專利名稱：一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種女性用宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，更具體地說，是涉及一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前，市場上含孕酮宮內(nèi)給藥系統(tǒng)主要是曼月樂(Mirena)，但其為支架結(jié)構(gòu)，對婦女的子宮造成一定損傷。用于治療婦科疾病的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)也通常是以宮內(nèi)節(jié)育器的形式出現(xiàn)。宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterine Device, IUD)是放置在女性子宮腔內(nèi)的避孕器具,是一種安全、有效、簡便、經(jīng)濟(jì)，并且可逆的節(jié)育方法。2002年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過I. 56億婦女使用IUD，且其使用率呈上升趨勢，我國使用IUD的女性超過I億，約占全世界總使用人數(shù)的2/3。國內(nèi)廣泛使用的含藥宮內(nèi)給藥系統(tǒng)中的藥物主要是吲哚美辛、甾體激素，如以市場暢銷的曼月樂為代表的IUD其含藥為甾體激素。曼月樂為T型支架，橫臂材料為聚乙烯，釋藥系統(tǒng)為左炔諾孕酮(LNG)與硅橡膠共混物儲庫。支架結(jié)構(gòu)的宮內(nèi)節(jié)育器，放置技術(shù)要求高，與子宮形態(tài)不吻合時(shí)可導(dǎo)致節(jié)育器的脫落、疼痛、意外妊娠以及不正?；驀?yán)重的子宮出血副反應(yīng)，給育齡婦女身心健康造成傷害，同時(shí)使用曼月樂的婦女的閉經(jīng)發(fā)生率較高。2001 年，比利時(shí)研制一種無支架的 IUS : (FibroPlant levonorgestrel intrauterinesystem)，釋藥的基體材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，藥物為LNG，用于治療月經(jīng)過多與避孕，通過有效的抑制內(nèi)膜而有效的減少出血量，并達(dá)到避孕的效果。這種宮內(nèi)節(jié)育器有兩種規(guī)格，分別釋放LNG 141!8/(1或2(^8/(1，使用期限均為5年。同為比利時(shí)研制的Femilis含藥宮內(nèi)節(jié)育器，結(jié)構(gòu)與曼月樂相近，同為T型IUD，具有柔性臂，釋藥系統(tǒng)的基體材料為EVA，釋放LNG 20ii g/d，使用期限為5年，另一種比Femilis尺寸小一些的Femilisslim適用于已絕經(jīng)婦女,其釋放LNG 20 y g/d, 3年使用期。Femilis系列宮內(nèi)節(jié)育器與曼月樂相比，簡化了放置技術(shù)的要求。另一類宮內(nèi)給藥系統(tǒng)是通過銅與藥物協(xié)同作用，起到避孕或治療婦科疾病的作用。含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在宮腔的宮底部釋放大量銅離子，能改變子宮內(nèi)膜堿性磷酸酶的活性，影響子宮內(nèi)膜與孕卵的同步發(fā)育，同時(shí)具有殺精子和細(xì)胞毒性作用，可靠地增加了抗生育效果，但對于含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，銅離子存在“爆釋”現(xiàn)象，即含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在置入子宮的初期存在的銅離子釋放速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于初期以后的平均釋放速率的現(xiàn)象。這種“爆釋”現(xiàn)象導(dǎo)致宮腔液中的銅離子濃度比正常時(shí)候高出數(shù)倍甚至數(shù)十倍，過高的銅離子濃度不但不再增強(qiáng)含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的避孕效果，反而會(huì)加重子宮內(nèi)膜的炎癥和組織損傷，使子宮內(nèi)膜局部纖溶活性增加，最終成為導(dǎo)致宮內(nèi)給藥系統(tǒng)置入初期出血量增大、出血時(shí)間延長、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之一。綜上，目前研究的含孕酮的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)或者為支架結(jié)構(gòu)，會(huì)對婦女的子宮造成一定損傷；或者為含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，其中銅的副作用也對婦女造成了一定的傷害。個(gè)別宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的研究已進(jìn)展至臨床前期，但距實(shí)際應(yīng)用還有較大距離，而且存在給藥系統(tǒng)形態(tài)不合理的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種長度小、重量輕、高效、可逆的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。藥芯中，孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質(zhì)量比為0. I 30 100。尾絲材料是聚乙烯或聚丙烯。所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物。所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。交聯(lián)型聚合物的制備采用一步聚合成型法或輻照法。一步聚合成型法于80 160°C下在模具內(nèi)進(jìn)行，單體混合摩爾比為100 : 0 0 100，交聯(lián)劑與單體混合物的摩爾比為0. 01 IOmol %。交聯(lián)劑為雙環(huán)均可發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)的雙環(huán)環(huán)酯，為2，4，8，10-雜螺[5，5]十一燒_3，9_ 二麗(結(jié)構(gòu)式I)、5，5'-氧基二亞甲基二(5_乙基-I，3_ 二氧雜環(huán)己燒~2~麗)(結(jié)構(gòu)式2)、4，4' - 二氧雜環(huán)庚烷_7，7' -二酮(結(jié)構(gòu)式3)或5，5' _(丙烷-二基)二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(結(jié)構(gòu)式4)中的一種或一種以上。
〇
o 丫。o 丫。
° °
O結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)式權(quán)利要求
