專利名稱：作為p2x3拮抗劑的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體有關(guān)的疾病的化合物，更特別是涉及可用于治療泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及與疼痛相關(guān)的疾病、病癥和障礙的P2Xjg抗劑。
背景技術(shù)：
膀胱負(fù)責(zé)兩種重要的生理功能儲尿和排尿。該過程包括兩個主要步驟(I)膀胱逐漸被充滿，直至其壁的張力升高至閾值水平以上；和(2)發(fā)生被稱為排尿反射的神經(jīng)反 射，其排空膀胱，或者，如果失敗，至少引起自覺的排尿愿望。雖然排尿反射是一種自主性的脊髓反射，但其可以被大腦皮層或腦中的中樞抑制或調(diào)節(jié)。已經(jīng)表明通過細(xì)胞外嘌呤能受體起作用的嘌呤類物質(zhì)具有許多生理學(xué)和病理學(xué)作用。(見，Burnstock，Drug Dev. Res. (1993)28 195-206) ATP 可以刺激感覺神經(jīng)末梢，并且在較小程度上腺苷也可刺激感覺神經(jīng)末梢，所述刺激導(dǎo)致強(qiáng)烈疼痛和感覺神經(jīng)放電的顯著增加。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理和藥理學(xué)特性，ATP受體已經(jīng)被分成兩大類P2Y-和Ρ2Χ-嘌呤能受體。Ρ2Υ-嘌呤能受體是G-蛋白偶聯(lián)受體，而Ρ2Χ-嘌呤能受體是ATP-門控的陽離子通道類。已知嘌呤能受體、特別是Ρ2Χ受體形成均多聚體或雜多聚體。迄今為止，已經(jīng)克隆了多種Ρ2Χ受體亞型的cDNA，包括六個均聚體受體=PZX1' P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和 P2X7 ;和三個雜聚體受體P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5 (見，例如，Chen 等人，Nature (1995)377 428-31 ；Lewis 等人，Nature (1995) 377 :432_35 ;和 Burnstock, Neurophamacol. (1997)36 1127-39)。還已經(jīng)對小鼠基因組P2X3受體亞基的結(jié)構(gòu)和染色體定位進(jìn)行了描述(Souslova等人，Gene (1997) 195 :101_11)。在體外，P2X2和P2X3受體亞基的共表達(dá)是產(chǎn)生具有在一些感覺神經(jīng)元中觀察到的性質(zhì)的ATP-門控電流所必需的(Lewis等人，同上)。在嚙齒動物和人膀胱上皮中的傳入神經(jīng)上發(fā)現(xiàn)了 P2X受體亞基。有數(shù)據(jù)表明，作為膨脹的結(jié)果，可以由膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞中釋放出ATP(Burnstock，J. Anatomy (1999) 194 :335-42 ;和 Ferguson 等人，J. Physiol. (1997)505:503-11)。以這種方式釋放的ATP可在向位于上皮下組分例如膀胱上皮下固有層中的感覺神經(jīng)元傳遞信息方面發(fā)揮作用(Namasivayam等人，BJU Intl. (1999)84:854-60)。已經(jīng)在包括感覺神經(jīng)元、交感神經(jīng)元、副交感神經(jīng)元、腸系膜神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元在內(nèi)的許多神經(jīng)元中對P2X受體進(jìn)行了研究(Zhong等人，Br. J. Pharmacol. (1998) 125 :771_81)。這些研究表明嘌呤能受體在來自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中起作用，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可能可用于治療膀胱障礙和其它泌尿生殖系統(tǒng)疾病或病癥。最近的證據(jù)還表明內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠感受傷害性響應(yīng)中起作用(Tsuda 等人，Br. J. Pharmacol. (1999) 128 1497-504)。已經(jīng)表明 ATP-誘導(dǎo)的脊髓中背根神經(jīng)節(jié)末梢上P2X受體的活化刺激谷氨酸鹽-一種感受傷害的信號傳導(dǎo)中所涉及的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)-的釋放(Gu和MacDermott, Nature (1997) 389 :749-53)。已經(jīng)在牙髓感受傷害的神經(jīng)元上確定了 P2X3受體(Cook等人，Nature (1997) 387 :505-08)。因此，從受損細(xì)胞中釋放的ATP通過活化感受傷害感覺神經(jīng)末梢上包含P2X3和/或P2X2/3的受體而導(dǎo)致了疼痛。這與在人水皰基礎(chǔ)模型中通過皮內(nèi)應(yīng)用ATP誘導(dǎo)的疼痛相一致(Bleehen，Br JPharmacol (1978)62 :573-77)。已經(jīng)在動物模型中表明P2X拮抗劑是止痛劑(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol (1994) 350 :618-25)。這一證據(jù)表明 P2X2和P2X3參與傷害感受，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可能可用作止痛劑。
