專利名稱：新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪衍生物,其制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制備方法及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，興奮性氨基酸，特別是谷氨酸在神經(jīng)原可塑性的生理學(xué)過(guò)程以及學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)理中起著重要的作用。病理生理學(xué)研究已清楚表明，谷氨酸能神經(jīng)傳遞的缺陷與早老性癡呆的發(fā)展有著緊密的關(guān)系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年來(lái)的大量工作表明存在興奮性氨基酸受體的亞型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在這些受體中，AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體似乎在很大程度上與生理學(xué)神經(jīng)原興奮性現(xiàn)象有關(guān)，特別是與記憶過(guò)程中的那些現(xiàn)象有關(guān)。例如，業(yè)已表明，學(xué)習(xí)與在海馬中AMPA和其受體的結(jié)合的增加有關(guān)，而海馬是大腦中對(duì)于記憶和認(rèn)知過(guò)程所必需的一個(gè)區(qū)域。類似地，益智劑如縮氨脲近年來(lái)已被認(rèn)同以正向方式調(diào)節(jié)神經(jīng)原細(xì)胞的AMPA受體(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)了具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的化合物具有這種相同的作用機(jī)理，并可改善記憶行為(Synapse，1993，15，326-329)。特別是化合物BA 74是這些新的藥理學(xué)試劑中最具活性的化合物。
最后，歐洲專利申請(qǐng)EP 692 484描述了一種苯并噻二嗪化合物，其具有對(duì)AMPA流的促進(jìn)作用，專利申請(qǐng)WO 99/42456具體描述了多種作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的苯并噻二嗪化合物。
本發(fā)明描述令人驚奇地，本發(fā)明所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不僅是新的，而且表現(xiàn)出對(duì)AMPA流的藥理學(xué)活性明顯優(yōu)于在現(xiàn)有技術(shù)中描述的具有類似結(jié)構(gòu)的化合物的活性。它們可用作用于治療或預(yù)防與以下因素相關(guān)的記憶和認(rèn)知障礙的AMPA調(diào)節(jié)劑年齡、焦慮或抑郁綜合征、進(jìn)行性神經(jīng)變性性疾病、早老性癡呆、皮克氏病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、急性神經(jīng)變性性疾病后遺癥、局部缺血后遺癥和癲癇后遺癥。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，它們的異構(gòu)體，以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示芳基或雜芳基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，R5表示氫原子或鹵原子，應(yīng)當(dāng)理解●“芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)，或其中至少有一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒅辨溁蛑ф?C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)酰基取代)、氨基羰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、單-或二-((C1-C6)烷基磺?；?氨基、單-或二-(三氟甲基磺?；?氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、芐氧基或苯基(任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，●“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)或其中至少有一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺?；被?。
在所述可藥用酸中，可提及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在所述可藥用堿中，可提及但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
R1O-基團(tuán)優(yōu)選是在攜帶它的苯基的b位置。
優(yōu)選R1為芳基，特別是取代或未取代的苯基。
當(dāng)芳基為取代的苯基時(shí)，取代基優(yōu)選在間位。
優(yōu)選R2基團(tuán)為氫原子。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為以下的化合物，即，其中，A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，優(yōu)選1。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為7-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸，3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺，N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯基]甲磺酰胺，3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基-膦酸氫乙酯，和其異構(gòu)體。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的制備方法。
式(I)化合物的制備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相鄰的CHR3形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在堿存在下，在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中與式(III)的酰氯反應(yīng)Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物
其中，R′1和R′2如前所定義，然后，將該化合物在堿性介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲酰胺介質(zhì)中，在硼氫化鈉存在下進(jìn)行還原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將其用三溴化硼處理制得式(VII)的化合物 其中，R2和m如前所定義，(b)或者如下所述進(jìn)行環(huán)化*在式(VIII)的脒的存在下環(huán)化
其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●采用金屬氫化物還原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X存在下采用強(qiáng)堿進(jìn)行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，或者*在式(XII)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XIII)的化合物
其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中，R1如式(I)所定義，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定義， 其中，R1、R2和m如式(I)所定義，如果需要的話，針對(duì)基團(tuán)R1的取代基，將式(I/a1)或(I/a2)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/a1)或(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
