專利名稱：羅哌卡因在具有最小運(yùn)動神經(jīng)阻斷的止痛作用的藥物制造中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及低濃度的藥用羅哌卡因鹽在藥物制劑中的應(yīng)用，該制劑用于減輕手術(shù)和分娩后的疼痛。發(fā)明背景手術(shù)后疼痛的減輕一直是近代手術(shù)中的一個(gè)問題。據(jù)新公開的研究資料，約70％的手術(shù)病人的手術(shù)后感到中度至重度疼痛。
在手術(shù)后頭24小時(shí)期間對于有效的疼痛減輕是最需要的。冶療這些病人的傳統(tǒng)方法是肌肉或靜脈注射麻醉劑。這樣治療通常是不適當(dāng)?shù)?，因麻醉止痛劑有許多副作用。缺點(diǎn)之一是給藥后可發(fā)生呼吸抑制作用，這意味著必須由專家加強(qiáng)對病人的照看。
用嗎啡治療過的病人是疲勞而淡漠的，且常感到虛弱。病人對其周圍的事沒有興趣，因此照看這些病人和使其參加減輕痛苦的鍛煉和預(yù)防血栓形成是困難的。
方法之一是通過局部麻醉劑的灌注或間歇注射的硬膜外給藥。這種治療只能由專門訓(xùn)練過的人員用于加強(qiáng)護(hù)理時(shí)或手術(shù)之后被照看的具有導(dǎo)管的病人。
因此在監(jiān)護(hù)方面一直迫切需要一種能給予大多數(shù)病人有效減輕疼痛的方法，例如通過局部麻醉劑的輸注代替嗎啡制劑。
通常，使用局部麻醉劑可獲得很好的疼痛阻斷。缺點(diǎn)是腿部運(yùn)動神經(jīng)阻斷。這將影響病人，使其放棄疼痛減輕治療。在其它的一些影響中，運(yùn)動神經(jīng)阻斷意味著由于腿不能承重，病人沒有幫助離不開床。本發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已驚奇地發(fā)現(xiàn)例如在WO/85/00599中描述的局部麻醉劑羅哌卡因鹽酸鹽以一種劑量給予病人，能使疼痛減輕，且具有對運(yùn)動神經(jīng)功能最小的影響。所述劑量小于0.5％(重量)，尤其是0.01％-0.45％(重量)。這樣低的劑量通常是被認(rèn)為無效的。常用劑量是0.5～2％(重量)。
本發(fā)明所用的局部麻醉化合物是其可藥用鹽形式。特別優(yōu)選使用羅哌卡因鹽酸鹽。
所述局部麻醉劑摻入溶液中。
本發(fā)明的局部麻醉組合物含有少于0.5％(重量)的局部麻醉化合物，優(yōu)選0.01～0.45％(重量)，更優(yōu)選0.1～0.3％(重量)。藥物制劑實(shí)施例1～3溶液5mg/ml，3mg/ml，2mg/ml實(shí)施例123羅哌卡因鹽酸鹽-水合物 0.53kg 0.32kg 0.21kg2M NaOH調(diào)pH至5.6～6.0純水加至100kg100kg100kg將羅哌卡因溶于水，加入NaOH使pH5.0～6.0，得到的溶液高壓釜滅菌。
目前實(shí)施本發(fā)明最好的方式已知是使用實(shí)施例3的制劑。生物學(xué)試驗(yàn)在健康男性自愿者的連續(xù)硬膜外輸注期間，用0.1％、0.2％、0.3％羅哌卡因和0.25％丁哌卡因進(jìn)行感覺和運(yùn)動神經(jīng)阻斷的雙盲研究。
研究的目的是要發(fā)現(xiàn)在連續(xù)的硬膜外輸注期間能給出足夠的感覺神經(jīng)阻斷，但很少有或完全沒有運(yùn)動神經(jīng)阻斷的一個(gè)羅哌卡因低濃度。該研究是發(fā)現(xiàn)羅哌卡因低濃度的第一步，然后將該濃度用于病人的手術(shù)后疼痛的治療。37名自愿者參加了此研究，將他們分成5個(gè)治療組，分別接受0.1％、O.2％或0.3％羅哌卡因或0.25％丁哌卡因，對照組接受0.9％鹽水。所有的溶液首先均以10ml溶液劑給藥，然后以每小時(shí)10ml的速率輸注21小時(shí)。在輸注期間用不同的方法試驗(yàn)運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)阻斷。還評價(jià)了自愿受試者的狀態(tài)穩(wěn)定性。初步結(jié)果第一組接受鹽水的自愿受試者沒有運(yùn)動和感覺神經(jīng)阻斷。
