專利名稱：一類霉酚酸衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類具有良好生物活性的霉酚酸類衍生物，以及其制備方法和它們作為免疫抑制劑的用途。
背景技術：
霉酚酸(MPA)是屬于微生物來源的具有免疫抑制作用的抗生素，由短密青霉菌發(fā)酵代謝產(chǎn)生，于1896年由Gosio從含有青霉菌的玉米肉湯培養(yǎng)液中首次分離出酶酚酸，并證明了它具有抑菌活性。此后研究表明，它具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癬和抗炎活性等優(yōu)點，尤其免疫抑制的活性較突出，但生物利用率較低。霉酚酸的低生物利用率可能是在胃腸腔中的絡合，導致狹窄的吸收窗，引起吸收前的代謝等。所以，科研工作者都試圖通過制造其衍生物來提高MPA的生物利用率或特異性。
權利要求
1.如下通式V所示的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽，
2.根據(jù)權利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中， L1為-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3, Q為C1 C6亞烷基或C1 C4亞烯基； L2 為-O-R1 或者-O · M+ ； 其中，R1為氫、C1 C4烷基、苯基、二甲基氨基C1 C3烷基、
3.根據(jù)權利要求2所述的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中， L1為-0-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3, Q為亞甲基、亞乙基、亞乙稀基或-CH(CH3)CH2-；M 為 Na。
4.權利要求3所述的的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中，所述霉酚酸類衍生物為如下化合物
5.根據(jù)權利要求I所述的霉酚酸衍生物及其藥學上可接受到鹽的制備方法，該方法按如下方式進行 當L1為-O-R2時，L2為-O-R1時，包括如下步驟
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中，所述有機堿是指三乙胺，二異丙基乙基胺或吡啶；所述酸是指三氟乙酸、乙酸、濃硫酸或?qū)谆交撬幔隹s合劑是指I-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亞胺鹽酸鹽；所述的金屬有機鹽為甲醇鈉或乙醇鈉，且所述有機胺為三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺。
7.—種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽和可藥用輔料。
8.根據(jù)權利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽作為免疫抑制劑的藥物中的應用。
9.根據(jù)權利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備治療器官移植或自身免疫性疾病的藥物中的應用。
10.根據(jù)權利要求9所述的應用，其中，所述器官移植為皮膚移植、腎移植、肝移植或心臟移植，所述自身免疫性疾病為銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、狼瘡腎炎、IgA腎炎或腎小球腎炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如下通式V所示的霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中，L1為-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3，Q為C1～C10亞烷基或C1～C6亞烯基；L2為-O-R1或者-O-·M+。本發(fā)明還涉及包含所述霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽和可藥用輔料的藥物組合物；所述霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法；以及所述霉酚酸類衍生物及其藥學上可接受的鹽作為免疫抑制劑的藥物的應用，特別是在制備治療器官移植如皮膚移植、腎移植、肝移植、心臟移植，自身免疫性疾病如銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、狼瘡腎炎、IgA腎炎、腎小球腎炎等疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61P17/06GK102952105SQ20111024787
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權日2011年8月26日
發(fā)明者段文虎, 左建平, 李川, 陳煒, 唐煒, 左理, 孔芳園, 牛巍 申請人:中國科學院上海藥物研究所