專利名稱：粘合劑材料和粘合劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于粘附在皮膚表面上的粘合劑材料，該粘合劑材料包含層壓在載體一個(gè)表面上的粘合劑層，該粘合劑材料在其粘附時(shí)具有合適的粘合性，而被除去時(shí)可以很容易地剝離，以及涉及一種粘合劑制劑，該制劑包含在粘合劑材料的粘合劑層中的可以經(jīng)皮吸收的藥物。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，各種用于從皮膚表面持續(xù)給藥藥物的粘附型可經(jīng)皮吸收的制劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并且變得可以商購(gòu)。自現(xiàn)在起所追求的技術(shù)方向朝向在保持優(yōu)良的藥物吸收性的同時(shí)，抑制當(dāng)制劑粘合和剝離時(shí)出現(xiàn)的皮膚刺激。
但是，過(guò)多強(qiáng)調(diào)抑制剝離時(shí)的身體刺激，這導(dǎo)致粘合力的不必要降低，不合需要地削弱粘合劑制劑的粘合性。特別是，在可經(jīng)皮吸收的粘合劑制劑包含藥物的情況下，制劑在有效期內(nèi)脫落成為了喪失藥品效力的一個(gè)嚴(yán)重缺陷。
為了抑制剝離時(shí)的身體刺激，已經(jīng)公開(kāi)的方法有，例如，一種通過(guò)構(gòu)造一種特殊的凝膠結(jié)構(gòu)來(lái)確保適當(dāng)?shù)恼澈狭Σ⑶以谡澈蟿┲苿﹦冸x時(shí)抑制對(duì)角質(zhì)層的損傷的方法(JP-B-2700835，JP-B-2970772)，一種使用高滲透性載體和特殊的粘合劑的方法(JP-B-2524190)，一種使用設(shè)計(jì)為可重復(fù)粘附的粘合劑層，其中在有效期內(nèi)改變粘合部位的方法(U.S.P 6348210)等。但是，還沒(méi)有一種已有的方法注意到在粘附開(kāi)始階段到剝離時(shí)的這段時(shí)間內(nèi)改變剝離性(peelability)，從而保持良好的藥物吸收性，并且抑制由粘附和剝離造成的皮膚刺激。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于粘附在皮膚表面的粘合劑材料，該粘合劑材料具有合適的粘合性，可以使其在粘附在皮膚表面以后的確定時(shí)限內(nèi)不容易剝離，不造成皮膚刺激，并且可以在確定的所需時(shí)限之后很容易從皮膚表面剝離，無(wú)疼痛感或者身體刺激，以及提供一種粘合劑制劑，該制劑包含在粘合劑材料中的可以經(jīng)皮吸收的藥物。
本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究以努力解決上述問(wèn)題，并且注意到在粘附的開(kāi)始階段和剝離時(shí)之間，改變粘合劑材料的剝離性，所述的粘合劑材料包含壓在載體一個(gè)表面上的粘合劑層。他們進(jìn)一步研究并且發(fā)現(xiàn)一種在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s并且包含兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠的粘合劑層可以解決上述問(wèn)題，從而導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
因此，本發(fā)明提供如下各項(xiàng)(1)一種粘合劑材料，該粘合劑材料包含載體和層壓在載體一個(gè)表面上的粘合劑層，其中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s并且包含兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠。
(2)上述(1)的粘合劑材料，其中上述粘合劑層還可以包含增粘劑。
(3)上述(2)的粘合劑材料，其中上述粘合劑層還包含和上述兩種合成橡膠以及增粘劑相容的有機(jī)液體。
(4)上述(3)的粘合劑材料，其中包含的有機(jī)液體的比例不超過(guò)上述粘合劑層總重量的20％。
(5)上述(1)或者(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和第二種合成橡膠，該第一種合成橡膠是斯托丁格指數(shù)(StaudingerIndex)為170-300cm3/g的支化脂肪烴，該第二種合成橡膠是斯托丁格指數(shù)為30-60cm3/g的支化脂肪烴。
(6)上述(5)的粘合劑材料，其中支化脂肪烴是2-甲基丙烯聚合物。
(7)上述(2)的粘合劑材料，其中增粘劑是40℃下的運(yùn)動(dòng)粘度為200-4000mm2/s的乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物或者乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
(8)上述(2)的粘合劑材料，其中增粘劑是軟化點(diǎn)為70-125℃的脂環(huán)族飽和烴類樹(shù)脂。
(9)上述(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶7-11。
(10)上述(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶2-6。