其它研究人員已經(jīng)表明？2も受體在人結(jié)腸中進(jìn)行表達(dá)，并且在發(fā)炎的結(jié)腸中的表達(dá)水平比在正常結(jié)腸中的表達(dá)水平更高(Yiangou等人，NeurogastroenterolMot (2001) 13 =365-69)。其它研究人員已經(jīng)推斷P2X3受體參與腸中膨脹或管腔內(nèi)壓的探測和反射性收縮的引發(fā)(Bian等人，J Physiol (2003) 551. I :309-22)，并且已經(jīng)將其與結(jié)腸炎聯(lián)系起來(Wynn 等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287 G647-57)。Inge Brouns 等人(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52_61)發(fā)現(xiàn)卩2父3受體在肺神經(jīng)上皮小體(NEB)中表達(dá)，表明該受體參與肺中的疼痛傳播。最近，其它ー些研究人員已經(jīng)推斷P2X2和P2X3受體參與肺NEB中的p02探測(Rong等人，JNeurosci(2003)23(36) :11315-21)。因此，需要治療P2X3受體介導(dǎo)的疾病、病癥和障礙的方法以及需要作為P2X受體調(diào)節(jié)劑(包括？2も受體的拮抗劑)的化合物。本發(fā)明滿足了這些需要以及其它需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式I的化合物和其可藥用的鹽
R1_0マトせズCD其中R1是-C( = S)CH3、批啶基、嘧啶基、批嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、こ酰基或氨基甲?；?；R2a和R2b獨(dú)立地是H、甲基或こ基；R3是H或甲基；Y是價鍵、-(CR4R5) n-或-CR4 = CR5-;其中R4和R5各自獨(dú)立地是H或甲基，n是I或2 ；X 是 N 或 CH;A是苯基、5-元雜環(huán)基或6-元雜環(huán)基；R6, R7和R8各自獨(dú)立地是H、齒素、低級燒基、環(huán)燒基、燒硫基、燒硫基-低級燒基、烷基磺酰基-低級烷基、ニ(低級烷基)氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基、三氟甲基、吡啶基、四唑基、噻吩基、苯基、聯(lián)苯基或芐基；其中噻吩基、苯基和芐基被0-3個低級烷基、鹵素、磺酰氨基(sulfonamido)、三氟甲基、低級燒氧基或低級燒硫基取代；或者R6和R7 —起形成被0-3個選自低級烷基、低級烷氧基、氧代基、鹵素、噻吩基-低級烷基、苯基、芐基的取代基取代的5-元或6-元的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)；其中苯基和芐基被0-3個低級烷基、鹵素、磺酰氨基、三氟甲基、低級烷氧基、低級燒硫基、氣基_低級燒基、低級燒基氣基-低級燒基或_■(低級燒基)氣基-低級燒基取代；其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是價鍵，A是；^惡唑_5_基，則當(dāng)所述5惡唑_5_基的2位上的碳原子被取代的苯基取代時，所述5惡唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，當(dāng)2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代時，所述5惡唑-5-基的4位上的碳原子不 被苯基取代。式I的化合物是有用的P2X3受體活性的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明提供了治療由P2X3受體拮抗劑介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給需要其的個體施用有效量的式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是調(diào)節(jié)？2&受體活性的方法，其包括使？2&受體與式I的化合物接觸。本發(fā)明的另一方面是治療對P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的泌尿生殖系統(tǒng)障礙的方法，其包括給需要其的個體施用式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是用于治療對P2XjM節(jié)劑有響應(yīng)的泌尿生殖系統(tǒng)障礙的制劑，其包含施用于需要其的個體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本發(fā)明的另一方面是治療對P2X3f節(jié)劑有響應(yīng)的胃腸系統(tǒng)障礙的方法，其包括給需要其的個體施用式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是治療對P2X3f節(jié)劑有響應(yīng)的胃腸系統(tǒng)障礙的制劑，其包含施用于需要其的個體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本發(fā)明的另一方面是治療對P2X3f節(jié)劑有響應(yīng)的呼吸系統(tǒng)障礙的方法，其包括給需要其的個體施用式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是用于治療對P2XjM節(jié)劑有響應(yīng)的呼吸系統(tǒng)障礙的制劑，其包含施用于需要其的個體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本發(fā)明的另一方面是治療對P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的疼痛的方法，其包括給需要其的個體施用式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是用于治療對P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的疼痛癥狀的制劑，其包含施用于需要其的個體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本公開物中所引用的所有公開物均全文引入本文作為參考。除非另有說明，否則本申請(包括說明書和權(quán)利要求書)中所用的下列術(shù)語具有下文所給出的定義。必需注意到的是，本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文清楚顯示并非如此?！凹觿敝傅氖窃鰪?qiáng)另一種化合物或受體部位的活性的化合物?！巴榛币庵竷H由碳和氫原子組成的、具有I至12個碳原子的單價的直鏈或支鏈的飽和的烴部分?！暗图壨榛敝傅氖蔷哂蠭至6個碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十_■燒基等。“亞烷基”意指I至6個碳原子的直鏈的飽和ニ價烴基或3至6個碳原子的支鏈的飽和ニ價烴基，例如，亞甲基、亞こ基、2，2_ ニ甲基亞こ基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、
