gòu)體(No.30)1H NMR(HCl鹽，MeOH-d4)1.50-2.05(m，6H)，2.88(t，2H)，3.05(dt，2H)，3.41(t，2H)，3.45-3.65(m，4H)，3.86(s，3H)，4.25(dist.t，2H)，6.65-6.79(m，3H)，6.88-7.00(m，4H)，7.20(dt，1H)，7.30-7.50(m，5H)。E-異構(gòu)體(No.31)1H NMR(HCl鹽，MeOH-d4)1.55-2.20(m，6H)，2.92(t，2H)，3.13(dt，2H)，3.43(t，2H)，3.58-3.75(m，4H)，3.84(s，3H)，4.45(dist.t，2H)，6.73(dt，1H)，6.89-7.30(m，7H)，7.08(d，2H)，7.18(dt，1H)，7.32(d，2H)。(Z)-1-[4-(2-芐氧基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)2.92(t，2H)，3.02(t，2H)，3.41(t，2H)，3.56(t，2H)，4.47(s，2H)，6.78(d，2H)，6.96(d，2H)，7.10-7.40(m，15H)。(Z)-1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯(No.32)1H NMR(CDCl3)2.28(s，6H)，2.46(dist.t，2H)，2.85-2.95(m，4H)，3.41(dist.t，2H)，6.79(d，2H)，6.96(d，2H)，7.00-7.40(m，10H)。1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.93(t，2H)，3.41(t，2H)，3.83(s，2H)，3.76(dist.t，2H)，4.04(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.59(d，2H)，6.77(d，2H)，6.87(d，2H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)2.93(t，2H)，3.41(t，2H)，3.70(s，3H)，3.85(dist.t，2H)，4.18(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.57(d，2H)，6.79(d，2H)，6.92(2H)，7.06(d，2H)，7.16(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。(E)-1-(3-芐氧基苯基)-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-3-苯基-丁-1-烯通過實施例1d中所述的方法，用Ph3P和CCl4作為試劑制備該化合物。1H NMR(CDCl3)2.93(t，2H)，3.40(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.98-4.05(m，2H)，4.58(s，2H)，5.06(s，2H)，6.60(d，2H)，6.78(d，2H)，6.85-7.50(m，19H)。(Z)-{2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲胺(No.33)將1-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇(0.93g，1.9mmol)溶于甲苯(10ml)中。將三乙胺(1.9mmol)加入到該溶液中并將混合物冷卻至-10℃。在-10到±0℃下，將亞硫酰氯(5.8mmol)加入到該混合物中。在0-5℃下將該混合物攪拌1小時，加熱至80℃并在該溫度下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲苯中，用2N NaOH和水洗滌。將產(chǎn)物的Z-異構(gòu)體從乙酸乙酯中結(jié)晶，為HCl鹽。得到0.15g。1H NMR(HCl鹽，CDCl3)2.79(s，6H)，2.94(t，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.42(t，2H)，4.12-4.20(m，2H)，6.40(s，1H)，6.51-6.62(m，2H)，6.98(t，1H)，7.10-7.45(m，10H)。i)除去保護基團(E)-3-{4-氯代-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚(No.34)將(E)-4-(3-芐氧基苯基)-4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-3-苯基-丁-1-烯(1.95g，3.39mmol)在含有三乙胺(3.4mmol)和作為催化劑的10％鈹鈀碳(0.195g)的乙醇-乙酸乙酯(5ml∶20ml)的溶液中氫化。將該催化劑濾除并蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化并從甲苯-甲醇(9∶1)中結(jié)晶。得到0.23g。1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)2.95(t，2H)，3.42(t，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.56(d，2H)，6.75-6.82(m，4H)，7.10-7.25(m，7H)。
用同樣的方法制備以下包括在本發(fā)明中的化合物(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丙-1-醇(No.35)1H NMR(CDCl3)1.96(五重峰，2H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80(q，2H)，3.98(t，2H)，6.55(d，2H)，6.78(d，2H)，7.11-7.40(m，10H)。(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基硫基]乙醇(No.36)根據(jù)實施例2g的方法制備。1H NMR(CDCl3)2.93(t，2H)，3.00(t，2H)，3.41(t，2H)，3.64(t，2H)，6.81(d，2H)，7.01(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。
用同樣的方法制備以下包括在本發(fā)明中的化合物(Z)-2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]-苯氧基}乙醇(No.37)1H NMR(CDCl3)2.94(t，2H)，3.41(t，2H)，3.83(s，3H)，3.85-4.00(m，4H)，6.59(d，2H)，6.78(d，2H)，6.90(d，2H)，7.06(d，2H)，7.16(d，2H)，7.19(d，2H)。
用同樣的方法制備以下化合物1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-酮1H NMR(CDCl3)1.4-1.9(m，6H)，1.95-2.2(m，1H)，2.4-2.60(m，1H)，3.2-3.9(m，4H)，4.2-4.37(m，4H)，4.45-4.55(m，1H)，4.79(dt，1H)，6.80(dd，2H)，6.99(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.3(m，5H)，7.55(s，1H)，7.95(d，2H)。d)2-(2-氯代苯基)-1-苯基-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇根據(jù)在實施例4e中所述的方法制備。所述產(chǎn)物沒有進一步純化而用于隨后的反應(yīng)步驟中。