(11)上述(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶25-45∶0-2。
(12)上述(3)或者(4)的粘合劑材料，其中有機(jī)液體是至少一種選自肉豆蔻酸異丙酯和支化長(zhǎng)鏈醇的組分。
(13)上述(12)的粘合劑材料，其中支化長(zhǎng)鏈醇是至少一種選自異十八烷醇和辛基十二烷醇的組分。
(14)上述(12)或者(13)的粘合劑材料，其中有機(jī)液體是肉豆蔻酸異丙酯，該有機(jī)液體還任選包含支化長(zhǎng)鏈醇，并且肉豆蔻酸異丙酯∶支化長(zhǎng)鏈醇的重量混合比為1∶0-4。
(15)一種粘合劑制劑，該制劑包含在上述(1)-(14)的粘合劑材料的粘合劑層中的可以經(jīng)皮吸收的藥物。
發(fā)明效果本發(fā)明的粘合劑材料具有合適的粘合性，可以使其在粘附在皮膚表面以后的確定時(shí)限內(nèi)不容易剝離，不造成皮膚刺激，并且可以在確定的所需時(shí)限之后很容易從皮膚表面剝離，而無(wú)疼痛感或者身體刺激。本發(fā)明的粘合劑制劑具有合適的粘合性，可以使其在粘附在皮膚表面以后的確定時(shí)限內(nèi)不容易剝離，不造成皮膚刺激，可以保持可經(jīng)皮吸收的藥物即活性成分的良好吸收性，并且可以在確定的所需時(shí)限之后很容易從皮膚表面剝離，而無(wú)疼痛感或者身體刺激。具體而言，通過(guò)改變加入到粘合層中的兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠和增粘劑的混合比，在1-3天的所需時(shí)限后，可以很容易地將本發(fā)明粘合劑材料剝離。類似地，本發(fā)明的粘合劑制劑的有用之處在于它可以根據(jù)所含藥物即活性成分的種類在1-3天的所需時(shí)限后很容易地剝離。
此外，對(duì)一種通過(guò)向本發(fā)明的粘合劑材料中加入5％的異山梨醇二硝酸酯(ISDN)而獲得的粘合劑制劑(下面的實(shí)施例3)，使用從小鼠移取的皮膚，進(jìn)行體外滲透性試驗(yàn)，證實(shí)ISDN的經(jīng)皮吸收性。因此，可以使用本發(fā)明的粘合劑制劑作為用于向身體持續(xù)給藥藥物的可經(jīng)皮吸收的粘合劑制劑。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明粘合劑制劑的特征在于粘合劑層層壓在載體的一個(gè)表面上，而且粘合劑層包含兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠且在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s。
由于有上述構(gòu)造，該粘合劑材料具有足夠的粘合性，可以使其至少在粘附的開(kāi)始階段不容易剝離，保持合適的粘合性，并且在使用后可以通過(guò)外力剝離，而無(wú)疼痛感或者身體刺激。
盡管對(duì)本發(fā)明的載體沒(méi)有特別的限制，但是優(yōu)選藥物等基本上不能滲透的載體，即那些不會(huì)有因?yàn)榭山?jīng)皮吸收的藥物、添加劑等從粘合劑層透過(guò)載體而損失，從而使其含量降低的載體。至于載體，可以使用例如，聚酯、尼龍、莎綸(注冊(cè)商標(biāo))、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlyn(注冊(cè)商標(biāo))、金屬箔等的單層膜，這些材料的層壓膜等。這些中，優(yōu)選載體是由上述材料制成的無(wú)孔塑料膜和多孔膜的層壓膜，以改善載體和粘合劑層之間的粘合力(錨定性質(zhì))。在這種情況下，優(yōu)選粘合劑層形成在多孔膜側(cè)。
至于這樣的多孔膜，可以采用能夠改善和粘合劑層的錨定性質(zhì)的多孔膜。具體而言，可以提及紙、織造織物、非織造織物、編織織物、機(jī)械打孔片材等。這些中，從處理性質(zhì)等考慮，特別優(yōu)選紙、織造織物和非織造織物。從改善錨定性質(zhì)、粘合劑材料和粘合劑制劑整體的撓性，以及粘附可操作性等多方面考慮，采用厚度為10-200μm的多孔膜。在薄制劑例如膏藥型制劑和壓敏粘合劑膠帶型制劑的情況下，采用厚度為10-100μm的多孔膜。
當(dāng)使用織造織物或者非織造織物作為多孔膜時(shí)，優(yōu)選將織物重量設(shè)定在5-30g/m2，更優(yōu)選6-15g/m2。本發(fā)明中，最優(yōu)選的載體是厚度為1.5-6μm的聚酯膜(優(yōu)選聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜)和織物重量為6-12g/m2的非織造聚酯(優(yōu)選聚對(duì)苯二甲酸乙二酯)織物的層壓膜。
本發(fā)明的粘合劑層包含兩種具有不同的流動(dòng)性的合成橡膠。
本發(fā)明中，“具有不同的流動(dòng)性”是指由于不同的分子量和交聯(lián)密度造成的粘彈性的差異，以及在例如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和運(yùn)動(dòng)粘度上顯出的差異。通常，流動(dòng)性可以用斯托丁格指數(shù)等表示。
本發(fā)明中，斯托丁格指數(shù)是按照ASTM D445，ISO3104測(cè)量的。
