專利名稱：吲哚酮類化合物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用的制作方法
吲哚酮類化合物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于生化醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及吲哚酮類化合物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性疾病是一種大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動(dòng)、處理感覺(jué)信息、并作出決策。通常，大腦和脊髓的細(xì)胞是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的和不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致，隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。神經(jīng)退行性疾病包括阿茲海默病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、牛海綿狀腦病、 克雅二氏病、亨廷頓氏病、小腦萎縮癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮癥等。
帕金森病(Parkinson' s disease，PD)又稱“震顫麻痹”、巴金森氏癥或柏金遜癥，是老年人中常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，多在60歲以后發(fā)病。主要表現(xiàn)為患者動(dòng)作緩慢，手腳或身體其它部分的震顫，身體失去柔軟性，變得僵硬。在>65歲人群中，患有此病；在> 40歲人群中則為0.4%.本病也可在兒童期或青春期發(fā)病。50% 80%的病例起病隱襲， 首發(fā)癥狀通常是一側(cè)手部的4 8Hz的靜止性“捻丸樣”震顫。言語(yǔ)障礙是帕金森病患者常見(jiàn)癥狀。
該病主要是因位于中腦部位黑質(zhì)中的細(xì)胞發(fā)生病理性改變后，多巴胺的合成減少，抑制乙酰膽堿的功能降低，則乙酰膽堿的興奮作用相對(duì)增強(qiáng)。兩者失衡的結(jié)果便出現(xiàn)了 “震顫麻痹”。PD與紋狀體內(nèi)的多巴胺(DA)含量顯著減少有關(guān)。目前較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)為“多巴胺學(xué)說(shuō)”和“氧化應(yīng)激說(shuō)”。前者指出DA合成減少使紋狀體DA含量降低，黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能與膽堿能神經(jīng)功能平衡失調(diào)，膽堿能神經(jīng)元活性相對(duì)增高，使錐體外系功能亢進(jìn)， 發(fā)生震顫性麻痹。后者解釋了黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的原因，即在氧化應(yīng)激時(shí)，PD患者 DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量H2A和超氧陰離子，在黑質(zhì)部位狗2+催化下，進(jìn)一步生成毒性更大的羥自由基，而此時(shí)黑質(zhì)線粒體呼吸鏈的復(fù)合物I活性下降，抗氧化物(特別是谷胱甘肽)消失，無(wú)法清除自由基，因此，自由基通過(guò)氧化神經(jīng)膜類脂、破壞DA神經(jīng)元膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)所致神經(jīng)元變性。
目前治療帕金森病的方法主要通過(guò)藥物治療或外科手術(shù)。其中藥物治療中最常用也是最有效的藥物是左旋多巴制劑。左旋多巴是多巴胺的代謝前體，可以通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入基底節(jié)后經(jīng)脫羧而成多巴胺，起著補(bǔ)充多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏的作用。使用選擇性單胺氧化酶-B抑制劑(如司來(lái)吉蘭)，能夠抑制多巴胺的再攝取及突觸前受體，增加及延長(zhǎng)左旋多巴的效果，但是也難以治愈帕金森病，而且具有不良副作用。應(yīng)用左旋多巴治療時(shí)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)藥效的波動(dòng)性(開(kāi)-關(guān)效應(yīng))，不良反應(yīng)包括不自主動(dòng)作(動(dòng)作困難)，大體表現(xiàn)為口 -面或肢體的舞蹈動(dòng)作或肌張力障礙。外科治療主要有神經(jīng)核團(tuán)細(xì)胞毀損手術(shù)和電刺激手術(shù)兩種方式，其原理是通過(guò)抑制腦細(xì)胞的異常活動(dòng)來(lái)達(dá)到改善癥狀的目3的。通過(guò)立體定向切除蒼白球的后腹側(cè)部(蒼白球切開(kāi)術(shù))可顯著改善“關(guān)”狀態(tài)下的動(dòng)作過(guò)緩以及左旋多巴誘發(fā)的動(dòng)作困難。但是，通過(guò)腦神經(jīng)損毀手術(shù)將部分腦神經(jīng)損毀來(lái)控制帕金森病，腦神經(jīng)一旦損毀就無(wú)法復(fù)原，而且術(shù)后恢復(fù)也很困難，只是能控制而不能治愈帕金森病。
1-甲基 1-4-苯基吡啶離子(l-methyl-4-pehnylpyridine ion, MPP+)和 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)具有神經(jīng)毒性作用，能夠誘導(dǎo)PD的產(chǎn)生。MPTP進(jìn)入體內(nèi)通過(guò)血腦屏障在單胺氧化酶-B (monoamine oxidase B, ΜΑ0-Β)的作用下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲基-4-苯基-2，3-二氫吡啶離子(MPP+)，到細(xì)胞外間隙，MPP+通過(guò)突觸前膜的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性進(jìn)入黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)。MPP+在神經(jīng)元內(nèi)可抑制酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,ΤΗ)的活性從而減少多巴胺的合成，多巴胺是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，如果其抑制作用過(guò)分降低，臨床上就會(huì)出現(xiàn) PD癥狀。研究表明，MPP+在神經(jīng)元內(nèi)還可通過(guò)促進(jìn)一氧化氮合酶釋放一氧化氮促進(jìn)MPTP/ MPP+的神經(jīng)毒性。