用同樣的方法制備以下化合物1-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氫-吡喃基氧基)-1-[3-(四氫-吡喃基氧基)苯基]-丁-1-醇該化合物沒有進一步純化而用于下一個反應(yīng)步驟中。e)1-(2-{4-[-(2-氯代苯基)-4-苯基-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇根據(jù)在實施例1c中所述的方法，將2-(2-氯代苯基-1-苯基-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]-4-(四氫吡喃基氧基)丁-1-醇脫水。將該產(chǎn)物的Z-異構(gòu)體經(jīng)快速層析(洗脫劑甲苯-三乙胺13∶1)純化。Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)1.35-1.48(m，2H)，1.48-1.68(m，4H)，2.38-2.48(m，4H)，2.66(t，2H)，2.58-2.87(m，2H)，3.47-3.67(m，2H)，3.94(t，2H)，6.54(d，2H)，6.84(d，2H)，7.07-7.41(m，9H)。用同樣的方法制備以下化合物3-{4-羥基-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚E-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)2.83(t，2H)，3.60(t，2H)，4.11(dist.t，2H)，4.20(t，2H)，6.48(d，2H)，6.76(d，2H)，6.66-6.9(m，4H)，6.92(s，1H)，6.98(s，1H)，7.08-7.32(m，5H)，7.36(s，1H)。Z-異構(gòu)體1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)2.73(t，2H)，3.54(t，2H)，4.23-4.4(m，4H)，6.35-7.23(m，15H)，7.55(s，1H)。f)(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶(No.38)根據(jù)實施例1d中所述的方法制備。1H NMR(CDCl3)1.33-1.49(m，2H)，1.49-1.68(m，4H)，2.40-2.50(m，4H)，2.67(t，2H)，2.80-3.50(m，2H)，3.25-3.56(m，2H)，3.95(t，2H)，6.54(d，2H)，6.85(d，2H)，7.06-7.43(m，9H)。
用同樣的方法制備以下包括在本發(fā)明內(nèi)的化合物。3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚(No.39和40)E-異構(gòu)體(No.39)1H NMR(CDCl3)2.94(t，2H)，3.41(t，2H)，4.07(dist.t，2H)，4.25(t，2H)，6.50(d，2H)，6.79(d，2H)，6.70-6.81(m，2H)，6.98(s，2H)，7.10-7.24(m，7H)，7.51(s，1H)。Z-異構(gòu)體(No.40)1H NMR(CDCl3+MeOH-d4，HCl-鹽)2.90(dist.t，2H)，3.40(dist.t，2H)，4.33(dist.t，2H)，4.65(dist.t，2H)，6.35-7.25(m，13H)，7.38(s，1H)，7.48(s，1H)，9.20(s，1H)。
用同樣的方法制備以下化合物(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁酸乙酯1H NMR(MeOH-d4)1.01(t，3H)，1.16(t，3H)，1.89(m，2H)，2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，4.15(m，2H)，4.40(dd，1H)，6.52(d，2H)，6.76(d，2H)，7.0-7.4(m，10H)。c)(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基甲基]戊-3-醇(No.45)由Mg屑(0.29g，12mmol)和溴乙烷(1.25g，12mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液制備格氏試劑。在室溫下加入(Z)-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙酸乙酯(1.0g，23mmol，來自實施例9b)的四氫呋喃(11ml)溶液并將該反應(yīng)混合物回流2小時。加入飽和氯化銨并蒸發(fā)四氫呋喃。將該產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。干燥有機層并蒸發(fā)至干。得到1.0g。1H NMR(CDCl3)0.87(t，6H)，1.58(q，4H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.68(s，2H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.45(m，10H)。
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權(quán)利要求
1.一種下式的化合物 其中R1和R2，相同或不同，是a)H、鹵素、OCH3、OH；或 其中X是O、NH或S；和n是1-4的整數(shù)；及R4和R5，相同或不同，是1-4個碳的烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或R4和R5形成含有氮的5-或6-元環(huán)或雜芳族環(huán)；或c)-Y-(CH2)nCH2-O-R6其中Y是O、NH或S和n是1-4的整數(shù)；和R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或d)2，3-二羥基丙氧基、2-甲基氨磺酰乙氧基、2-氯代乙氧基、1-乙基-2-羥基乙氧基、2，2-二乙基-2-羥基乙氧基或羧基甲氧基；和R3是H、鹵素、OH或-OCH3；和它們非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽和酯及其混合物，條件是a)當(dāng)R2在苯基的4-位中是 時其中R4和R5i)相同，是甲基或乙基；或ii)形成含有氮的5-元環(huán)；則R1和R3不能同時是H；和b)當(dāng)R2在苯基的4-位中是 時其中R4和R5，它們相同或不同，是甲基或H；或當(dāng)R2在苯基的4-位中是-O-CH2CH2-OH或-O-CH2COOH時，則R1和R3，在苯基的4-位中不能同時是H或OH；和如果R1在苯基的4-位中是OH，則R3不能是H。
2.一種權(quán)利要求1的三苯基乙烯，其中R1和R2，相同或不同，是a)H、鹵素、OCH3、OH；或 其中X是O、NH或S；和n是1-4的整數(shù)；及R4和R5，相同或不同，是1-4個碳的烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或R4和R5形成含有氮的5-或6-元環(huán)或雜芳族環(huán)。
3.一種權(quán)利要求2的三苯基乙烯，其中X是O。
4.一種權(quán)利要求3的三苯基乙烯，其中n是1，及R4和R5是甲基或形成哌啶或咪唑環(huán)。
5.一種權(quán)利要求2的三苯基乙烯，其中X是S。