本說(shuō)明書(shū)中，兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠中的一種也稱作第一種合成橡膠，而斯托丁格指數(shù)小于第一種合成橡膠的另一種合成橡膠也稱作第二種合成橡膠。
本發(fā)明中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s，優(yōu)選為0.5×104-9.5×104Pa·s。當(dāng)30℃下的表觀粘度小于0.2×104Pa·s時(shí)，無(wú)論粘附的為期多長(zhǎng)，內(nèi)聚破壞(cohesive failure)都明顯出現(xiàn)，而表觀粘度超過(guò)10×104Pa·s時(shí)，粘合力變得不足且粘合性變差。
本發(fā)明的表觀粘度是按照J(rèn)IS K7210的如下條件并使用流動(dòng)試驗(yàn)儀CFT-500C(Shimadzu Corporation制造)進(jìn)行測(cè)量，通過(guò)如下計(jì)算公式計(jì)算得到的[測(cè)量條件]氣缸壓力30.0kgf/cm2使用的沖模L10.00mm，D1.00mm預(yù)熱時(shí)間300s表觀剪切應(yīng)力7.36×105dyn/cm2測(cè)量開(kāi)始位置S13mm測(cè)量結(jié)束位置S27mm
Q=A·S2-S110·Δt(cm3/s)]]>γ=32QπD3·103(s-1)]]>τ=PD4L(Pa)]]>η=τγ·πD4P128LQ×10-3(Pa·s)]]>其中每個(gè)符號(hào)表示如下Q流速γ表觀剪切速度τ表觀剪切應(yīng)力η表觀粘度A活塞橫截面面積(cm2)S1測(cè)量開(kāi)始位置(mm)S2測(cè)量結(jié)束位置(mm)Δt活塞從測(cè)量開(kāi)始位置到達(dá)測(cè)量結(jié)束位置所用的時(shí)間D沖?？讖?mm)P測(cè)試壓力(Pa)L沖模長(zhǎng)度(mm)至于本發(fā)明中使用的合成橡膠，可以提及例如，聚二甲基硅氧烷樹(shù)脂，丁基橡膠，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，聚烷基乙烯基醚(例如，聚丙基乙烯基醚，聚異丙基乙烯基醚，聚丁基乙烯基醚等)，2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物，聚異戊二烯，聚丁二烯等，從成本、易加工性(handleability)等方面考慮，優(yōu)選的是2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，以及乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
至于本發(fā)明中使用的合成橡膠，特別優(yōu)選支化脂肪烴。至于支化脂肪烴，可以提及例如，從單體如2-甲基丙烯，乙基乙烯，1，2-二甲基乙烯等獲得的聚合物和共聚物。具體地，可以提及2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物等。
本發(fā)明中，對(duì)具有不同流動(dòng)性的合成橡膠沒(méi)有特別的限制，但是優(yōu)選第一種合成橡膠是斯托丁格指數(shù)為170-300cm3/g、優(yōu)選180-290cm3/g的支化脂肪烴，并且優(yōu)選第二種合成橡膠是斯托丁格指數(shù)為30-60cm3/g、優(yōu)選35-55cm3/g的支化脂肪烴。在這種情況下，當(dāng)?shù)谝环N合成橡膠的斯托丁格指數(shù)小于170cm3/g時(shí)，內(nèi)聚力趨向于變得不足，而它超過(guò)300cm3/g時(shí)，粘合劑的粘著性趨向于變低。當(dāng)?shù)诙N合成橡膠的斯托丁格指數(shù)小于30cm3/g時(shí)，粘合劑顯示出更大的粘性，有時(shí)對(duì)在所需天數(shù)中剝離產(chǎn)生不利影響，而它超過(guò)60cm3/g時(shí)，粘合劑的表觀粘度變得高出預(yù)定的范圍，其反而可能導(dǎo)致不能粘附所需的天數(shù)。
當(dāng)?shù)谝环N合成橡膠是“斯托丁格指數(shù)為170-300cm3/g(優(yōu)選180-290cm3/g)的支化脂肪烴”時(shí)，至于支化脂肪烴，優(yōu)選2-甲基丙烯聚合物。
當(dāng)?shù)诙N合成橡膠是“斯托丁格指數(shù)為30-60cm3/g(優(yōu)選35-55cm3/g)的支化脂肪烴”時(shí)，至于支化脂肪烴，優(yōu)選2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物和乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠的總重量相對(duì)于粘合劑層總重量的比例優(yōu)選為50-100％，更優(yōu)選60-100％。兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠中第一種合成橡膠相對(duì)于粘合劑層總重量的比例優(yōu)選為10-45％，更優(yōu)選為15-40％。斯托丁格指數(shù)小于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠相對(duì)于粘合劑層總重量的比例優(yōu)選為30-85％，更優(yōu)選為35-80％。當(dāng)粘合劑層包含藥物時(shí)，上述比例不包括藥物的量。
