專利名稱：基于益生菌的組合物及其在預(yù)防和/或治療呼吸性病變和/或感染以及改善腸功能中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于益生菌的組合物，如有必要與益生元物質(zhì)結(jié)合，及其在預(yù)防和/或治療呼吸性病變和/或感染，以及同時(shí)改善可受到為解決所述病變狀況而采用的治療方法的損害的腸功能中的用途。
在最近五十年，益生菌在食品領(lǐng)域中的使用獲得了持續(xù)增長的重要性。
對(duì)于“益生菌”，理解其意指那些活的種特異性微生物，當(dāng)該微生物被吞咽或應(yīng)用足夠數(shù)量時(shí)，能夠在使用者中誘導(dǎo)出對(duì)宿主的健康狀況特異性的功能和有益影響。
如果益生微生物的作用對(duì)宿主相關(guān)病態(tài)起著藥理活性作用，那么該益生微生物可以用術(shù)語“生物治療劑”來定義，以驗(yàn)證為醫(yī)學(xué)治療提供有效幫助的潛在能力。
因此，考慮到益生菌的有益性質(zhì)可以是普遍全身性的和致力解決具體的紊亂或疾病，它們的使用涉及各種應(yīng)用領(lǐng)域，從食品工業(yè)到藥物領(lǐng)域。
在藥物領(lǐng)域中，益生菌通常用于例如預(yù)防和治療不同起因和性質(zhì)的腸病變。
益生菌可能的有益作用也是研究的對(duì)象，例如在罹患2型糖尿病、慢性自身免疫和炎性病變、腫瘤病變、血清膽固醇水平高的患者中。
然而，不知曉益生菌在預(yù)防和/或治療呼吸性病變中的用途。
尤其是，益生菌，與具有益生元性質(zhì)的適宜物質(zhì)結(jié)合或不結(jié)合，預(yù)防和/或治療呼吸性病變和/或感染，以及同時(shí)改善和/或調(diào)整可受到為解決所述病變狀況而采用的治療的損害(實(shí)際上，經(jīng)常損害)的腸功能的用途。
通常，呼吸性病變和/或感染通過給予抗生素和/或抗炎劑來治療，有時(shí)也大量和長期給予。
不幸的是，由這些藥物的使用引起的副作用常常令人煩惱、有害于機(jī)體和使機(jī)體虛弱。
本發(fā)明的目的是預(yù)防和/或治療性治療各種起因和性質(zhì)的呼吸性病變和/或感染，而不引起不良的副作用，例如因使用抗生素和/或抗炎劑的傳統(tǒng)治療而引發(fā)的副作用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是預(yù)防和/或治療性治療各種起因和性質(zhì)的呼吸性病變和/或感染，同時(shí)改善和/或調(diào)整常常由所述病變狀況損害的機(jī)體的腸功能。
申請(qǐng)人已經(jīng)達(dá)到由下列詳細(xì)描述更好地說明的這些和其他目的，已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)包括益生菌的適宜混合物的組合物能夠?qū)ι厦嬷赋龅膯栴}做出充分的回答。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是包括益生菌混合物的組合物在制備預(yù)防和/或治療性治療呼吸性病變和/或感染的藥物中的用途，如所附獨(dú)立權(quán)利要求所概括。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于上述用途的組合物，包括益生菌混合物，該益生菌屬于乳桿菌屬和/或雙歧桿菌屬，它們的特征在所附獨(dú)立權(quán)利要求中概括。
用于所述組合物與一種或多種藥理活性物質(zhì)組合協(xié)同給藥的藥盒，如所附獨(dú)立權(quán)利要求概括，接著形成本發(fā)明的又一個(gè)目的。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案概括于所附獨(dú)立權(quán)利要求中。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物用于制備預(yù)防和/或治療性治療呼吸性病變和/或感染的藥物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物用于制備預(yù)防和/或治療性治療呼吸性病變和/或感染，同時(shí)改善和/或調(diào)整機(jī)體的腸功能的藥物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物用于制備流感疫苗。
在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括三個(gè)益生菌菌種的混合物，屬于乳桿菌屬和雙歧桿菌屬。
在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物另外包括至少一種具有益生元性質(zhì)的物質(zhì)。
術(shù)語“益生元”通常表示飲食物質(zhì)或成分(例如纖維)，既不可被機(jī)體消化也不可被機(jī)體吸收，當(dāng)它完整到達(dá)結(jié)腸時(shí)，選擇性刺激對(duì)個(gè)體健康有益的菌群的生長和活性。
益生菌與益生元物質(zhì)或食物的結(jié)合產(chǎn)生術(shù)語“共生”通常表示的組合物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物另外包括至少另一種益生菌。
在另外的優(yōu)選實(shí)施方案種，所述組合物還包括至少一種藥理活性物質(zhì)。