A表示CR4R5基團(tuán)的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作為原料
其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮處理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，將其在堿性介質(zhì)中進(jìn)行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過(guò)量的乙二醇和催化量的對(duì)甲苯磺酸存在下進(jìn)行加熱回流以脫乙酰化制得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進(jìn)行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，任選地，根據(jù)所需的基團(tuán)R3的性質(zhì)，將該化合物的氮原子任選地用保護(hù)基保護(hù)，然后，在用強(qiáng)堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，
其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基且P表示離去基團(tuán)，在對(duì)氮原子脫保護(hù)后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，將式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--進(jìn)行催化還原制得式(XX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，--或者通過(guò)用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，所生成的化合物的羥基通過(guò)用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機(jī)鎂化合物R′4-MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1，R′2，R3和R′4如前所定義，
將式(XIXb)的化合物--進(jìn)行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中R1如式(I)所定義，獲得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定義，
如果需要的話，針對(duì)基團(tuán)R1的取代基，將式(I/b)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物作為活性成分，并包含一種或多種適宜的惰性、無(wú)毒賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可具體提及那些適于口服、非腸道(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物，片劑或糖衣丸、舌下含片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚凝膠、注射制劑、可飲用懸浮液等。
有用的劑量可根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重而改變。其范圍為1-500mg/天，單次或分多次給藥。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
所采用的原料均為公知的產(chǎn)品，或者可按照公知的制備方法制備。
在實(shí)施例中所述的化合物的結(jié)構(gòu)式按照常規(guī)光譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜等)確定。
實(shí)施例實(shí)施例17-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物步驟AN-[2-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4-氯丁酰胺將144mmol三乙胺和包含135mmol 4-氯丁酰氯的30ml四氫呋喃(THF)溶液依次滴加至包含96.4mmol 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺的200mlTHF溶液中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，蒸出THF并將殘余物加入水中。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相洗滌并干燥。蒸發(fā)后，獲得油狀的目的產(chǎn)物。
步驟B5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪將上述步驟獲得的產(chǎn)物在320ml 1N氫氧化鈉水溶液中在室溫下攪拌過(guò)夜。在加入50ml乙酸乙酯后進(jìn)行劇烈攪拌，濾出沉淀出來(lái)的目的產(chǎn)物，沖洗并干燥。
步驟C5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪將106.5mmol硼氫化鈉加至包含35.5mmol上述步驟獲得的產(chǎn)物的40ml二甲基甲酰胺(DMF)懸浮液中。室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物冷卻，然后向上述混合物中加入150ml冰冷的1N鹽酸。沉淀并過(guò)濾出目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)193-198℃步驟D5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-醇在氮?dú)夥障?，?9.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含26.7mmol上述步驟獲得的產(chǎn)物的350ml二氯甲烷懸浮液中。將該溫度保持1小時(shí)，然后，將混合物升至室溫，攪拌過(guò)夜。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物后，加入100ml水，劇烈攪拌形成的兩相體系。將形成的懸浮液過(guò)濾，將獲得的白色固體用水洗滌，用乙醚洗滌，干燥得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)237-242℃步驟E7-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物將包含0.832mmol上述步驟獲得的化合物、1.66mmol苯基硼酸、1.25mmol醋酸銅、2.5mmol吡啶和100mg分子篩的懸浮液在20ml二氯甲烷(CH2Cl2)中攪拌5小時(shí)。在加入20ml CH2Cl2后，將懸浮液過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)后，將殘余物通過(guò)硅膠柱純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5)混合物洗脫得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)239-243℃
元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值60.745.108.8510.13實(shí)測(cè)值60.675.068.6510.22實(shí)施例27-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α-異構(gòu)體實(shí)施例37-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β-異構(gòu)體實(shí)施例2和3的化合物是通過(guò)在手性柱Chiralcel OC上將實(shí)施例1的異構(gòu)體分離得到的，采用的洗脫溶劑為1000/0.5異丙醇/二乙胺混合物。分離后，將每種異構(gòu)體在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/10)混合物洗脫。
實(shí)施例48-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照實(shí)施例1所述的方法，采用適宜的原料制得該實(shí)施例的化合物。