本發(fā)明的粘合劑層還可以包含增粘劑。通過(guò)加入增粘劑，可以延長(zhǎng)從開(kāi)始粘附到皮膚表面直至該層變得具有可以很容易剝離的剝離性的粘附期。另外，通過(guò)將兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠和增粘劑的混合比設(shè)置成下面所示例的混合比，可以制備用于適合藥物種類的所需粘附期的粘合劑制劑。
用于本發(fā)明的增粘劑可以從粘合劑制劑領(lǐng)域中已知的那些增粘劑中適當(dāng)選擇。至于增粘劑，可以提及例如聚丁烯，松香樹(shù)脂，萜烯樹(shù)脂，石油樹(shù)脂，苯并二氫呋喃樹(shù)脂等。從相容性方面考慮，優(yōu)選的是(i)乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物和乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物，每一種在40℃下的運(yùn)動(dòng)粘度為200-4000mm2/s，優(yōu)選500-700mm2/s；以及(ii)軟化點(diǎn)為70-125℃、優(yōu)選90-115℃的脂環(huán)族飽和烴。當(dāng)上述(i)的運(yùn)動(dòng)粘度小于200mm2/s時(shí)，剝離后皮膚表面可能變粘或者粘合劑可能滲出，而運(yùn)動(dòng)粘度超過(guò)4000mm2/s時(shí)，可能不能獲得所需的粘著性。
當(dāng)上述(ii)的軟化點(diǎn)低于70℃時(shí)，剝離后皮膚表面可能變粘，粘合劑可能滲出，或者熱穩(wěn)定性可能下降，而當(dāng)軟化點(diǎn)超過(guò)125℃時(shí)，相容性可能下降。
至于軟化點(diǎn)為70-125℃、優(yōu)選90-115℃的脂環(huán)族飽和烴，可以提及例如，通過(guò)將氫加到烴類樹(shù)脂上而形成的具有脂環(huán)結(jié)構(gòu)的熱塑性氫化樹(shù)脂等，所述的烴類樹(shù)脂是通過(guò)包含苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、茚、甲基茚等的芳香烴(C9-C12)的聚合而獲得的。
增粘劑可以一種或者其多種組合使用。
本發(fā)明中的運(yùn)動(dòng)粘度是按照J(rèn)IS K2283和ISO3104測(cè)量的。
本發(fā)明的軟化點(diǎn)是按照藥品添加劑標(biāo)準(zhǔn)(109992)測(cè)量的。
增粘劑相對(duì)于粘合劑層總重量的比例優(yōu)選為0-40％，更優(yōu)選為0-30％。但是，當(dāng)包含藥物時(shí)，上述比例不包括藥物的重量。
本發(fā)明中的粘合劑層還可以包含和上述兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠以及上述增粘劑相容的有機(jī)液體。
對(duì)用于本發(fā)明的有機(jī)液體沒(méi)有特別的限制，只要它和上述兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠以及上述增粘劑相容，并且只要不失去粘合劑性質(zhì)即可。但是，當(dāng)制造包含藥物的粘合劑制劑時(shí)，優(yōu)選該有機(jī)液體溶解該藥物，并且具有吸收促進(jìn)作用以改善所含藥物的經(jīng)皮吸收性。至于有機(jī)液體，可以提及例如，高級(jí)醇類如油醇、異十八烷醇、辛基十二烷醇等，油類和脂肪類如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等，有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨糖醇等，增塑劑液體表面活性劑如鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三丁基乙?；鶛幟仕狨サ?，液體石蠟及類似的烴類，乙氧化十八烷醇，甘油脂肪酸酯，肉豆蔻酸異丙酯，肉豆蔻酸異十三烷酯，月桂酸乙酯，N-甲基吡咯烷酮，油酸乙酯，油酸，己二酸二異丙酯，棕櫚酸異丙酯，1，3-丁二醇等。這些有機(jī)液體可以一種或者其多種組合使用。
這些有機(jī)液體中，優(yōu)選的是脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯(特別是脂肪酸一甘油酯)。盡管只要這些脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯增塑粘合劑，它們就是優(yōu)選的，但是，含有不必要多的或者少的碳原子數(shù)的脂肪酸可能降低和上述合成橡膠等的相容性，或者可能在制造制劑的加熱步驟中揮發(fā)。另外，由分子中含雙鍵的脂肪酸制成的有機(jī)液體可能因?yàn)檠趸越到獾榷斐杀４娣€(wěn)定性問(wèn)題。此外，當(dāng)制造粘合劑制劑時(shí)，在制劑中，單位面積上高含量的可經(jīng)皮吸收的藥物導(dǎo)致超出飽和溶解度的藥物的沉淀。根據(jù)加入的脂肪酸和甘油脂肪酸酯的種類，可以抑制藥物的晶體沉淀或者可以延遲沉淀，其反過(guò)來(lái)可以降低獲得的制劑的外觀或者可以對(duì)保存穩(wěn)定性有不利影響。