本發(fā)明的組合物被證明優(yōu)選對(duì)預(yù)防和/或治療下列病變有效-流感樣綜合征，常常以發(fā)熱和損害呼吸系統(tǒng)的疾病為特征(本領(lǐng)域通常用縮寫ILI表示，也就是流感樣疾病)；-不同性質(zhì)的支氣管炎病變(包括慢性的病變)；-與上呼吸道有關(guān)的病變，例如喉炎和氣管炎(本領(lǐng)域通常用縮寫URTI表示，也就是上呼吸道感染)；-感冒；-咳嗽。
本發(fā)明的組合物包括至少一種益生菌菌種。
優(yōu)選，所述組合物包括多個(gè)細(xì)菌的益生菌菌種的混合物。
更優(yōu)選，所述益生菌菌種適宜地選自屬于乳桿菌屬和/或雙歧桿菌屬的菌種。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包括由下列三個(gè)菌種組成的混合物乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、干酪乳桿菌鼠李糖亞種(Lactobacillus casei subsp.rhamnosus)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)。
有利地，屬于所述混合物的三個(gè)菌種的特別優(yōu)選菌株選自下列菌株
-乳雙歧桿菌ID n.LMG P-21384(2002年1月31日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心(Belgian Coordinated Collection ofMicroorganisms)-BCCM LMG Collection)；-干酪乳桿菌鼠李糖亞種ID n.DSM 16605(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH)，Braunsweig，德國)；-植物乳桿菌ID n.LMG P-21021(2002年10月16日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳桿菌ID n.LMG P-21020(2002年10月16日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳桿菌ID n.LMG P-21022(2002年10月16日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳桿菌ID n.LMG P-21023(2002年10月16日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心-BCCM LMG Collection)。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物另外包括至少一種具有益生元性質(zhì)的物質(zhì)。
所述益生元優(yōu)選包括不被機(jī)體消化和吸收的碳水化合物。
所述碳水化合物優(yōu)選地選自果糖-低聚糖(或FOS)、短鏈果糖-低聚糖、菊粉、異麥芽糖-低聚糖、果膠、乳糖-低聚糖(或GOS)、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖(或XOS)、脫乙酰殼多糖-低聚糖(或COS)、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃原膠、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖。
特別優(yōu)選的益生元是短鏈果糖-低聚糖(為簡單起見在下文中以FOSs-c.c表示)；所述FOSs-c.c.不是可消化的碳水化合物，通常由甜菜糖轉(zhuǎn)變得到并且包括與三個(gè)葡萄糖分子鍵合的蔗糖分子。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物除了包括由上述限定的三個(gè)菌種組成的特征性混合物之外，還包括至少另一種益生菌。
優(yōu)選，所述另外的益生菌是從下列菌種中選擇的
青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis)、角雙歧桿菌(Bifidobacterium angulatum)、動(dòng)物雙歧桿菌(Bifidobacteriumanimalis)、雙歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)、鏈狀雙歧桿菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、居齒雙歧桿菌(Bifidobacterium denticolens)、齒雙歧桿菌(Bifidobacterium dentium)、高盧雙歧桿菌(Bifidobacterium gallicum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)、異形雙歧桿菌(Bifidobacterium inopinatum)、長雙歧桿菌(Bifidobacterium Longum)、假小鏈雙歧桿菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳桿菌(Lactobacilluscasei)、干酪乳桿菌類干酪亞種(Lactobacillus casei subsp.paracasei)、德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)、GG乳桿菌(Lactobacillus GG)、戊糖乳桿菌(Lactobacillus pentosus)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomyces boulardi、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亞種(Lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亞種(Lactococcus lactis subsp.diacetylactis)。
