專利名稱：吡嗪并吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡嗪并吲哚類化合物，特別是涉及通式Ⅰ的化合物及其藥用酸加合鹽。
式中R1代表氫，鹵素，三氟甲基，低碳烷基，羥基或低碳烷氧基，R2代表氫或鹵素，R3代表氫，低碳烷氧基或低碳烷硫基，前題是若R1和R2都不是氫時(shí)，R3只能是氫。
這些化合物及其鹽是新的，具有有價(jià)值的治療性質(zhì)的特點(diǎn)。尤其是它們適于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眼和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個(gè)性障礙和強(qiáng)迫觀念與行為的障礙，社會恐怖，恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機(jī)能障礙。
本

發(fā)明內(nèi)容
是通式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽本身，以及作為藥用有效物質(zhì)，含有通式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽的藥劑，這些藥劑的制法，以及通式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽用于治療或預(yù)防前述的疾病和障礙的用途，或者用于制造治療這些疾病和障礙的藥劑，以及制造上述式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽以及用于制造它們的合適的中間體。
“低碳”一詞系指最多為7碳的基團(tuán)和化合物，優(yōu)選是最多為4個(gè)碳原子?！巴榛币辉~系指直鏈或支鏈的飽和烴基，如甲基，乙基，異丙基或叔丁基?！巴檠趸币辉~系指經(jīng)氧原子結(jié)合的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基。“烷硫基”一詞系指經(jīng)一硫原子結(jié)合的烷基，如甲硫基或乙硫基?！胞u素”系指F，Cl，Br和碘四種。
“藥用酸加合鹽”一詞包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸生成的鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，丁二酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等等。所有熟悉該領(lǐng)域技術(shù)的人並對要轉(zhuǎn)變成鹽的酸性質(zhì)加以考慮都很容易制備這類鹽。
式Ⅰ的優(yōu)選化合物是R3為低碳烷氧基，尤其是其中R1為氫或鹵素，R2為鹵素。
其它優(yōu)選的化合物是R3為氫，R1和R2都是鹵素。
相當(dāng)特別優(yōu)選的化合物是9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
式Ⅰ的另一些化合物實(shí)例是8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
7-氯-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
8-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽的制備是還原通式Ⅱ的化合物，如若需要，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加合鹽。

式中R1，R2和R3的含義同上。
該還原反應(yīng)的進(jìn)行優(yōu)選用氫化鋁鋰或類似的還原劑如二硼烷等處理。反應(yīng)于惰性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行，溫度是室溫到沸騰溫度，優(yōu)選為沸騰溫度。
式Ⅰ化合物的藥用酸加合鹽可考慮的不僅是與無機(jī)酸形成的鹽，也可與有機(jī)酸成鹽。這樣的鹽的實(shí)例是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等等。所有對本領(lǐng)域的技術(shù)熟悉的人都可按已知的方法制備這些鹽。
作為原料的各種化合物可以例如按照下述的反應(yīng)流程圖進(jìn)行制取，每步反應(yīng)后面加以說明。
反應(yīng)流程Ⅰ

R11代表氫，鹵素，三氟甲基，低碳烷基，羥基或低碳烷氧基，R21代表氫或鹵素，Ra和Rb各代表低碳烷基。
式Ⅲ的鄰氨基苯甲酸與式Ⅳ的醇反應(yīng)，得到式Ⅴ的相應(yīng)酯。由式Ⅲ和Ⅳ化合物按常規(guī)方法可得到式Ⅴ的這些酯，例如參見Tetrahedron33，217(1977)或用類似的方法制備。
式Ⅴ的酯用α-鹵代羧酸烷酯例如α-溴代乙酸乙酯處理，得到式Ⅵ化合物。α-鹵代羧酸烷酯可同時(shí)方便地作為試劑和溶劑，加入等摩爾量的碳酸鹽如碳酸鉀。該反應(yīng)優(yōu)選于溫度大約20～80℃下進(jìn)行，類似于Pr.RoySoc。148，(1958)的方法。
然而，式Ⅵ化合物可先將式Ⅲ的鄰氨基苯甲酸與甲醛反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式Ⅶ化合物來制備，這個(gè)反應(yīng)可方便地在反應(yīng)條件下是惰性的溶劑中進(jìn)行，例如低碳醇，優(yōu)選為甲醇。然后，這樣得到的式Ⅶ化合物與氰化合物如氰化鉀在極性溶劑，優(yōu)選為水中，在反應(yīng)溫度約60℃下轉(zhuǎn)變成式Ⅷ化合物。用堿水溶液如氫氧化鈉溶液處理式Ⅷ化合物，得到式Ⅸ化合物。該反應(yīng)優(yōu)選于大約100～120℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式Ⅸ化合物與醇反應(yīng)可轉(zhuǎn)變成式Ⅵ化合物，該方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。
然而，式Ⅵ化合物也可將式Ⅹ的N-羧氨基苯甲酸酐與α-鹵代乙酸乙酯例如與溴代乙酸乙酯于極性溶劑如DMSO中反應(yīng)，然后與醇反應(yīng)而制得。
式Ⅵ化合物環(huán)合，得到式Ⅺ的吲哚。這些化合物是已知的，例如可見于J.HeterocyclicChem.16，221(1979)，或可用類似的方法制備。
式Ⅺ的吲哚與烷化劑反應(yīng)生成式Ⅻ化合物，例如與硫酸二烷酯或重氮甲烷反應(yīng)。該反應(yīng)在醇性溶劑，優(yōu)選為甲醇于室溫下進(jìn)行。
式Ⅻ與1，2-二溴乙烷反應(yīng)生成式ⅩⅢ化合物。該反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行。該反應(yīng)是在由水和水不混溶的有機(jī)溶劑構(gòu)成的兩相系統(tǒng)中在有強(qiáng)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下攪拌進(jìn)行的。方便地是用1，2-二溴乙烷既作溶劑又是反應(yīng)試劑。作為強(qiáng)堿的例如用氫氧化鉀或氫氧化鈉是適宜的?？捎猛ǔ５南噢D(zhuǎn)移催化劑。適宜的催化劑例如是氯化芐基三甲銨，溴化四丁基銨和類似的化合物。反應(yīng)優(yōu)選于大約20～80℃溫度下進(jìn)行。
式ⅩⅢ化合物用氨環(huán)合，得到式Ⅱa化合物，即式Ⅱ中R3為低碳烷氧基的化合物，反應(yīng)在熱壓釜中溫度為80-100℃、優(yōu)選為80℃下進(jìn)行。
反應(yīng)流程Ⅱ