熔點(diǎn)184-187℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值60.745.10 8.8510.14實(shí)測(cè)值60.245.04 8.6910.09按照實(shí)施例1所述的方法，在步驟E中采用適宜的硼酸制得下述實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例54-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐腈熔點(diǎn)242-245℃
元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值59.814.4312.319.39實(shí)測(cè)值59.724.5311.959.61實(shí)施例63-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐腈熔點(diǎn)227-230℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值59.81 4.4312.319.39實(shí)測(cè)值59.87 4.5011.799.12實(shí)施例77-(4-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)222-226℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值61.805.49 8.489.70實(shí)測(cè)值61.775.54 8.299.38實(shí)施例87-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)190-195℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值61.805.49 8.489.70實(shí)測(cè)值62.165.55 8.229.56
實(shí)施例97-(4-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)188-191℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值58.945.248.099.26實(shí)測(cè)值59.115.357.909.43實(shí)施例107-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)152-155℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值58.945.24 8.099.26實(shí)測(cè)值59.065.37 7.759.12實(shí)施例117-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α異構(gòu)體實(shí)施例127-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1 H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β異構(gòu)體在與實(shí)施例2和3所述相同的條件下，在手性柱上分離實(shí)施例10的化合物獲得實(shí)施例11和12的化合物。
實(shí)施例137-(2-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)175-176℃元素微量分析
C％H％N％ S％計(jì)算值58.945.24 8.099.26實(shí)測(cè)值58.915.34 7.939.26實(shí)施例147-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)195-197℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值53.12 3.937.298.34實(shí)測(cè)值53.31 4.057.208.22在與實(shí)施例2和3所述相同的條件下，在手性柱上分離實(shí)施例14的化合物獲得實(shí)施例14a和14b的化合物。
實(shí)施例14a7-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α異構(gòu)體元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值53.123.937.298.34實(shí)測(cè)值53.054.297.218.08實(shí)施例14b7-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β異構(gòu)體元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值53.123.937.29 8.34實(shí)測(cè)值53.244.197.28 8.12
實(shí)施例157-(3-硝基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)201-204℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值53.184.1811.638.87實(shí)測(cè)值53.534.2311.368.80實(shí)施例167-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)201-203℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值47.793.126.197.09實(shí)測(cè)值47.903.246.107.07實(shí)施例177-(3-氯苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)194-198℃元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值 54.78 4.317.999.1410.11實(shí)測(cè)值 54.92 4.367.919.1510.95實(shí)施例187-(3-乙氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)150℃元素微量分析
C％H％ N％ S％計(jì)算值59.985.597.778.90實(shí)測(cè)值60.115.647.568.61實(shí)施例197-(3-三氟甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)175℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值51.003.787.008.01實(shí)測(cè)值51.103.826.938.10實(shí)施例207-(1-萘氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)227-229℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值65.564.957.648.75實(shí)測(cè)值65.295.117.378.42實(shí)施例217-(2-萘氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)234-236℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值65.564.957.648.75實(shí)測(cè)值65.314.957.448.66
實(shí)施例227-(3-芐氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)179-182℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值65.385.256.637.59實(shí)測(cè)值65.555.246.527.25實(shí)施例234-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚由實(shí)施例9所述的化合物作為原料獲得目的產(chǎn)物。即將其溶解于二氯甲烷并在冰浴中冷卻后加至三溴化硼的CH2Cl2溶液(1M)中。在升至室溫并攪拌過(guò)夜后，將混合物在冰浴中冷卻。