屬于所述益生菌種的另外特別優(yōu)選的菌株是選自下列的菌株-嗜酸乳桿菌ID n.LMG P-21381(2002年1月31日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心-BCCM LMG Collection)；-干酪乳桿菌類干酪亞種ID n.LMG P-21380(2002年1月31日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心-BCCM LMG Collection)；-戊糖乳桿菌ID n.LMG P-21019(2002年10月16日保藏在比利時(shí)微生物協(xié)調(diào)保藏中心-BCCM LMG Collection)；-德氏乳桿菌保加利亞亞種ID n.DSM 16607(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心，Braunsweig，德國)；-德氏乳桿菌保加利亞亞種ID n.DSM 16606(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心，Braunsweig，德國)。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包括至少一種藥理活性物質(zhì)，以便能夠執(zhí)行與所述活性物質(zhì)所發(fā)揮的作用的聯(lián)合作用。
有利地，這種聯(lián)合顯示為協(xié)同，因此允許使用相對(duì)低劑量的藥理活性物質(zhì)，由單獨(dú)給予該藥物誘發(fā)的可能的副作用顯著降低。
優(yōu)選的藥理活性物質(zhì)是例如選自抗生素、抗炎劑、免疫調(diào)整劑、溶粘蛋白劑、解痙藥、維生素。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選與合適的賦形劑混合制成制劑，所述賦形劑例如為制劑和藥物領(lǐng)域中常用的載體、潤滑劑、分散劑、調(diào)味劑、增甜劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、添加劑，例如氨基酸、維生素、酶。
僅作為絕非限制的實(shí)例，特別優(yōu)選的賦形劑和添加劑中，可以提及的有淀粉、吐溫、芳香劑，例如柑橘、葡萄柚、草莓、越桔、所有水果、蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、阿斯巴特、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸酯類、谷氨酰胺、精氨酸、過氧化物歧化酶、谷胱甘肽。
特別優(yōu)選的本發(fā)明組合物是口服的組合物。
典型的優(yōu)選實(shí)施方案是例如膠囊、珠、立即可飲的溶液或懸浮液、袋裝粉劑或粒劑(使用時(shí)懸浮或溶于水或非碳酸和非酒精性飲料中)或類似形式、片劑、泡騰制劑。
本發(fā)明的組合物還可配制成有包衣的、上涂料的、膠囊包封的或微膠囊包封的形式，以便耐胃蝕。
所述組合物還可以配制成緩釋形式，以便在腸道，特別是在結(jié)腸內(nèi)選擇性釋放活性物質(zhì)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案當(dāng)中，可以提及的有優(yōu)選以凍干形式使用本發(fā)明的優(yōu)選菌株的那些制劑。
所述菌株，單獨(dú)或與適宜的賦形劑混合凍干通過使用通常用于藥物和/或食品組合物凍干處理的技術(shù)和設(shè)備來進(jìn)行。
本發(fā)明的組合物以傳統(tǒng)方法，根據(jù)希望制備的制劑類型，使用藥物領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備技術(shù)來制備。
作為絕非限制的實(shí)例，待使用時(shí)懸浮或溶于水的顆粒制劑將通過以下方法制備均勻混合組合物的組分(活性物質(zhì)、輔助劑、賦形劑)，在將它們包裝于單劑量密封袋之前，使其達(dá)到期望的粒度和濕度。
緩釋組合物也將通過例如以下方法制備微膠囊或微包衣包封構(gòu)成制劑的物質(zhì)與生物相容聚合物的適宜混合物(例如不同類型和結(jié)構(gòu)的Eudragit)的微?；旌衔?，該微?；旌衔锬褪芪钢械奈敢翰⑶夷軌蛟谖改c道中適當(dāng)?shù)臏魰r(shí)間之后或在結(jié)腸的典型pH值下釋放所述組分。
由此獲得的微膠囊包封混合物將例如用于片劑、膠囊或珠的制備，根據(jù)所選的商品呈現(xiàn)類型。
至于劑量，組成本發(fā)明特征性益生菌混合物的菌種以0.1∶10至10∶1的相互重量比，優(yōu)選以0.5∶1至2∶1的相互重量比，更優(yōu)選以大約1∶1的相互重量比存在。
在所述益生菌混合物由三個(gè)菌種乳雙歧桿菌、干酪乳桿菌鼠李糖亞種、植物乳桿菌組成的特別優(yōu)選情況下，所述菌種優(yōu)選以1∶1∶1的重量比存在。
另外的益生物質(zhì)，如果有，相對(duì)于所述混合物的菌種總量以0∶1至100∶1的重量比；優(yōu)選以2∶1至15∶1的重量比；更優(yōu)選5∶1至10∶1存在。
另外的益生物質(zhì)，如果有，相對(duì)于所述混合物的菌種總量以0∶1至10∶1的重量比；優(yōu)選以0.5∶1至3∶1的重量比存在。