因此，至于使用的脂肪酸酯，采用的是包含含有優(yōu)選12-16、更優(yōu)選12-14個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸和含有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇的脂肪酸酯。至于這種高級(jí)脂肪酸，優(yōu)選的是月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)和棕櫚酸(C16)，特別優(yōu)選肉豆蔻酸。至于低級(jí)一元醇，可以提及甲醇，乙醇，丙醇和丁醇，該一元醇可以是直鏈醇也可以是支鏈醇。使用異丙醇是適宜的。因此，最優(yōu)選的脂肪酸酯是肉豆蔻酸異丙酯。
至于甘油脂肪酸酯，優(yōu)選含有8-10個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸的甘油酯。至于高級(jí)脂肪酸，優(yōu)選的是辛酸(八碳酸，C8)，壬酸(九碳酸，C9)和癸酸(十碳酸，C10)，特別優(yōu)選的是使用辛酸的辛酸一甘油酯，辛酸二甘油酯，辛酸三甘油酯和辛酸癸酸三甘油酯。
當(dāng)使用高級(jí)醇作為有機(jī)液體時(shí)，更優(yōu)選如下高級(jí)醇，例如，含有16-22、優(yōu)選18-20個(gè)碳原子的飽和或者不飽和支化長(zhǎng)鏈醇，例如異十八烷醇、辛基十二烷醇等。
特別優(yōu)選這樣一個(gè)實(shí)施方案，其中有機(jī)液體是肉豆蔻酸異丙酯，并且任選包含支化長(zhǎng)鏈醇作為有機(jī)液體。在這種情況下，肉豆蔻酸異丙酯和支化長(zhǎng)鏈醇的重量混合比優(yōu)選為1∶0-4，更優(yōu)選為1∶0-3。
當(dāng)支化長(zhǎng)鏈醇相對(duì)于肉豆蔻酸異丙酯的重量混合比超過(guò)4時(shí)，排汗過(guò)程中的粘合性可能變低，并且制劑可能在使用過(guò)程中脫落。
優(yōu)選有機(jī)液體相對(duì)于粘合劑層總重量的比例不超過(guò)20％，以保持本發(fā)明的特殊的粘合劑性質(zhì)。
粘合劑層可以包含作為任選組分的其他添加劑(例如聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物等，酯類如失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等，無(wú)機(jī)化合物如硅酸鋁鎂等，其他無(wú)機(jī)或者有機(jī)填料等)，只要本發(fā)明的效果不被抑制即可。優(yōu)選作為任選組分的其他添加劑的比例不超過(guò)粘合劑層總重量的15％。
本發(fā)明中，通過(guò)設(shè)置兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠和增粘劑的具體混合比，可以制備能夠在1-3天的所需期間內(nèi)很容易剝離的粘合劑材料。本發(fā)明的粘合劑制劑特別有用，是因?yàn)樗梢愿鶕?jù)藥物即活性成分的種類在1-3天的所需期間內(nèi)很容易地剝離。
對(duì)于3天粘附而言，將兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠的第一種合成橡膠、斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠和增粘劑的重量混合比設(shè)置為例如10∶12-20∶7-11。
對(duì)于2天粘附而言，將兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠的第一種合成橡膠、斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠和增粘劑的重量混合比設(shè)置為例如10∶12-20∶2-6。
對(duì)于1天粘附而言，將兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠的第一種合成橡膠、斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠和增粘劑的重量混合比設(shè)置為例如10∶25-45∶0-2。
粘合劑層的厚度通常為60μm-200μm，優(yōu)選80μm-180μm，更優(yōu)選100μm-160μm。當(dāng)厚度小于60μm時(shí)，在粘附期間可能難以保證有足夠的粘合力，而厚度超過(guò)200μm不是合適的生產(chǎn)等所優(yōu)選的。
本發(fā)明粘合劑材料和粘合劑制劑的制造方法可以是例如，將兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠、增粘劑、有機(jī)液體、作為任選組分的其他添加劑和所需的可經(jīng)皮吸收的藥物溶解在合適的溶劑例如甲苯等中，將獲得的粘合劑溶液涂布在襯墊(例如，用聚硅氧烷進(jìn)行剝離處理過(guò)的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜)上，干燥襯墊形成粘合劑層，然后將載體層壓在粘合劑層上。作為選擇，可以采用這樣制造方法，例如，直接將上述粘合劑溶液涂布在載體上并干燥載體，形成粘合劑層。