亞戍基等?！巴檠趸?意指其中R是本文所定義的烷基部分的式-OR的部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、こ氧基、異丙氧基等?！巴檠趸榛币庵钙渲蠷a是烷基且Rb是本文所定義的亞烷基的式Ra-O-Rb-的部分。舉例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基こ基、3-甲氧基丙基、I-甲基-2-甲氧基こ基、1-(2-甲氧基こ基)-3-甲氧基丙基和1-(2_甲氧基こ基)-3-甲氧基丙基?！巴榛驶币庵钙渲蠷’是氧代基且R”是本文所定義的烷基的式-R’ -R”的部分?！巴榛酋；币庵钙渲蠷’是-SO2-且R”是本文所定義的烷基的式-R’ -R”的部分。“烷基磺酰基烷基”意指其中R’是烷基、R”是-SO2-且R”’是本文所定義的烷基的式-R’ -R”_R”’的部分?！稗卓箘敝傅氖菧p少或防止另ー種化合物或受體部位的作用的化合物。“芳基”意指由單_、ニ -或三環(huán)芳族環(huán)組成的單價環(huán)狀芳族烴部分。芳基可任選地如本文所定義的那樣被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、荷基、卻基、并環(huán)戍ニ烯基、奧基、氧聯(lián)ニ苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲基ニ苯基、氨基ニ苯基、ニ苯基硫基(diphenylsulfidyl)、ニ苯基磺?；?、ニ苯基亞異丙基、苯并ニ,嘴燒基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并批喃基、苯并巧惡嗪基、苯并5惡嗪酮基、苯并哌唳基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并卩比咯燒基、苯并嗎啉基、亞甲ニ氧基苯基、亞こニ氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物?？梢曰Q使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是本文所定義的亞烷基，Rb是本文所定義的芳基；例如，苯基烷基如芐基、苯基こ基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。“氰基烷基”意指其中R’是本文所定義的亞烷基和R”是氰基或腈的式-R’ -R”的部分。“環(huán)烷基”意指由單-或ニ環(huán)的環(huán)組成的飽和的碳環(huán)部分。除非另有說明，否則環(huán)燒基可任選地被一個或多個取代基取代，其中各取代基獨(dú)立地是輕基、燒基、燒氧基、齒素、齒代燒基、氣基、單燒基氣基或_■燒基氣基。環(huán)燒基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。“環(huán)烷基烷基”意指其中R’是亞烷基且R”是本文所定義的環(huán)烷基的式-R’ -R”的部分?！半s烷基”意指其中ー個、兩個或三個氫原子已經(jīng)被獨(dú)立地選自_0Ra、-NRbRc和-S (O)mRd (其中n是0至2的整數(shù))的取代基替代的本文所定義的烷基，應(yīng)當(dāng)清楚的是，雜燒基的連接點(diǎn)是碳原子，其中Ra是氫!、酸基、燒基、環(huán)燒基或環(huán)燒基燒基；Rb和Rcj彼此獨(dú)立地是龜!、酸基、燒基、環(huán)燒基或環(huán)燒基燒基；并且當(dāng)m是0時，Rd是氣、燒基、環(huán)燒基或環(huán)燒基烷基，并且當(dāng)m是I或2吋，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或ニ烷基氨基。代表性的實(shí)例包括但不限于2-羥基こ基、3-羥基丙基、2-羥基-I-羥基甲基乙基、2, 3- 二輕基丙基、I-輕基甲基乙基、3-輕基丁基、2, 3- 二輕基丁基、2-輕基-I-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一?、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺?；一⒓谆被酋；??！半s芳基”意指具有至少一個芳族環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子是C，應(yīng)當(dāng)清楚的是，雜芳基的連接點(diǎn)將位于芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選地如本文所定義的那樣被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選被取代的咪唑基、唑基、異5惡唑基、噻唑基、異噻唑基、5惡二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并K惡唑基、苯并口惡二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜革基、二氮雜革基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物?？梢曰Q使用的術(shù)語“鹵代”、“鹵素”和“鹵基”指的是取代基氟、氯、溴或碘?！胞u代烷基”意指其中一個或多個氫已經(jīng)被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括-CH2CU -CH2CF3、-CH2CC13、全氟代烷基(例如，-CF3)等?！胞u代烷氧基”意指其中R是本文所定義的鹵代烷基部分的式-OR的部分。舉例性