本發(fā)明的所述益生菌的混合物的每一單一菌種以1·106UFC/劑至1·1012UFC/劑；優(yōu)選1·109UFC/劑至1·1011UFC/劑的濃度存在。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備包裝于單劑量袋中、攝入前溶于水的口服使用的粒劑。
作為絕非限制的實(shí)例，在下文中給出本發(fā)明的一些優(yōu)選組合物。
組合物A
在單劑量袋中，引入口服使用的5g粒劑，包含a)-0.1g乳雙歧桿菌ID n.LMG P-21384，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g組合物；b)-0.1g干酪乳桿菌鼠李糖亞種ID n.DSM 16605，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g組合物；c)-0.1g植物乳桿菌ID n.LMG P-21020，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g組合物；d)-FOS-c.c.3g；e)-葡萄糖1.7g。
組合物B在單劑量袋中，引入口服使用的5g粒劑，包含a)-0.5g乳雙歧桿菌ID n.LMG P-21384，濃度為1·1012CFU/g菌株，等于1·1011CFU/g組合物；b)-0.2g干酪乳桿菌鼠李糖亞種ID n.DSM 16605，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g組合物；c)-0.1g植物乳桿菌ID n.LMG P-21022，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g組合物；d)-FOS-c.c.4g；e)-乙酰舒泛1.7g。
組合物C在單劑量袋中，引入口服使用的5g粒劑，包含a)-0.2g乳雙歧桿菌ID n.LMG P-21384，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g組合物；b)-0.2g干酪乳桿菌鼠李糖亞種ID n.DSM 16605，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g組合物；c)-0.1g植物乳桿菌ID n.LMG P-21023，濃度為1·1012CFU/g菌株，等于2·1010CFU/g組合物；
d)-FOS-c.c.3.5g；e)-0.5g德氏乳桿菌保加利亞亞種ID n.DSM16607，濃度為1·107CFU/g菌株，等于1·106CFU/g組合物；f)-乙酰舒泛1.7gg)-維生素C0.3g。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含一種或多種藥理活性物質(zhì)。
所述藥理活性物質(zhì)可以適宜地與組合物的其他組混合制成制劑，使得它們可以單次給藥服用。
所述藥理活性物質(zhì)還可以配制于獨(dú)立包裝中，以便允許該組分的獨(dú)立給藥(如有必要還可以在不同時(shí)間給藥)，然而如此維持了協(xié)同效應(yīng)，這取決于患者的需要。
在這種情況下，排列獨(dú)立包裝，分別包含本發(fā)明的組合物和藥理活性物質(zhì)。
然后將上述獨(dú)立包裝引入適當(dāng)?shù)乃幒?，允許患者順序或分開服用它們，以便根據(jù)其自身的需要，受益于適宜地協(xié)調(diào)治療。
僅作為實(shí)例，如上述藥盒的藥盒可以含有許多袋或膠囊，用于本發(fā)明組合物，與適當(dāng)劑量抗生素和/或多種維生素復(fù)合物和/或溶粘蛋白劑組合的口服給藥，足以治療一周。
作為絕非限制的實(shí)例，支持本發(fā)明的廣闊應(yīng)用潛力，下文中顯示了用優(yōu)選組合物之一進(jìn)行的臨床研究結(jié)果。
在雙盲隨機(jī)化的對(duì)照安慰劑所進(jìn)行的觀察性研究中，已評(píng)價(jià)了本發(fā)明的組合物A提高機(jī)體對(duì)呼吸道感染的和恢復(fù)其正常健康狀態(tài)的能力。
進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的合理性在于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料顯示了存在于損害呼吸系統(tǒng)的流感樣季節(jié)性感染(ILI和ARI)傾向和存在粘膜免疫性不足之間的關(guān)聯(lián)。
特別是，多年來所觀察到的是在那些受試者中上述病變?cè)黾樱捎谀承┰?例如身體緊張、慢性病變、衰老)來自粘膜免疫的保護(hù)低。
該研究涉及了237名受試者的入選，其中122名用制劑A治療和115名用安慰劑治療。
兩個(gè)不同樣本的平均年齡是35.8歲(標(biāo)準(zhǔn)偏差15.3歲)和34.1歲(標(biāo)準(zhǔn)偏差16.3歲)。
對(duì)第一組的每個(gè)患者，已經(jīng)規(guī)定每天早上口服制劑A粒劑的袋中內(nèi)容物(預(yù)先溶于水中或其他類型的非碳酸或非酒精飲料中)，連續(xù)30天。
對(duì)安慰劑組，已經(jīng)規(guī)定口服含有5g葡萄糖的袋中內(nèi)容物(相同的給藥形式和劑量)。
通過草擬日記跟蹤了入選受試者的健康狀況進(jìn)程，其中參加該研究的受試者(或委托核對(duì)的衛(wèi)生人員)報(bào)告了每日存在的損害呼吸系統(tǒng)的病變(治療當(dāng)月和隨后兩個(gè)月)。
已經(jīng)診察了急性呼吸道感染的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和主觀嚴(yán)重性，以及腸功能的進(jìn)展。