在加入水后，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸發(fā)，將殘余物過(guò)濾，加入乙醚并過(guò)濾后得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)175-178℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.824.858.439.65實(shí)測(cè)值57.664.838.189.63實(shí)施例243-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚在室溫下，在大氣壓下，在20mg鈀碳存在下，于20ml乙醇和10μl濃鹽酸中氫化100mg實(shí)施例22的產(chǎn)物5小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)，將殘余物加入乙醚中，過(guò)濾后獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)205-208℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％計(jì)算值57.82 4.858.439.65實(shí)測(cè)值57.80 4.898.279.31實(shí)施例25{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮熔點(diǎn)170-172℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值60.325.067.82 8.95實(shí)測(cè)值60.525.247.71 8.91實(shí)施例263-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯熔點(diǎn)223-227℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.744.857.488.56實(shí)測(cè)值57.495.027.318.37實(shí)施例273-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸將300mg實(shí)施例26的產(chǎn)物懸浮于5ml 1N NaOH中。在回流下攪拌1小時(shí)后，用1N鹽酸酸化，過(guò)濾后獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)271-274℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值56.664.477.778.90實(shí)測(cè)值56.584.687.708.84
實(shí)施例284-甲基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物步驟A7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物在80℃下，在1.31g甲脒鹽酸鹽和2.27ml三乙胺存在下，將3.0g 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺在50ml甲苯中攪拌過(guò)夜。真空蒸出甲苯。將殘余物加入水中并濾出沉淀物。
熔點(diǎn)253-257℃步驟B7-甲氧基-4-甲基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物將2.88g上述步驟獲得的產(chǎn)物分批加至包含570mg 60％NaH的礦物油分散液的9ml DMF懸浮液中。將混合物攪拌30分鐘，直到獲得黑色溶液。然后向其中滴加入929μl碘代甲烷。再攪拌1小時(shí)，加入水使反應(yīng)混合物沉淀。濾出沉淀物并用水沖洗，然后用乙醚沖洗得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)205-209℃步驟C7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物將1.19g硼氫化鈉加至2.37g上述步驟的產(chǎn)物在40ml乙醇中的懸浮液中?；旌衔镏饾u變?yōu)榫唷Ｔ谑覝叵路磻?yīng)1小時(shí)后，將混合物在冰浴中冷卻，加入1N HCl中和。將白色沉淀物攪拌15分鐘，濾出標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)126-128℃步驟D4-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物在氮?dú)夥障?，?9.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含2g上述步驟獲得的產(chǎn)物的200ml二氯甲烷懸浮液中。在該溫度下保持1小時(shí)，然后升至室溫并攪拌過(guò)夜。在將反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻后，加入100ml水并劇烈攪拌兩相體系。將形成的懸浮液過(guò)濾。獲得的固體用水洗滌，再用乙醚洗滌，干燥得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)168-172℃
步驟E4-甲基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物按照實(shí)施例1步驟E所述的方法，采用上述步驟所述的化合物作為原料制得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)141-145℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.924.869.6511.04實(shí)測(cè)值57.974.959.4511.36按照實(shí)施例28所述的方法，采用適宜的原料獲得實(shí)施例29-32的化合物。
實(shí)施例294-乙基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)179-181℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值59.195.309.2010.53實(shí)測(cè)值59.005.319.0710.53實(shí)施例304-丙基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)143-145℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值60.365.708.8010.07實(shí)測(cè)值60.755.748.6210.15實(shí)施例313-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲腈熔點(diǎn)143-146℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值58.344.5912.769.74實(shí)測(cè)值58.714.6812.449.49實(shí)施例324-乙基-7-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)91-93℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.475.438.389.59實(shí)測(cè)值57.175.408.019.41實(shí)施例337-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物步驟A6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物將360mg 6-甲氧基-1，1-二氧化物-1，2-二氫-苯并[d]異噻唑-3-酮分多次加至72mg 60％NaH礦物油分散液在1.6ml無(wú)水二甲基甲酰胺的懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫?，向其中加?62μl氯丙酮。將反應(yīng)混合物在110℃下加熱30分鐘。將其降至室溫，然后加入水使混合物沉淀。濾出沉淀物，用水沖洗幾次，抽濾并真空干燥。
熔點(diǎn)185-191℃步驟B2-乙酰基-7-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-4-醇1，1-二氧化物將1.08g鈉在回流下溶解于23ml乙醇中制得乙醇鈉的乙醇溶液。將溶液的溫度降至40℃，在攪拌下加入6.30g步驟A的產(chǎn)物。反應(yīng)混合物變稠。攪拌下加入5ml乙醇，再在50-55℃下加熱10分鐘。再將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，用3N HCl酸化，濾出形成的黃色沉淀物。
熔點(diǎn)162-166℃
步驟C7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，2-苯并噻嗪-4，4-亞乙二氧基1，1-二氧化物將5.35g上述步驟獲得的產(chǎn)物、200mg對(duì)甲苯磺酸和5.6ml乙二醇在回流下于200ml苯中在圓底燒瓶中攪拌，在所述燒瓶上安裝有Dean-Stark裝置?；亓?2小時(shí)后，真空蒸出苯。將殘余物溶解于乙酸乙酯并將有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和NaCl洗滌。干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀物，將其用乙醚/異丙醚進(jìn)行結(jié)晶。