對(duì)可以包含在本發(fā)明粘合劑制劑中作為活性成分的藥物沒(méi)有特別的限制，可以根據(jù)治療對(duì)象自由選擇。例如，可以使用各種可經(jīng)皮吸收的藥物，如皮質(zhì)甾類，鎮(zhèn)痛/消炎藥，鎮(zhèn)靜催眠藥，安定藥，抗高血壓藥，降血壓利尿藥，抗生素，麻醉藥，抗菌藥，抗真菌藥，維生素，冠狀血管擴(kuò)張藥，抗組胺藥，止咳藥，性激素藥劑，抗抑郁藥，腦血管改善藥，止吐藥，抗腫瘤藥，活體藥劑等，這些藥物不是滯留在皮膚表面而是滲透到皮下或者進(jìn)入血液發(fā)揮局部效應(yīng)或者全身效應(yīng)。這些藥物可以根據(jù)需要以兩種或者多種組合形式使用。從在上述粘合劑層中的均勻分散和可經(jīng)皮吸收性方面考慮，這些藥物中的脂溶性藥物(環(huán)境溫度下在100ml水中的溶解量為0.4g或以下)是特別優(yōu)選的。無(wú)需贅述，可以包含的藥物不僅是可以經(jīng)皮吸收的藥物，而且可以是直接作用于皮膚傷口等的藥物。
盡管可以根據(jù)藥物的種類和給藥對(duì)象適當(dāng)?shù)卮_定這些可經(jīng)皮吸收的藥物的含量，但其在粘合劑中的含量范圍通常為約1-40重量％，優(yōu)選為3-30重量％。當(dāng)含量小于1重量％時(shí)，有時(shí)不能預(yù)期能夠釋放出對(duì)于治療或者預(yù)防有效的量，而含量超過(guò)40重量％在經(jīng)濟(jì)上是不利的，因?yàn)樵黾拥乃幬锪繘](méi)有導(dǎo)致效果提高而且和皮膚表面的粘附也可能變差。本發(fā)明中，上述藥物不需要完全溶解在粘合劑中。包含的藥物量可以超過(guò)其在粘合劑中的溶解度，從而同樣也包含未溶解的藥物。但是在這種情況下，未溶解的藥物必須均勻分散在可經(jīng)皮吸收的粘合劑制劑中，以防止藥物含量不一致。
無(wú)需贅述，所包含的藥物的量可以超過(guò)上述的藥物含量范圍，目的是提供長(zhǎng)期緩釋性，通過(guò)增加單位面積上的含量來(lái)增加釋放量，使制劑小型化以減小皮膚刺激等。
對(duì)本發(fā)明粘合劑材料和粘合劑制劑的形式?jīng)]有特別的限制，提及的有例如，帶、片等形式。
盡管對(duì)本發(fā)明粘合劑材料和粘合劑制劑的大小沒(méi)有特別的限制，并且根據(jù)粘附部位，所包含藥物的種類，以及患者的年齡、體重、狀況等而變化，但是它通常為約10-100cm2。
為了保存、運(yùn)輸?shù)?，?yōu)選將本發(fā)明的粘合劑材料和粘合劑制劑密封直至使用前。包裝方法包括，例如，將一片或者幾片粘合劑材料和粘合劑制劑疊加起來(lái)，用包裝材料將它們包裝，然后熱封圍繞它們的部分。對(duì)包裝材料沒(méi)有特別的限制，可以是例如，片材或者膜。從容易包裝和氣密性方面考慮，優(yōu)選可熱封的包裝材料。合適的包裝材料的具體實(shí)例包括使用具有熱封性的塑料片的包裝材料，這樣的塑料片例如聚乙烯，Surlyn(注冊(cè)商標(biāo))，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚丙烯腈共聚物，聚乙烯醇共聚物等。為了防止粘合劑制劑中包含的可經(jīng)皮吸收的藥物的揮發(fā)、分散等，特別優(yōu)選不透氣膜例如聚酯膜、金屬箔等的層壓制品。至于包裝材料，使用厚度通常為10μm-200μm的材料。
特別地，對(duì)于包含藥物作為活性成分的粘合劑制劑而言，更優(yōu)選在最里層包含具有高阻透性的聚丙烯腈共聚物的上述包裝材料。此外，出于對(duì)由于本發(fā)明特殊的粘合劑性質(zhì)而使粘合劑組分滲出，由此造成的處理性能(例如容易從包裝件中取出)下降的擔(dān)心，可以優(yōu)選采用某些設(shè)計(jì)，這些設(shè)計(jì)舉例說(shuō)明如下包裝材料的剝離處理或者壓花處理，使下述的襯墊部分比制劑稍微擴(kuò)大的干法刻蝕處理，通過(guò)發(fā)泡模塑來(lái)減小接觸面積而形成的包裝等。
優(yōu)選本發(fā)明的粘合劑材料和粘合劑制劑有一個(gè)層壓在其上面的隔離襯墊，以保護(hù)粘合劑層的粘合表面直至使用。對(duì)隔離襯墊沒(méi)有特別限制，只要它可以進(jìn)行剝離處理并且確實(shí)具有足夠的剝離性即可。其實(shí)例包括聚酯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯等的膜，紙例如優(yōu)質(zhì)紙(quality paper)、玻璃紙等，優(yōu)質(zhì)紙、玻璃紙等和聚烯烴的層壓膜，等等，這些隔離襯墊將和粘合劑層接觸的表面已經(jīng)經(jīng)過(guò)了剝離處理，包括涂覆有機(jī)硅樹(shù)脂、氟樹(shù)脂等。隔離襯墊的厚度通常為10-200μm，優(yōu)選為25-100μm。
從阻透性和成本方面考慮，優(yōu)選用于包含藥物的粘合劑制劑的隔離襯墊是由聚酯(優(yōu)選聚對(duì)苯二甲酸乙二酯)樹(shù)脂制成的。此外，更優(yōu)選其厚度為約25-100μm。
本發(fā)明的粘合劑材料和粘合劑制劑可以用如下方法使用在即將使用前撕開(kāi)上述包裝取出粘合劑材料和粘合劑制劑，除去隔離襯墊，然后將暴露的粘合表面粘附在皮膚表面上。
本發(fā)明的粘合劑材料和粘合劑制劑在預(yù)先基于藥物種類確定的所需的1-3天期限后，可以很容易地從皮膚表面剝離，而沒(méi)有疼痛感或者身體刺激。
在粘附不小于4天的情況下，由密封和緊密接觸造成的刺激還沒(méi)有涉及到，而且也可能無(wú)法必要地維持足夠的粘附性。因此，本發(fā)明中的粘附期優(yōu)選最高為3天。