的鹵代烷氧基是二氟甲氧基?！半s環(huán)氨基”意指其中至少一個環(huán)原子是N、NH或N-烷基且剩余環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)?！半s環(huán)基”意指由I至3個環(huán)組成的包含1、2、3或4個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價的飽和部分。雜環(huán)基的環(huán)可以任選地如本文所定義的那樣被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌唳基、哌嗪基、高哌嗪基(homopip erazinyl)、氮雜革.基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、唑烷基、異5惡唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑燒基、苯并卩比咯燒基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氣咲喃基、二氣批喃基、四氣批喃基、硫嗎琳基、硫嗎琳基亞諷、硫嗎琳基諷、二氣喧琳基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等?！傲u基烷基”意指被一個或多個、優(yōu)選1、2或3個羥基取代的本文所定義的烷基部分，條件是同一碳原子不攜帶一個以上的羥基。代表性的實(shí)例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-輕基丙基、3-輕基丙基、I-(輕基_甲基)_2_甲基丙基、2-輕基丁基、3_輕基丁基、4-輕基丁基、2, 3- 二輕基_丙基、2-輕基_1-輕基甲基乙基、2, 3- 二輕基丁基、3,4- _.羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基?！傲u基環(huán)烷基”意指其中環(huán)烷基中的1、2或3個氫原子已經(jīng)被羥基取代基代替的本文所定義的環(huán)烷基部分。代表性的實(shí)例包括但不限于2-、3_或4-羥基環(huán)己基等?！半濉被颉半寤币庵钙渲蠷’、R”和R”’各自獨(dú)立地是氫或烷基的式-NR’ -C(0)-NR”R”’ 的基團(tuán)?！鞍被姿狨ァ币庵钙渲蠷’和R”各自獨(dú)立地是氫或烷基的式-0-C(0)-NR’ R”的基團(tuán)。
“羧基”意指式-O-C (0) -OH的基團(tuán)?！盎酋０被币庵钙渲蠷’、R”和R”’各自獨(dú)立地是氫或烷基的式-S02-NR’ R”的基團(tuán)。當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環(huán)己基”或“雜環(huán)基”聯(lián)用吋，“任選取代的”意指任
選地獨(dú)立地被一至四個、優(yōu)選一或兩個取代基取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，所述取代基選自燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜燒基、輕基燒基、齒素、硝基、氛基、輕基、燒氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、ニ -烷基氨基、齒代烷基、南代烷氧基、雜烷基、-COR (其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’ R”)m_C00R(其中m是0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氣或燒基，R是氣、燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、苯基或苯基燒基)或者-(CR’ R”)n-C0NRaRb (其中n是0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫、 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)?！半x去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中與其常規(guī)有關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、鏈烷烴-或亞芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、こ磺酰氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、ニ鹵代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任選取代的節(jié)氧基、異丙氧基、酰氧基等?！罢{(diào)節(jié)劑”意指與靶標(biāo)相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定義的激動劑、拮抗劑等。“任選的”或“任選(地)”意指隨后描述的事件或條件可以發(fā)生但是不必需發(fā)生，并且該描述包括其中事件或條件發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況?！凹膊　焙汀凹膊顟B(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀、障礙或適應(yīng)征?！岸栊杂袡C(jī)溶剤”或“惰性溶剤”意指在與其有關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶剤，包括例如苯、甲苯、こ腈、四氫呋喃、N，N-ニ甲基甲酰胺、氯仿、ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、こ醚、こ酸こ酷、丙酮、甲基こ基酮、甲醇、こ醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、ニ P惡烷、吡啶等。除非作出相反的說明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑是惰性溶剤。“可藥用的”意指可用于制備藥物組合物，一般為安全無毒的，并且在生物學(xué)或其它方面沒有不希望的性質(zhì)，包括對獸醫(yī)學(xué)和人藥學(xué)用途而言均是可接受的?