對(duì)于兩組之間事件頻率之間的比較，使用了X2檢驗(yàn)加Yates′校正，而涉及組間所觀察到的病例的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性的比較，使用了ANOVA(方差分析)，除了方差非齊性的情況(通過Bartlett檢驗(yàn)評(píng)估的)，在這種情況下用Kruskall-Wallis檢驗(yàn)代替。
對(duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用了“Epi Info”程序，6.04d版本。
同時(shí)，在主試驗(yàn)執(zhí)行時(shí)，對(duì)健康且沒有損害呼吸系統(tǒng)的任何病變的另一組受試者評(píng)價(jià)了共生組合物A提供給機(jī)體的防御有效性。
在所述受試者中，在給予組合物A之前、期間和之后的30天已進(jìn)行了分泌性IgA的粘膜水平分泌的定性和定量分析。
實(shí)驗(yàn)指出通常考慮的病情持續(xù)時(shí)間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性減少(-1.32天；p＝0.016)，和尤其是對(duì)于由于上呼吸道感染的疾病(URTI；-2.83天；p＝0.034)。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他考慮到的病變類型，如支氣管炎、流感、感冒、咳嗽的趨勢降低。
用組合物A治療的受試者的唾液樣品中分泌性IgA的分析測定指出從開始治療的第5至第6天開始IgA產(chǎn)生逐漸增加，增加持續(xù)到治療停止后約4-14天。
這個(gè)資料證實(shí)共生組合物A用于增加全身免疫防御和呼吸系統(tǒng)粘膜的免疫防御的有效性，情況尤其允許預(yù)防和對(duì)抗由流感和副流感病毒引起的感染。
共生組合物攝入后，腸功能(受到上述病變損害的)顯示出在腫脹減輕和腸規(guī)律性這兩個(gè)方面的改善，涉及腸功能的檢查也揭示了在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義。
這些檢查指出因?yàn)楸景l(fā)明的共生藥物組合物的規(guī)律長期攝入能夠以積極方式影響機(jī)體的健康，所以對(duì)呼吸性病變和/或感染既有預(yù)防作用又有治療作用。
特別是在預(yù)防方面，有可能說明的是本發(fā)明的共生藥物組合物的規(guī)律攝入能夠與傳統(tǒng)流感疫苗競爭，有效保護(hù)機(jī)體不發(fā)生上述病變，無論如何不誘發(fā)負(fù)性癥狀(例如普遍不適、間斷性非經(jīng)常發(fā)熱、骨和關(guān)節(jié)疼痛和過敏反應(yīng))。
因此，本發(fā)明的共生組合物還可以用于制備起流感疫苗作用的藥物。
而且，還指出了本發(fā)明的藥物組合物的攝入能夠同時(shí)改善和/或調(diào)整常常由所述病變損害的機(jī)體的腸功能。









































權(quán)利要求
1.一種包括益生菌混合物的組合物在制備用于預(yù)防和/或治療性治療呼吸性病變和/或感染的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，用于同時(shí)改善和/或調(diào)整機(jī)體的腸功能。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，用于流感疫苗的制備。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述混合物由屬于乳桿菌屬和/或雙歧桿菌屬的細(xì)菌組成。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述混合物由以下三個(gè)菌種組成乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、干酪乳桿菌鼠李糖亞種(Lactobacillus casei subsp.rhamnosus)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中屬于所述菌種的菌株選自乳雙歧桿菌，ID n.LMG P-21384；干酪乳桿菌鼠李糖亞種，ID n.DSM 16605；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21021；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21020；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21022；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21023。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述組合物還包括至少一種益生元。