實(shí)施例下面將參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)解釋，這些實(shí)施例不應(yīng)理解為限制性的。以下，“份”和“％”分別表示“重量份”和“重量％”。
實(shí)施例1-12，比較例1-5將表1-4的每一種組合物都溶解在甲苯中，得到溶質(zhì)濃度為35％的涂布溶液。將該溶液涂布在經(jīng)過(guò)聚硅氧烷剝離處理的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PET)襯墊上，使干燥后的涂層厚度為120μm。將該襯墊在熱空氣循環(huán)爐中干燥，在70℃下干燥2分鐘，在80℃下干燥2分鐘，在95℃下干燥3分鐘，得到粘合劑層。用聚酯粘合劑將2μm厚的PET膜和PET非織造織物(12g/m2)相互粘附在一起制成載體，將該載體的非織造織物表面層壓在粘合劑層上。將該層壓制品在室溫下老化2天，得到本發(fā)明實(shí)施例1-12和比較例1-5的粘合片。
為了測(cè)量表觀粘度，回收沒(méi)有層壓上述載體、只含有粘合劑層的樣品。
在下面的表1-4中，每個(gè)符號(hào)含義如下A第一種合成橡膠 2-甲基丙烯聚合物B第二種合成橡膠 2-甲基丙烯聚合物T1增粘劑，40℃下的運(yùn)動(dòng)粘度為600mm2/s的1，2-二甲基乙烯聚合物T2增粘劑，軟化點(diǎn)為100℃的脂環(huán)族飽和烴類樹(shù)脂J0斯托丁格指數(shù)
IPM肉豆蔻酸異丙酯ISO異十八烷醇表13天粘合劑材料的組成

表22天粘合劑材料的組成

表31天粘合劑材料的組成

表4比較例的組成

物理性質(zhì)是用如下方法測(cè)量的<斯托丁格指數(shù)的測(cè)量>
斯托丁格指數(shù)J0(cm3/g)是按照ASTM D445、ISO3104在如下條件下測(cè)量的粘度計(jì)Ubbelohde Capillary 1測(cè)量溫度20℃樣品濃度J0＜1500.01g/cm3異辛烷150＜J0＜4000.002g/cm3異辛烷400＜J00.001g/cm3異辛烷J0＝ηsp/c(1+0.31ηsp)cm3/g(Schulz-Blaschke)ηsp＝t/t0-1t＝溶液流動(dòng)時(shí)間(Hagenbach-couette校正)t0溶劑流動(dòng)時(shí)間(Hagenbach-couette校正)c＝溶液濃度<運(yùn)動(dòng)粘度的測(cè)量>
按照J(rèn)IS K2283和ISO3104測(cè)量。
<軟化點(diǎn)的測(cè)量>
按照藥品添加劑標(biāo)準(zhǔn)(109992)測(cè)量。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1(表觀粘度的測(cè)量和粘合力的測(cè)量)將實(shí)施例1-12和比較例1-5的粘合劑材料按照如下方法測(cè)量表觀粘度和粘合力。結(jié)果顯示于表5中。
<表觀粘度的測(cè)量>
在如下條件下使用流動(dòng)試驗(yàn)儀CFT-500C(Shimadzu Corporation制造)按照J(rèn)IS K7210測(cè)量上述樣品，并將數(shù)值通過(guò)如下公式計(jì)算。使用的樣品密度為1.0g/cm2。
樣品溫度30℃氣缸壓力30.0kgf/cm2使用的沖模L10.00mm，D1.00mm預(yù)熱時(shí)間300s表觀剪切應(yīng)力7.36×105dyn/cm2測(cè)量開(kāi)始位置S13mm測(cè)量結(jié)束位置S27mm[計(jì)算公式]Q=A·S2-S110·Δt(cm3/s)]]>γ=32QπD3·103(s-1)]]>τ=PD4L(Pa)]]>η=τγ·πD4P128LQ×10-3(Pa·s)]]>公式中的其中每個(gè)符號(hào)表示如下Q流速
γ表觀剪切速度τ表觀剪切應(yīng)力η表觀粘度A活塞橫截面面積(cm2)S1測(cè)量開(kāi)始位置(mm)S2測(cè)量結(jié)束位置(mm)Δt活塞從測(cè)量開(kāi)始位置到達(dá)測(cè)量結(jié)束位置所用的時(shí)間D沖?？讖?mm)P測(cè)試壓力(Pa)L沖模長(zhǎng)度(mm)<粘合力的測(cè)量>
將切出的寬12mm、長(zhǎng)200mm的帶狀樣品粘附在酚醛樹(shù)脂板上，通過(guò)輥的往復(fù)運(yùn)動(dòng)(載荷850g)使其緊密粘附，在23℃下放置20分鐘，在23℃、60％RH條件下用張力試驗(yàn)機(jī)在180°方向上以300mm/min的速度剝離，然后測(cè)量剝離性。
表5粘合力和表觀粘度

實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2<人的粘附試驗(yàn)>
制備長(zhǎng)10cm的實(shí)施例1-12和比較例1-5的粘合劑材料，并且粘附到志愿者(n＝3)的前臂(antebrachial)部位的內(nèi)側(cè)。在粘附2小時(shí)、1天、2天和3天后，在和上述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1中粘合力測(cè)量相同的條件下測(cè)量剝離性。剝離方向?yàn)?0°方向。另外，還確認(rèn)剝離時(shí)疼痛感的存在與否。剝離性的結(jié)果是平均值，疼痛感的存在的結(jié)果遵從多數(shù)人的意見(jiàn)。結(jié)果顯示于表6中。