熔點(diǎn)100-110℃步驟D7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物將2.63g上述步驟的產(chǎn)物在50ml甲醇和50ml 3N HCl混合物中的溶液在回流下攪拌15分鐘。真空蒸出甲醇，水相用乙醚萃取。將有機(jī)相干燥并用骨炭處理。過(guò)濾并蒸發(fā)，將殘余物加入異丙醚中，將固體過(guò)濾。
熔點(diǎn)124-127℃步驟E7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物在1.75g 10％Pd/C存在下，將在40ml乙酸中的1.77g上述步驟的產(chǎn)物在5巴及70℃下氫化。使混合物恢復(fù)至室溫，濾出催化劑。將濾液蒸發(fā)至干并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理，采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯體系作為洗脫劑得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)144-145℃步驟F3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪-7-醇1，1-二氧化物將14.1ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液滴加至冷卻至-35℃的1g上述步驟產(chǎn)物的45ml二氯甲烷溶液中。將混合物升至室溫。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入5℃的水中并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。獲得固體，將其加入少量異丙醚中。濾出標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)173-177℃
步驟G7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物以上述步驟所述的化合物為原料，按照實(shí)施例1步驟E所述的方法獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)129-132℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值61.074.765.0911.65實(shí)測(cè)值61.404.855.1111.40在步驟E中采用適宜的芳基硼酸，按照實(shí)施例1所述的方法獲得實(shí)施例34-38的化合物。
實(shí)施例347-(3-甲硫基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)160℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值56.335.017.7317.69實(shí)測(cè)值56.334.937.7717.83實(shí)施例357-(3-乙基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)143-144℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.775.858.13 9.31實(shí)測(cè)值62.695.888.19.26
實(shí)施例367-(3-異丙基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)171-172℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值63.666.197.81 8.95實(shí)測(cè)值63.636.187.77 8.69實(shí)施例377-(3-氟苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)201℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值57.47 4.52 8.389.59實(shí)測(cè)值57.06 4.51 8.159.63實(shí)施例387-(3-溴苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)193-195℃元素微量分析C％H％ N％ S％ Br％計(jì)算值 48.623.827.09 8.1120.21實(shí)測(cè)值 48.953.827.03 8.1320.02實(shí)施例393-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺將用1ml CH2Cl2稀釋的0.71mmol草酰氯滴加至包含0.46mmol實(shí)施例27獲得的酸的5ml CH2Cl2和10μl DMF的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘并蒸發(fā)至干。平行地，將5ml CH2Cl2用氨飽和，然后向其中滴加溶解于3ml CH2Cl2的上述獲得的酰氯。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，將有機(jī)相依次用1N HCl、水和飽和NaCl洗滌。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在異丙醚和乙醚的混合物中研制。濾出白色固體得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)139-142℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值56.814.7711.698.92實(shí)測(cè)值56.394.8811.228.65實(shí)施例403-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺按照實(shí)施例39的方法，在吡啶存在下，用二甲胺代替氨制得該化合物。
熔點(diǎn)199-202℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值58.95.4610.858.28實(shí)測(cè)值58.97 5.5410.667.86實(shí)施例413-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺按照實(shí)施例39的方法，在吡啶存在下，用甲胺代替氨制得該化合物。
熔點(diǎn)130-135℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.885.1311.258.59實(shí)測(cè)值58.085.4510.568.26
實(shí)施例423-(5，5-氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺將實(shí)施例15的產(chǎn)物(2.19mmol)溶解于100ml乙酸乙酯和50ml乙醇的混合物中；加入100mg 10％鈀/碳，在大氣壓下氫化1小時(shí)。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干并將殘余物在乙醚中沉淀，過(guò)濾后獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)221-226℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.995.1712.689.68實(shí)測(cè)值57.905.2812.449.59實(shí)施例43N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N-(甲基磺?；?甲磺酰胺將0.90mmol三乙胺、一刮鏟尖DMAP加至0.45mmol實(shí)施例42的胺的30ml CH2Cl2溶液中，然后滴加0.90mmol用8ml CH2Cl2稀釋的甲磺酸酐。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物洗滌(1N HCl、飽和NaCl)，干燥(MgSO4)。將形成的兩種產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜純化，用CH2Cl2100％→CH2Cl2/MeOH 95/5梯度洗脫。第一種洗脫出的產(chǎn)物相應(yīng)于二甲磺?；臉?biāo)題化合物。第二種產(chǎn)物為單甲磺?；幕衔铮鄳?yīng)于下述實(shí)施例描述的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)214-215℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值 44.34 4.348.6219.73實(shí)測(cè)值 44.72 4.558.5519.84實(shí)施例44N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻嗪-7-基)氧基[苯基]甲磺酰胺如上述實(shí)施例所示，標(biāo)題化合物相應(yīng)于在所提及的條件下進(jìn)行色譜處理分離出來(lái)的第二種產(chǎn)物。