第二組丁哌卡因0.25％組的輸注期間給出良好的分段分布的感覺神經(jīng)阻斷(從腹部的下部至下肢的下部)。所有自愿受試者均有高程度的運(yùn)動神經(jīng)阻斷，在整個(gè)輸注期間75％(6/8)的人不能站立。
第三組羅哌卡因0.3％組，與丁哌卡因0.25％組比較，給出相等的延續(xù)時(shí)間，上部份感覺神經(jīng)阻斷的分布稍高于丁哌卡因。下部分感覺神經(jīng)阻斷的分布與丁哌卡因比較在連續(xù)輸注10小時(shí)后僅移至膝以下，且在輸注完畢時(shí)發(fā)現(xiàn)在膝以上。運(yùn)動神經(jīng)阻斷與丁哌卡因比較稍有差別，7名自愿受試者中有5名在輸注期完全不能站立以進(jìn)行狀態(tài)穩(wěn)定性試驗(yàn)。
第四組羅哌卡因0.2％組，與丁哌卡因比較，在腹部的下部給出相同的感覺神經(jīng)阻斷，但在ancles周圍顯示出較少的感覺神經(jīng)阻斷。連續(xù)輸注10小時(shí)后，感覺神經(jīng)的阻斷少于羅哌卡因0.3％組和丁哌卡因組。與0.3％羅哌卡因和0.25％丁哌卡因組比較，運(yùn)動神經(jīng)阻斷較輕，25％自愿受試者(2/8)完全不能站立，而其余人(6/8)在輸注期間的某一時(shí)間點(diǎn)可進(jìn)行某些狀態(tài)試驗(yàn)。
第五組羅哌卡因0.1％組，在輸注的頭5小時(shí)期間與0.2％羅哌卡因溶液組比較，給出較狹窄分布的感覺神經(jīng)阻斷。在硬膜外輸注8小時(shí)后恢復(fù)正常感覺。
在各試驗(yàn)組沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的或不期望的副作用。
發(fā)現(xiàn)丁哌卡因給出75％的運(yùn)動神經(jīng)阻斷，比羅哌卡因高，后者在可比較的劑量水平僅給出25％。
羅哌卡因在0.3％和0.2％劑量時(shí)給出大約相同的運(yùn)動神經(jīng)阻斷，在0.1％劑量時(shí)，對運(yùn)動神經(jīng)的阻斷更小。結(jié)論從羅哌卡因獨(dú)特的效果，可得出結(jié)論該化合物特別適合于以低劑量給予手術(shù)和分娩后需要減輕疼痛治療的病人，它在足夠的感覺神經(jīng)阻斷和期望的最小程度的運(yùn)動神經(jīng)阻斷之間具有良好的平衡。
權(quán)利要求
1.羅哌卡因的可藥用鹽在制備具有感覺神經(jīng)阻斷和最小的運(yùn)動神經(jīng)阻斷的藥物中的應(yīng)用，其中羅哌卡因的濃度低于0.5％(重量)。
2.按權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中羅哌卡因是其鹽酸鹽形式。
3.按權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中羅哌卡因的濃度是0.01～0.45％(重量)。
4.按權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中羅哌卡因的濃度是0.2％(重量)。
5.一種治療需要減輕疼痛且具有最小運(yùn)動神經(jīng)阻斷的人員的方法，它包括使用低的有效量的可藥用羅哌卡因鹽。
6.一種用于急性疼痛處理且具有最小的運(yùn)動神經(jīng)阻斷的藥物制劑，其中活性成分是羅哌卡因的可藥用鹽，其在制劑中濃度為小于0.5％(重量)。
全文摘要
本發(fā)明公開了可藥用的羅哌卡因鹽在制備具有感覺神經(jīng)阻斷且具有最小運(yùn)動神經(jīng)阻斷的藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/44GK1126435SQ9419266
公開日1996年7月10日 申請日期1994年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月28日
發(fā)明者A·T·伊克 申請人:阿斯特拉公司