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述益生元選自果糖-低聚糖、短鏈果糖-低聚糖、菊粉、異麥芽糖-低聚糖、果膠、乳糖-低聚糖、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖、脫乙酰殼多糖-低聚糖、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃原膠、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖；優(yōu)選，短鏈果糖-低聚糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述組合物還包括從以下菌種中選擇的至少一種益生菌青春雙歧桿菌(Bifidobacteriumadolescentis)、角雙歧桿菌(Bifidobacterium angulatum)、動(dòng)物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)、雙歧雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)、鏈狀雙歧桿菌(Bifidobacterium catenulatum)、居齒雙歧桿菌(Bifidobacteriumdenticolens)、齒雙歧桿菌(Bifidobacterium dentium)、高盧雙歧桿菌(Bifidobacterium gallicum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)、異形雙歧桿菌(Bifidobacterium inopinatum)、長雙歧桿菌(Bifidobacterium Longum)、假小鏈雙歧桿菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、干酪乳桿菌類干酪亞種(Lactobacillus casei subsp.paracasei)、德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)、LactobacillusGG、戊糖乳桿菌(Lactobacillus pentosus)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomyces boulardi、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亞種(Lactococcuslactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亞種(Lactococcus lactissubsp.diacetylactis)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述益生菌選自下列菌種嗜酸乳桿菌ID n.LMG P-21381；干酪乳桿菌類干酪亞種ID n.LMG P-21380；戊糖乳桿菌ID n.LMG P-21019；德氏乳桿菌保加利亞亞種ID n.DSM 16607；德氏乳桿菌保加利亞亞種ID n.DSM 16606。
11.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述組合物還包括至少一種藥理活性物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述藥理活性物質(zhì)直接以與所述組合物的其他組分的混合物存在或與其他組分分開配制和包裝。
13.用于權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的應(yīng)用的組合物，包括由以下三個(gè)菌種組成的益生菌的混合物乳雙歧桿菌、干酪乳桿菌鼠李糖亞種、植物乳桿菌。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中屬于所述菌種的菌株選自乳雙歧桿菌，ID n.LMG P-21384；干酪乳桿菌鼠李糖亞種，ID n.DSM 16605；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21021；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21020；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21022；植物乳桿菌，ID n.LMG P-21023。
15.根據(jù)權(quán)利要求13-14任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包括至少一種益生元。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所述益生元選自果糖-低聚糖、短鏈果糖-低聚糖、菊粉、異麥芽糖-低聚糖、果膠、乳糖-低聚糖、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖、聚氨基葡-低聚糖、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃原膠、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖；優(yōu)選，短鏈果糖-低聚糖。