熔點(diǎn)117-120℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值49.864.6810.2615.66實(shí)測(cè)值50.134.7710.0615.34實(shí)施例45N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙磺酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用適宜的磺酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)169℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值51.055.009.9215.14實(shí)測(cè)值50.9 4.979.8715.00實(shí)施例46N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙-2-磺酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用適宜的磺酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)179℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值52.165.309.6014.66實(shí)測(cè)值51.885.339.8714.71實(shí)施例47N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用適宜的磺酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)142-145℃元素微量分析C％ H％N％ S％計(jì)算值56.04 4.49 8.9113.60實(shí)測(cè)值56.33 4.62 8.6013.67實(shí)施例48N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用乙酸酐制得該化合物。
熔點(diǎn)251-253℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.895.1311.258.59實(shí)測(cè)值58.165.1811.098.48實(shí)施例493-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰胺步驟A 3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰氯將2ml冰醋酸和340μl水的溶液通過(guò)鼓泡通入SO2氣體15分鐘進(jìn)行飽和。同時(shí)，在5℃下，制備1.51mmol實(shí)施例42的胺在1.3ml冰醋酸和2.4ml濃HCl混合物中的溶液。向該溶液中滴加預(yù)先溶解于1ml水中的1.7mmol亞硝酸鈉，將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌30分鐘。向用SO2飽和的溶液中加入0.6mmol CuCl2.2H2O，將獲得的懸浮液冷卻至5℃。將上面制備的重氮鹽溶液滴加至后者中。將混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后再攪拌1小時(shí)30分鐘并同時(shí)升至室溫。將反應(yīng)混合物倒入冰中，濾出沉淀物并用水沖洗。干燥后制得目的產(chǎn)物，為米色粉末。
步驟B 3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰胺將0.48mmol上述步驟A的產(chǎn)物在10ml 28％氫氧化銨、2ml水和1ml丙酮的混合物中于室溫下攪拌過(guò)夜。觀察到緩慢地轉(zhuǎn)變成溶液，在過(guò)夜后得到混濁的橙色溶液。將溶液倒入預(yù)先于冰浴中冷卻的1N HCl中。將形成的懸浮液攪拌10分鐘，過(guò)濾收集粗產(chǎn)物。進(jìn)行硅膠色譜純化，用90/10CH2Cl2/丙酮混合物作為洗脫劑。
熔點(diǎn)197-200℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值 48.64.3310.6316.22實(shí)測(cè)值 48.81 4.4910.2316.27實(shí)施例503-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-丙基苯磺酰胺將實(shí)施例49步驟A的產(chǎn)物與適宜的胺反應(yīng)獲得該化合物。
熔點(diǎn)86-91℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值52.165.309.6014.66實(shí)測(cè)值52.965.309.3314.41實(shí)施例513-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-異丙基苯磺酰胺將實(shí)施例49步驟A的產(chǎn)物與適宜的胺反應(yīng)獲得該化合物。
熔點(diǎn)151-155℃元素微量分析
C％H％ N％ S％計(jì)算值52.165.309.6014.66實(shí)測(cè)值52.415.509.6814.66實(shí)施例523-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸二乙酯在氮?dú)夥障?，?.40mmol實(shí)施例38的溴化合物、16.2mmol亞磷酸二乙酯、16.2mmol三乙胺、1.62mmol Pd[P(Ph)3]4的混合物在110℃下在4ml DMF中攪拌過(guò)夜。蒸出DMF，將殘余物加入乙酸乙酯中，將有機(jī)相用1N NaOH、水、飽和NaCl洗滌。干燥并真空蒸發(fā)后制得一種混合物，將其在乙醚中結(jié)晶制得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)148-152℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值53.095.576.197.09實(shí)測(cè)值53.085.646.106.95實(shí)施例533-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸氫乙酯在70℃下，將0.66mmol實(shí)施例52的產(chǎn)物在3ml 1N NaOH中攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)溶液用1N HCl酸化，濾出白色沉淀物，獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)177-182℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值50.94 4.996.607.56實(shí)測(cè)值50.85 5.026.597.65
實(shí)施例543-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸將乙腈(20ml)、0.66mmol實(shí)施例52的產(chǎn)物和1.98mmol溴代三甲基硅烷在回流下攪拌1小時(shí)。真空蒸出溶劑和過(guò)量的試劑，將殘余物加入10ml甲醇中。攪拌30分鐘后，將溶液蒸發(fā)至干并將殘余物加入1N HCl中。獲得一種膠狀物，通過(guò)加入少量CH2Cl2使其結(jié)晶。過(guò)濾回收目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)166-169℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值 48.494.327.07 8.09實(shí)測(cè)值 48.344.297.00 8.06實(shí)施例557-(3-甲基苯氧基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物按照實(shí)施例1步驟E所述的方法，使實(shí)施例33步驟F獲得的產(chǎn)物與3-甲基苯基-硼酸偶聯(lián)制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)116-118℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.265.234.8411.08實(shí)測(cè)值62.695.174.9410.90按照實(shí)施例28所述的方法，在步驟B中采用乙基碘以及在步驟E中使用適宜的芳基硼酸制得實(shí)施例56-61的化合物。