6.一種權(quán)利要求2的三苯基乙烯，其中X是NH。
7.一種權(quán)利要求4的化合物，它選自(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺，(2-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺，(2-{4-[4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺，(2-{4-[4-氯代-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺，(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺，(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺，{2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲基胺，1-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-1H-咪唑，{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}甲基丙-2-炔基胺，2-({2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}甲基氨基)乙醇，3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-哌啶，1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-哌啶，和1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-哌啶。
8.一種權(quán)利要求5的化合物，它是1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯。
9.一種權(quán)利要求6的化合物，它是N-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基]-N’，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺。
10.一種權(quán)利要求1的三苯基乙烯，其中R1和R2，相同或不同，是a)H、鹵素、OCH3、OH；或b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6其中Y是O、NH或S和n是1-4的整數(shù)；和R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl。
11.一種權(quán)利要求10的三苯基乙烯，其中Y是O。
12.一種權(quán)利要求10的三苯基乙烯，其中Y是S。
13.一種權(quán)利要求10的三苯基乙烯，其中Y是NH。
14.一種權(quán)利要求11的化合物，它選自2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氟代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇，2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇，3-{4-氯代-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基丁-1-烯基}-苯酚，4-{1-(2-氯代乙基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基乙烯基}苯酚，2-{4-[4-氯代-1，2-雙(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇，2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇，2-(4-{4-氯代-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯氧基)-1-乙醇，2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇，3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丙-1-醇，2-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇，3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基甲基]戊-3-醇，1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯，和1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯。
15.一種權(quán)利要求12的化合物，它是2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基硫基]乙醇。
16.一種權(quán)利要求13的化合物，它是2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基氨基]乙醇。
17.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基甲基]戊-3-醇，2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁-1-醇，3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]丙-1，2-二醇，3-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯基]苯氧基}丙-1，2-二醇，4-氯代-1-[4-(2-甲基硫基-乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-丁-1-烯，4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-雙(4-氯代苯基)-丁-1-烯，和{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸。
18.一種藥用組合物，該組合物含有有效量的產(chǎn)生組織特異性雌激素和/或抗雌激素效應(yīng)的、所述新的、權(quán)利要求1的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥學(xué)上配伍可接受的載體。
19.一種在需要此效應(yīng)的受治療者體內(nèi)產(chǎn)生組織特異性雌激素和/或抗雌激素效應(yīng)的方法，該方法包括給予所述受治療者足以產(chǎn)生所需效應(yīng)量的所述新的、權(quán)利要求1的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物或其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的新的選擇性雌激素受體調(diào)制劑化合物，其中R1和R2，相同或不同，是a)H、鹵素、OCH
文檔編號A61K31/4453GK1399622SQ00815625
公開日2003年2月26日 申請日期2000年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月16日
發(fā)明者M·-L·瑟德瓦爾, A·卡拉普達斯, L·坎加斯, R·拉明陶斯塔, P·海爾科寧, K·韋內(nèi)寧 申請人:霍爾莫斯醫(yī)療有限公司