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包括從以下菌種中選擇的至少一種益生菌青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis)、角雙歧桿菌(Bifidobacteriumangulatum)、動(dòng)物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)、雙歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)、鏈狀雙歧桿菌(Bifidobacterium catenulatum)、居齒雙歧桿菌(Bifidobacterium denticolens)、齒雙歧桿菌(Bifidobacteriumdentium)、高盧雙歧桿菌(Bifidobacterium gallicum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)、異形雙歧桿菌(Bifidobacteriuminopinatum)、長雙歧桿菌(Bifidobacterium Longum)、假小鏈雙歧桿菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、干酪乳桿菌類干酪亞種(Lactobacillus caseisubsp.paracasei)、德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillusdelbrueckii subsp.bulgaricus)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillusfermentum)、Lactobaclllus GG、戊糖乳桿菌(Lactobacilluspentosus)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomycesboulardi、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亞種(Lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亞種(Lactococcus lactis subsp.diacetylactis)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述益生菌選自下列菌種嗜酸乳桿菌ID n.LMG P-21381；干酪乳桿菌類干酪亞種ID n.LMG P-21380；戊糖乳桿菌ID n.LMG P-21019；德氏乳桿菌保加利亞亞種ID n.DSM 16607；德氏乳桿菌保加利亞亞種ID n.DSM 16606。
19.根據(jù)權(quán)利要求13-18任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包括至少一種藥理活性物質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥理活性物質(zhì)直接以與所述組合物的其他組分的混合物存在或與其他組分分開配制和包裝。
21.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中所述混合物的所述三個(gè)菌種以0.1∶1至10∶1的相互重量比；優(yōu)選以0.5∶1至2∶1的相互重量比；更優(yōu)選以大約1∶1的相互重量比存在。
22.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中每一單一菌種以1·106UFC/劑至1·1012UFC/劑；優(yōu)選1·109UFC/劑至1·1011UFC/劑的量為服用劑量。
23.根據(jù)權(quán)利要求15-16任一項(xiàng)的組合物，其中所述益生元，基于所述三個(gè)菌種總量，以0∶1至100∶1的重量比；優(yōu)選以2∶1至15∶1的重量比；更優(yōu)選5∶1至10∶1存在。
24.根據(jù)權(quán)利要求13-23任一項(xiàng)的組合物，包括口服使用的粒劑，含有a)-0.1g乳雙歧桿菌ID n.LMG P-21384，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g組合物；b)-0.1g干酪乳桿菌鼠李糖亞種ID n.DSM 16605，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g組合物；c)-0.1g植物乳桿菌ID n.LMG P-21020，濃度為1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g組合物；d)-FOS-c.c.3g；e)-葡萄糖1.7g。
25.根據(jù)權(quán)利要求13-24任一項(xiàng)的組合物，還包括至少一種藥理活性物質(zhì)，其中所述藥理活性物質(zhì)直接以與所述組合物的其他組分的混合物存在或與其他組分分開配制和包裝。
26.藥盒，包括下列作為組分-根據(jù)權(quán)利要求13-24任一項(xiàng)的至少一個(gè)組合物；-至少一種藥理活性物質(zhì)；分開包裝，用于獨(dú)立、連續(xù)或非連續(xù)給予所述組分。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供基于益生菌的組合物及其在預(yù)防和/或治療呼吸性病變和/或感染，以及同時(shí)改善可受到為解決所述病變狀況而采用的治療方法的損害的腸功能中的用途。除此之外，本發(fā)明的目的是提供基于益生菌的組合物，其另外包含適量的具有益生元性質(zhì)的至少一種物質(zhì)或營養(yǎng)物以及適量的合適的藥理活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61P31/16GK101031313SQ200580032795
公開日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2005年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者G·莫尼亞, G·P·斯特羅齊 申請(qǐng)人:安尼德拉爾有限公司