實(shí)施例564-乙基-7-[(3-甲硫基)苯氧基]-3，4-二氫-2H-[1，2，4]-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)127-130℃元素微量分析
C％H％ N％ S％計(jì)算值54.835.187.9918.30實(shí)測(cè)值54.805.167.9718.22實(shí)施例574-乙基-7-(3-甲基苯氧基)-3，4-二氫-2H-[1，2，4]苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)72-75℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值60.365.708.8010.07實(shí)測(cè)值60.6 5.648.829.97實(shí)施例58N-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲磺酰胺熔點(diǎn)165-168℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值 48.354.8210.5716.13實(shí)測(cè)值 48.745.0210.3916.22實(shí)施例591-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苯基}乙酮熔點(diǎn)164-166℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值58.945.248.099.26實(shí)測(cè)值59.065.247.818.88
實(shí)施例60乙基-7-(3-噻吩基氧基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)152-154℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值50.304.559.0320.66實(shí)測(cè)值50.264.428.9220.97實(shí)施例617-(3，4-二甲基苯氧基)-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)109-111℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值61.426.068.439.65實(shí)測(cè)值61.376.098.259.36實(shí)施例623-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯胺按照實(shí)施例42所述的方法，通過(guò)還原實(shí)施例15的硝基產(chǎn)物獲得該化合物。
熔點(diǎn)128-132℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值56.415.3713.1610.04實(shí)測(cè)值56.845.5312.8910.17實(shí)施例63N-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺在實(shí)施例43所述條件下，使實(shí)施例62的胺與三氟甲磺酸酐反應(yīng)獲得該化合物。
熔點(diǎn)136-138℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值 42.57 3.579.3114.21實(shí)測(cè)值 43.24 3.769.1014.33實(shí)施例641-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙醇向0.8ml無(wú)水乙醇中分多次加入0.42mmol NaBH4，然后加入0.21mmol實(shí)施例59的產(chǎn)物。將溶液在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，通過(guò)滴加1N HCl酸化。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相洗滌(水，飽和NaCl)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)制得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)60℃元素微量分析C％ H％N％S％計(jì)算值58.605.798.04 9.20實(shí)測(cè)值58.575.717.75 8.97實(shí)施例653-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]硼酸按照實(shí)施例27所述的方法獲得該化合物。
熔點(diǎn)228-230℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值55.164.638.049.20實(shí)測(cè)值54.894.697.899.32
實(shí)施例663-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺按照實(shí)施例39所述的方法，通過(guò)氨化實(shí)施例65的產(chǎn)物制得該化合物。
熔點(diǎn)85-90℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值55.324.9312.109.23實(shí)測(cè)值55.215.1311.528.85實(shí)施例673-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺按照實(shí)施例40所述的方法，通過(guò)氨化實(shí)施例65的產(chǎn)物制得該化合物。
熔點(diǎn)65-70℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.585.6411.198.54實(shí)測(cè)值57.545.7810.558.20實(shí)施例683-苯氧基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照實(shí)施例1所述的方法，在步驟A中采用5-氯丙酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)211-213℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值61.805.498.489.70實(shí)測(cè)值61.615.458.359.79
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究在非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中由AMPA誘導(dǎo)的興奮性電流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的大腦皮層制備，采用硫氰酸胍鹽/苯酚/氯仿法。通過(guò)在低-dT纖維素上進(jìn)行色譜處理而分離出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母細(xì)胞的水平注射。在18℃下將卵母細(xì)胞培養(yǎng)2-3天以使受體表達(dá)，然后在8-10℃下貯藏。
通過(guò)雙電極“電壓鉗(voltage-clamp)”法，在20-24℃下于OR2介質(zhì)中在Plexiglass室中對(duì)電生理學(xué)進(jìn)行記錄(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，第三電極置于用作參比的浴中。
經(jīng)培養(yǎng)介質(zhì)應(yīng)用所有化合物，在應(yīng)用結(jié)束時(shí)測(cè)量電流。AMPA的使用濃度為10μM。對(duì)于每一個(gè)研究的化合物，測(cè)定產(chǎn)生兩倍(EC2X)或五倍(EC5X)于僅由AMPA誘導(dǎo)的電流強(qiáng)度(5-50nA)的濃度。