1.一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，藥芯中，孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質(zhì)量比為0. r30 :100。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物，所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，交聯(lián)型聚合物的制備采用一步聚合成型法或輻照法。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，一步聚合成型法中的交聯(lián)劑為雙環(huán)均可發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)的雙環(huán)環(huán)酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的交聯(lián)劑為2，4，8，10-雜螺[5，5] i^一烷-3，9-二酮、5，5’-氧基二亞甲基二(5-乙基_1，3- 二氧雜環(huán)己燒~2~酮)、4，4’ - 二氧雜環(huán)庚燒-7，7’ - 二酮或5，5’ -(丙燒-二基)二氧雜環(huán)庚烷-2-酮中的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，一步聚合成型法于8(T16(TC下在模具內(nèi)進(jìn)行，單體混合摩爾比為100:(T0:100，交聯(lián)劑與單體混合物的摩爾比為0. Of 10mol%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，輻照法為將基體材料為線型聚合物或星型聚合物的緩控釋管材和藥芯在X射線、靜電加速器或電子直線加速器上進(jìn)行f IOM劑量的照射。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的緩控釋管材中還添加了粒徑為5 150 的氯化鈉或泊洛沙姆，加入量占緩控釋管材總重量的0. 5 10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，緩控釋管材的外徑為I. 2 3. 0 mm,壁厚0. 2 0. 5mm,宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的長度為20 40 mm,釋放量為2 40 yg/d。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的兩端均設(shè)置了固定結(jié)，分別為固定結(jié)一和固定結(jié)二。
12.—種權(quán)利要求I所述的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于， 當(dāng)生物降解聚合物為線型聚合物或星型聚合物時(shí)，制備步驟為， (1)緩控釋管材的制備采用螺桿擠出機(jī)法或模壓法，緩控釋管材的外徑為I.2 3. 0mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)藥芯的制備將質(zhì)量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物和生物降解聚合物混合均勻后，采用螺桿擠出機(jī)法或模壓法將混合料制成藥芯；(3)利用滴加法或壓合法對緩控釋管材進(jìn)行封堵； 當(dāng)生物降解聚合物為交聯(lián)型聚合物時(shí)，制備步驟為， (1)緩控釋管材的制備采用一步聚合成型法或輻照法進(jìn)行交聯(lián)，緩控釋管材的外徑為I.2 3. O mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)藥芯的制備將質(zhì)量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與線型聚合物或星型聚合物混合均勻，使用螺桿擠出機(jī)法或模壓法將混合料制成藥芯后采用輻照法進(jìn)行交聯(lián)； (3)利用溶脹法或滴加法對緩控釋管材進(jìn)行封堵。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，緩控釋管材的制備過程中還添加了粒徑為5 150i!m的氯化鈉或泊洛沙姆，加入量占緩控釋管材總重量的0. 5 10%。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物，所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，滴加法的具體步驟為，將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將生物降解材料熔化，滴加到緩控釋管材的兩端，冷卻后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端；或者先將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將生物降解材料溶于有機(jī)溶劑中形成粘稠液體，再滴加到緩控釋管材的兩端，待溶劑揮發(fā)后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端； 壓合法具體步驟為，將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將緩控釋管材的兩端分別在加熱設(shè)備上加熱并同時(shí)施加壓力成型，冷卻后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端；或者先將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將緩控釋管材的兩端置于有機(jī)溶劑中，取出后施加壓力成型，待溶劑揮發(fā)后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端； 溶脹法的具體步驟為，將緩控釋管材的兩端浸入有機(jī)溶劑中使之溶脹，然后將制得的藥芯以及尾絲裝入兩端已經(jīng)溶脹的緩控釋管材中，最后塞入交聯(lián)型聚合物，待溶劑揮發(fā)完全后即可實(shí)現(xiàn)封堵。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基酰胺、二甲基亞砜中的一種以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種女性用宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，更具體地說，是涉及一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。本發(fā)明提供了一種長度小、重量輕、高效、可逆的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。本發(fā)明無支架，不含銅離子、安全、實(shí)用，放置技術(shù)簡單。
文檔編號A61J3/00GK102743328SQ20121012606
公開日2012年10月24日 申請日期2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月26日
發(fā)明者關(guān)艷敏, 李建新, 楊丹, 楊立群 申請人:遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院