表6中，剝離的疼痛感欄中，○表示“無(wú)疼痛感”，△表示“有一點(diǎn)疼痛”，×表示“相當(dāng)疼痛”，“注釋1”表示“因?yàn)閮?nèi)聚破壞而不可剝離”，“注釋2”表示“因?yàn)闃悠窂恼掣讲课幻撀涠豢蓽y(cè)量”，“注釋3”表示“由于嚴(yán)重的內(nèi)聚破壞使樣品破壞(重新定位)而沒(méi)有測(cè)量”。
表6粘附試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3制備包含上述實(shí)施例3的粘合劑材料的粘合劑制劑，該制劑具有包含5％異山梨醇二硝酸酯(ISDN)的粘合劑層，使用從小鼠身上移取的皮膚進(jìn)行體外滲透性試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)了ISDN的經(jīng)皮吸收。
本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)235646/2004和215433/2005，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在此。
權(quán)利要求
1.一種粘合劑材料，該粘合劑材料包含載體和層壓在載體一個(gè)表面上的粘合劑層，其中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×104至10×104Pa·s，并且包含兩種具有不同流動(dòng)性的合成橡膠。
2.權(quán)利要求1的粘合劑材料，其中所述粘合劑層還可以包含增粘劑。
3.權(quán)利要求2的粘合劑材料，其中所述粘合劑層還包含和上述兩種合成橡膠以及增粘劑相容的有機(jī)液體。
4.權(quán)利要求3的粘合劑材料，其中包含的有機(jī)液體的比例不超過(guò)所述粘合劑層總重量的20％。
5.權(quán)利要求1或者2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和第二種合成橡膠，該第一種合成橡膠是斯托丁格指數(shù)為170-300cm3/g的支化脂肪烴，該第二種合成橡膠是斯托丁格指數(shù)為30-60cm3/g的支化脂肪烴。
6.權(quán)利要求5的粘合劑材料，其中支化脂肪烴是2-甲基丙烯聚合物。
7.權(quán)利要求2的粘合劑材料，其中增粘劑是40℃下的運(yùn)動(dòng)粘度為200-4000mm2/s的乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物或者乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
8.權(quán)利要求2的粘合劑材料，其中增粘劑是軟化點(diǎn)為70-125℃的脂環(huán)族飽和烴類樹(shù)脂。
9.權(quán)利要求2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶7-11。
10.權(quán)利要求2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶2-6。
11.權(quán)利要求2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數(shù)低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶25-45∶0-2。
12.權(quán)利要求3或者4的粘合劑材料，其中有機(jī)液體是至少一種選自肉豆蔻酸異丙酯和支化長(zhǎng)鏈醇的組分。
13.權(quán)利要求12的粘合劑材料，其中支化長(zhǎng)鏈醇是至少一種選自異十八烷醇和辛基十二烷醇的組分。
14.權(quán)利要求12或者13的粘合劑材料，其中有機(jī)液體是肉豆蔻酸異丙酯，該有機(jī)液體還任選包含支化長(zhǎng)鏈醇，并且肉豆蔻酸異丙酯∶支化長(zhǎng)鏈醇的重量混合比為1∶0-4。
15.一種粘合劑制劑，該制劑包含在權(quán)利要求1至權(quán)利要求14的粘合劑材料的粘合劑層中的可以經(jīng)皮吸收的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種將粘附在皮膚等上的粘合劑材料，該粘合劑材料在粘附到皮膚表面上確定的時(shí)限內(nèi)保持合適的粘合性，不容易剝離或者對(duì)皮膚造成刺激，而且在所需的確定時(shí)限過(guò)去后將其從皮膚表面剝離時(shí)，該粘合劑材料可以很容易地剝離，沒(méi)有疼痛感或者身體刺激，以及提供一種粘合劑制劑，該粘合劑制劑包含該粘合劑材料和處于粘合劑層中的可以經(jīng)皮吸收的藥物。具體而言，本發(fā)明提供一種粘合劑材料，該粘合劑材料包含載體和層壓在載體一個(gè)表面上的粘合劑層，其中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×10
文檔編號(hào)A61L24/04GK1733317SQ200510089399
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月12日
發(fā)明者明見(jiàn)仁, 二宮和久, 黑田英利, 松岡賢介, 佐伯有史, 西村真人 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社