b-結(jié)果本發(fā)明的化合物在很大程度上加強(qiáng)了AMPA的興奮性作用，它們的活性明顯優(yōu)于對(duì)比的化合物。具體而言，實(shí)施例3的化合物的EC2X為0.8μM，EC5X為3.6μM，實(shí)施例29的化合物的EC2X為1.4μM，EC5X為4.5μM。
藥物組合物制備1000片片劑的配方，每片包含100mg的實(shí)施例1的化合物實(shí)施例1的化合物 100g羥基丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，它們的異構(gòu)體以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示芳基或雜芳基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，R5表示氫原子或鹵原子，應(yīng)當(dāng)理解●“芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)，或其中至少有一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)?；〈?、氨基羰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、單-或二-((C1-C6)烷基磺?；?氨基、單-或二-(三氟甲基磺?；?氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、芐氧基或苯基(任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，●“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)或其中至少有一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺?；被?。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中，R2表示氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中，OR1基團(tuán)是在攜帶它的苯基的b位置。
4.權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中，R1表示取代或未取代的苯基。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中，A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，優(yōu)選1。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為7-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，和其異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸，和其異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺，和其異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯基]甲磺酰胺，和其異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基-膦酸氫乙酯，和其異構(gòu)體。
11.式(I)化合物的制備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相鄰的CHR3形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在堿存在下，在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中與式(III)的酰氯反應(yīng)Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，然后，將該化合物在堿性介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲酰胺介質(zhì)中，在硼氫化鈉存在下進(jìn)行還原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將其用三溴化硼處理制得式(VII)的化合物 其中，R2和m如前所定義，(b)或者如下所述進(jìn)行環(huán)化*在式(VIII)的脒的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●采用金屬氫化物還原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X存在下采用強(qiáng)堿進(jìn)行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，或者*在式(XII)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中，R1如式(I)所定義，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定義， 其中，R1、R2和m如式(I)所定義，如果需要的話，針對(duì)基團(tuán)R1的取代基，將式(I/a1)或(I/a2)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/a1)或(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
12.A表示CR4R5基團(tuán)的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮處理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，將其在堿性介質(zhì)中進(jìn)行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過(guò)量的乙二醇和催化量的對(duì)甲苯磺酸存在下進(jìn)行加熱回流以脫乙?；频檬?XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進(jìn)行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，任選地，根據(jù)所需的基團(tuán)R3的性質(zhì)，將該化合物的氮原子任選地用保護(hù)基保護(hù)，然后，在用強(qiáng)堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基且P表示離去基團(tuán)，在對(duì)氮原子脫保護(hù)后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，將式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--進(jìn)行催化還原制得式(XX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，--或者通過(guò)用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，所生成的化合物的羥基通過(guò)用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機(jī)鎂化合物R′4-MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1，R′2，R3和R′4如前所定義，將式(XIXb)的化合物--進(jìn)行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中R1如式(I)所定義，獲得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定義，如果需要的話，針對(duì)基團(tuán)R1的取代基，將式(I/b)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物作為活性成分，并包含一種或多種可藥用的惰性、無(wú)毒的賦形劑或載體。
14.用作藥物，例如AMPA調(diào)節(jié)劑的權(quán)利要求13的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其異構(gòu)體和其加成鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P9/10GK1606560SQ02825812
公開日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者A·科爾迪, P·德索, P·萊塔熱 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室