；衔锏摹翱伤幱玫柠}”意指本文所定義的藥學(xué)上可接受的并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。該類鹽包括-與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如こ酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、こ磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、こ醇酸、輕基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2_輕基こ磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙ニ酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基こ酸等形成的鹽；或者-當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時所形成的鹽；或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括ニこ醇胺、こ醇胺、N-甲基葡糖胺、三こ醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的可藥用的鹽是與こ酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，對可藥用的鹽的所有提及均包括本文所定義的同一酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或結(jié)晶形式(多晶型物)?！氨Ｗo(hù)基團(tuán)”或“保護(hù)基”意指具有合成化學(xué)中與之常規(guī)有關(guān)的含義的選擇性阻斷多官能團(tuán)化合物中的一個反應(yīng)性位點(diǎn)從而使得可以在另一個未被保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依賴于保護(hù)基以阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基-保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在本文中可以互換使用，指的是那些用于在合成操作中保護(hù)氮原子防止其發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、節(jié)基(Bn)、節(jié)氧羰基(節(jié)酯基,CBZ)、對-甲氧基節(jié)氧羰基、對-硝基芐氧羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何選擇易于除去并且具有抵抗隨后的反應(yīng)的能力的基團(tuán)。“溶劑合物”意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子、從而形成溶劑合物的趨勢。如果溶劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，如果溶劑是醇，所形成的溶劑合物是醇合物。水合物是通過將一分子或多分子水與一分子物質(zhì)結(jié)合在一起所形成的，其中水保持其H2O的分子狀態(tài)，這類結(jié)合能形成一種或多種水合物?！皞€體”意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳動物類的任何成員，包括但不限于人；非人靈長類動物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農(nóng)場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物如兔、犬和貓；實(shí)驗(yàn)室動物，包括嚙齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“個體”并不表示特定的年齡或性別。可與“尿道癥狀”互換使用的“泌尿生殖系統(tǒng)障礙”和“尿道障礙”或“尿路病”意指生殖泌尿道的病理學(xué)改變。尿道障礙的實(shí)例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射允進(jìn)、出口阻塞(outlet obstruction)、尿頻、夜尿癥、尿急、膀胱過度活動癥(overactive bladder)、盆腔超敏反應(yīng)(pelvic hypersensitivity)、緊迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)(idiophatic bladderhypersensitivity)等。與“尿道癥狀”可互換使用的“與尿道有關(guān)的疾病狀態(tài)”或“尿道疾病狀態(tài)”或“尿路病”意指尿道的病理學(xué)改變或膀胱平滑肌的功能障礙或其造成儲尿或排尿障礙的神經(jīng)分布。尿道癥狀包括但不限于膀胱過度活動癥(也稱為逼尿肌過度活動癥(detrusorhyperactivity))、出口阻塞、出口閉鎖不全(outlet insufficiency)和盆腔超敏反應(yīng)?！鞍螂走^度活動癥”或“逼尿肌過度活動癥”包括但不限于癥狀上表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量改變、尿失禁、排尿閾值、不穩(wěn)定膀胱收縮、括約肌痙攣狀態(tài)、逼尿肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)源性膀胱)、逼尿肌不穩(wěn)定等的改變。“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤、低流速、開始排尿困難、尿急、恥骨上疼痛等?！俺隹陂]鎖不全”包括但不限于尿道過度移動(urethral hypermobility)、固有括約肌功能不足(intrinsic sphincteric deficiency)、混合性尿失禁、壓力性尿失禁等。