3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮(SU4312)和3_(3，‘ 5' - 二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2(STO416)是在20世紀(jì)90年代研發(fā)出來(lái)的化合物， 已知具有抗血管生成作用，可通過(guò)阻斷向癌細(xì)胞的供血來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，現(xiàn)主要應(yīng)用于抗腫瘤藥物中。
經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及專利，未見(jiàn)有關(guān)SU4312和STO416在神經(jīng)保護(hù)方面的報(bào)道。 發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)以上要解決的技術(shù)問(wèn)題，提供能夠起到有效的神經(jīng)保護(hù)的藥物。
在本發(fā)明的第一方面，提供了吲哚酮類化合物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
其中，所述的吲哚酮類化合物選自以下化合物、它們的旋光異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受酸的加成鹽
3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、3-(3，' 5' -二甲基吡咯-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2。
在另一優(yōu)選例中，以上所述吲哚酮類化合物應(yīng)用于制備中樞神經(jīng)保護(hù)藥物。該神經(jīng)保護(hù)藥物優(yōu)選為適用于治療各種神經(jīng)退行性疾病包括但不限于阿茲海默病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、牛海綿狀腦病、克雅二氏病、亨廷頓氏病、小腦萎縮癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮癥等。
在另一優(yōu)選例中，所述神經(jīng)保護(hù)藥物用于治療帕金森病。
在另一優(yōu)選例中，所述344-(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、其旋光異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
進(jìn)一步，所述3-(3，‘ 5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2、其旋光異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
所述吲哚酮類化合物的酸加成鹽優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的、與適當(dāng)?shù)乃?例如鹽酸、醋酸、硫酸)形成無(wú)毒的鹽，除了藥物上可接受的鹽以外，其它的鹽也包括在本發(fā)明之中。
上述兩種吲哚酮類化合物的結(jié)構(gòu)式如下式所示
(1)344-( 二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮(SU4312, CAS No :5812-07-7)
權(quán)利要求
1.吲哚酮類化合物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用，其中所述的吲哚酮類化合物選自以下化合物、它們的旋光異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受酸的加成鹽3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、3-(3，‘ 5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述吲哚酮類化合物應(yīng)用于制備中樞神經(jīng)保護(hù)藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述吲哚酮類化合物用于治療神經(jīng)退行性疾病。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述吲哚酮類化合物用于治療帕金森病。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、其旋光異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
6.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述3-(3，‘5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)I"甲基二氫吲哚酮_2、其旋光異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
7.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物為片劑、顆粒劑、針劑、粉劑、膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了吲哚酮類化合物在制備治療神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用，其中所述的吲哚酮類化合物選自以下化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的組合物3-[4-(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮和3-(3，′5′-二甲基吡咯-2′-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮-2。本發(fā)明研究結(jié)果表明，以上兩種吲哚酮類化合物能夠有效阻止由MPP+和MPTP所致的神經(jīng)毒性，防止神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，具有突出的神經(jīng)保護(hù)作用，尤其是對(duì)中樞神經(jīng)的保護(hù)作用，可應(yīng)用于預(yù)防或治療包括帕金森病的多種神經(jīng)退行性疾病。
文檔編號(hào)A61P25/16GK102499917SQ20111032743
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者崔巍, 張?jiān)谲? 李銘源, 蔡松烈, 韓怡凡 申請(qǐng)人:澳門大學(xué)