專利名稱：作為trpv3拮抗劑的稠合咪唑衍生物的制作方法
作為TRPV3拮抗劑的稠合咪唑衍生物技術(shù)領(lǐng)域
本專利申請總體而言涉及具有瞬時受體電位香草素3(TRPV3)拮抗劑活性的稠合咪唑衍生物。
背景技術(shù)：
離子移動通過細胞膜通過專門的蛋白實現(xiàn)。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協(xié)助調(diào)控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內(nèi)的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。
TRPV3是鈣通透性通道，尤其是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調(diào)節(jié)陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調(diào)節(jié)膜電位。TRPV3受體在機理上有別于電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進行應答，并打開通道以允許鈣離子從胞外基質(zhì)流入，從而引起胞內(nèi)鈣水平或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(1ng-1asting)TRP通道通常是配體門控的(通過化學試劑如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和熱進行調(diào)節(jié))，并且在離子濃度方面產(chǎn)生更持久的變化。這些機理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結(jié)構(gòu)上的差異。因此，盡管在多種細胞類型中和應答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調(diào)節(jié)離子流與膜電位的作用，認識到不同種類的離子通道之間在結(jié)構(gòu)性、功能和機理方面的顯著差異十分重要。
TRPV3 蛋白是在皮膚細胞(Peier 等，Science (2002)，296，2046-2049)和背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓和腦(Xu 等，Nature (2002)，418，181-185 ;Smith 等，Nature (2002),418,186-188)中表 達的熱敏通道。TRPV3在皮膚中也高度表達。在角質(zhì)形成細胞系中，TRPV3的刺激引起炎癥介體、如白細胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調(diào)節(jié)由炎癥刺激的釋放引起的疼痛和炎癥中發(fā)揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于篩選分析，以鑒別對TRPV3 (包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進行調(diào)節(jié)的化合物。US2004/0009537(' 537申請)公開了對應于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，,537申請的SEQ ID Nos 106和107分別對應于人的核酸序列和氨基酸序列。'537申請的SEQ ID Nos 108和109分別對應于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。
TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉(zhuǎn)導。因此，期望鑒別并制出可調(diào)節(jié)TRPV3的一種或多種功能的化合物。
WO 2007/056124、WO 2006/017995, WO 2008/140750 和 W02008/033564 公開了用于治療TRPV3介導的多種疾病的TRPV3調(diào)節(jié)劑、尤其是拮抗劑。WO 2006/065686和 TO 2007/042906 公開了苯并吡喃衍生物；W0 2009/084034、WO 2009/109987 和WO 2009/130560申請公開了用于TRPV3調(diào)節(jié)劑、尤其是涉及TRPV3拮抗劑的不同支架(scaffolds)。
在致力于發(fā)現(xiàn)更好的鎮(zhèn)痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥(conditions)和/或障礙(disorders)進行治療性處理。發(fā)明內(nèi)容
一方面，本專利申請?zhí)峁┚哂蠺RPV3拮抗劑活性的式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II):
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III):
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自: 2- {(E) -2- [2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑； 2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑； 1-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(E) -2- [2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基} -1H-苯并咪唑； 2-[ (E) -2- (2-[環(huán)戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1- (5-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑； 2- [ (E) ~2~ (2-節(jié)氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-1- (3, 5- _■氣卩比淀~2~基)-1H-苯并咪唑；
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物在制備用于在有需要的受試者體內(nèi)預防、改善或治療由香草素受體介導的綜合征、疾病或障礙的藥物方面的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物在藥物制備方面的用途，其中與TRPV3功能相關(guān)的疾病、障礙、綜合征或病癥的癥狀選自于由下述癥狀組成的組:疼痛；急性疼痛；慢性疼痛 ’傷害感受性疼痛；神經(jīng)性疼痛；術(shù)后疼痛；牙痛；癌癥疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關(guān)節(jié)痛；神經(jīng)病變；神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；神經(jīng)損傷；糖尿病神經(jīng)病變；神經(jīng)退行性疾??；視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)性皮膚障礙；中風；膀胱過敏癥；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢癥，如尿毒癥瘙癢；發(fā)熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑郁癥；亨廷頓氏舞蹈?。挥洃浟p退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS);癡呆；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；糖尿病；肥胖癥；蕁麻疹；光化性角化??；角化棘皮瘤；脫毛癥；美尼爾氏??；耳鳴；聽覺過敏；焦慮癥；和良性前列腺增生。
7.如權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物在制備用于在有需要的受試者體內(nèi)治療疼痛的藥物方面的用途，包括給予所述受試者治療有效量的藥物，優(yōu)選所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術(shù)后疼痛。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物的用途，所述用途為在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎或類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物方面的用途。
9.如權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物在制備用于在有需要的患者體內(nèi)治療神經(jīng)性疼痛或炎癥的藥物方面的用途，包括給予所述受試者治療有效量的藥物。
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有小于IOOnM的I C5tl，所述IC5tl通過45鈣吸收分析測定。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的瞬時受體電位香草素(TRPV)調(diào)節(jié)劑。特別地，本文所述的化合物可用于治療或預防由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。同時，本文也提供了制備本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中間體、其藥物組合物以及治療或預防由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法。
文檔編號A61K31/428GK103204813SQ201210008469
公開日2013年7月17日 申請日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者維·薩·普拉薩達奧·林加姆, 亞伯拉罕·托馬斯, 尚塔拉姆·卡希納特·帕唐加爾, 阿吉塔·尚卡爾·明德, 賈維德·優(yōu)素?！たㄍ? 尼利馬·坎拉特卡-喬希, 維迪亞·加納帕蒂·卡蒂格 申請人:格蘭馬克藥品股份有限公司