“盆腔超敏反應(yīng)”包括但不限于盆腔痛、間質(zhì)性(細(xì)胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛、膀胱過度活動癥等?！拔改c系統(tǒng)障礙”非限制性地指腸、結(jié)腸和/或直腸的炎性障礙，包括腸易激惹綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎等。“呼吸系統(tǒng)障礙”非限制性地指慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。“治療有效量”意指當(dāng)施用于個體以治療疾病狀態(tài)時足以對疾病狀態(tài)產(chǎn)生這類治療作用的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂㈦S著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療的疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相關(guān)健康狀況、施用途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷等因素而變化。當(dāng)涉及變量時術(shù)語“上文所定義的那些”和“本文所定義的那些”包括所述變量的寬定義以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。“治療”疾病狀態(tài)或疾病狀態(tài)的“治療”包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀在可能暴露于或易于摧患該疾病狀 態(tài)但尚未感受到或顯示出該疾病狀態(tài)癥狀的個體中不發(fā)生。(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀發(fā)生，或者(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時性或永久性消退。當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指將兩種或更多種試劑在適宜的條件下加到一起或進(jìn)行混合，從而制備出所示的和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)意識到的是，制備所示的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是直接由最初加入的兩種試劑的組合所產(chǎn)生的，即，可能存在一種或多種由該混合物產(chǎn)生的中間體，其最終導(dǎo)致所示的和/或所需的產(chǎn)物形成?！愣?，本申請中所用的命名是以AUT0N0M 4. 0版為基礎(chǔ)的，其是一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute電腦處理系統(tǒng)。本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是用ISIS 2. 2版來制備的。在本文的結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何開放原子價表示
存在氫原子。例如，唑-5-基可以用下面的結(jié)構(gòu)5ヾ1 //2來進(jìn)行說明。
權(quán)利要求
1.式I的化合物和其可藥用的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Y是價鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中A是苯基、5惡唑基、噻唑基、呋喃基、嘧啶基、批啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、IH-[I，2，3]三唑基或4，5-ニ氫-IH-[I，2，4]三唑基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中A(R6)(R7)R8是吡唑并[l，5a]嘧啶基、IH-噻吩并[2，3-c]吡唑基、IH-吲唑基、2H-吲唑基、IH-吲哚基、苯并呋喃基、2H-酞嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基或4，5，6，7-四氫吡唑并[l，5_a]吡嗪基，其各自被0_3個選自低級烷基、低級燒氧基、氧代基、齒素、_吩基_低級燒基、苯基、節(jié)基的取代基取代； 其中苯基和芐基被0-3個低級烷基、南素、磺酰氨基、三氟甲基、低級烷氧基、低級烷硫基、氣基-低級燒基、低級燒基氣基-低級燒基或~■(低級燒基)氣基-低級燒基取代。
5.調(diào)節(jié)P2X3受體的活性的方法，其包括使P2X3受體與權(quán)利要求I所述的式I的化合物接觸。
6.治療對P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的泌尿生殖系統(tǒng)障礙、呼吸系統(tǒng)障礙或疼痛的方法，其包括給需要其的個體施用權(quán)利要求I所述的式I的化合物。
7.組合物，其包含(a)可藥用的賦形劑；和(b)權(quán)利要求I的化合物。
8.權(quán)利要求I所述的式I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療對？2も調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的障礙。
9.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
其中R1、R2a、R2b、R3、Y、X、A、R6、R7和R8如本文所述的式(I)的化合物是P2X3調(diào)節(jié)劑，可用于治療疼痛和泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)障礙。
文檔編號A61K31/506GK102659774SQ20111024008
公開日2012年9月12日 申請日期2006年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日
發(fā)明者C·E·布羅澤頓-普雷斯, C·J·J·林, M·P·狄龍, M·維拉, R·C·舍恩菲爾德, S·K·格萊森, Y·翟 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司