R11，R21，Ra和Rb的意義同上。
式ⅩⅣ的吲哚與1，2-二溴乙烷反應(yīng)得到式ⅩⅤ化合物。該反應(yīng)是在上述的相轉(zhuǎn)移催化劑條件下進(jìn)行，即與由式Ⅻ化合物制備式ⅩⅢ化合物的條件相同。
式ⅩⅣ化合物是已知的，例如可見于Synthesis1985，186，或可用類似的方法制備。
式ⅩⅤ化合物用氨環(huán)合得到式ⅩⅥ化合物。該反應(yīng)在熱壓釜中于溫度50-100℃、優(yōu)選為80℃下進(jìn)行。
若式ⅩⅥ中R11和R21不是氫，則式Ⅱ的化合物R3為氫(根據(jù)定義R1和R2都不得是氫)，經(jīng)還原則可按本發(fā)明制造出相應(yīng)的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅥ化合物與硫代氰酸堿鹽(例如硫氰酸鉀)和溴于醇(例如甲醇)中反應(yīng)得到式ⅩⅦ化合物。該反應(yīng)在溫度為-70℃到室溫范圍內(nèi)進(jìn)行，類似于在J.Am.Chem。Soc.82，2742(1960)中所述的方法。
或ⅩⅦ化合物用堿(例如氧化化鈉)于PH10-14和溫度80-100℃范圍內(nèi)處理，得到式ⅩⅧ化合物。該反應(yīng)在極性溶劑中，優(yōu)選為水/醇混合液中進(jìn)行。
式ⅩⅧ化合物與烷化劑，例如與硫酸二烷酯或重氮甲烷反應(yīng)，得到式Ⅱb中R3為低碳烷硫基的化合物。
然而，式Ⅱb化合物也可由式ⅩⅠⅩ的3-巰基-2-吲哚羧酸制備。式ⅩⅠⅩ化合物與烷化劑例如硫酸二烷酯或重氮甲烷反應(yīng)，得到式ⅩⅩ化合物。式ⅩⅩ化合物是已知的，例如見于J.Am.Chem.Soc.82，2742(1960)，或用類似的方法制備。
式ⅩⅩ化合物用1，2-二溴乙烷處理，生成式ⅩⅪ化合物。該反應(yīng)在類似于前述的相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行，即類似于由式Ⅻ化合物制備式ⅩⅢ化合物的條件。
式ⅩⅪ化合物用氨環(huán)合，生成式Ⅱb化合物，即式Ⅱ中R3為低碳烷硫基的化合物。
用作中間體的式Ⅱ化合物是新的，也是本發(fā)明的內(nèi)容。作為原料或中間體的其余的化合物屬于一類已知的物質(zhì)。
如前提及，式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽具有有價(jià)值的藥效學(xué)性質(zhì)。它們能與5-羥色胺受體結(jié)合，因而適于治療或預(yù)防前述的疾患和障礙，並且也適于制造相應(yīng)的藥劑。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物與5-羥色胺受體結(jié)合作用是用離體的標(biāo)準(zhǔn)方法測定。下面列出的試驗(yàn)是對各種受體的研究。
a)與5HT1A受體的結(jié)合是按J.S.Peroutka，Biol.Psychiatry 20，971-979(1985)的方法與3H-8-OH-DPAT結(jié)合。
b)與5HT1B受體的結(jié)合是按S.J。Peroutka，Brain Res.344，167-171(1985)或M.B.Emerit等Biochem Pharmacol.34，883-892(1985)的方法進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。
c)與5HT1C受體的結(jié)合是按A。Pazos等Europ.J.Pharmacol.106，539-546或D.Hayer，Receptor Research 8，59-81(1988)的方法與3H-美舒麥角的結(jié)合試驗(yàn)。
d)與5HT2受體的結(jié)合是按J.E.Leysen，Molecular Pharmacology 21，301-304(1981)的方法與3H-美它絲氨酸的結(jié)合試驗(yàn)。
受試化合物測定IC50，即50%與受體結(jié)合的配基被置換的受試化合物的nMol濃度。
下表列出了本發(fā)明某些化合物和一些對照化合物測定的活性。
試驗(yàn)方法

A＝10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚B＝8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚C＝9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚D＝8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚E＝9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚F＝7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚G＝8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚H＝9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚I＝1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚J＝9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚K＝1，2，3，4-四氫-10-甲硫基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚L＝7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚
M＝6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚N＝9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚式Ⅰ的一些化合物還進(jìn)行了動物試驗(yàn)。
對mCPP-引起大鼠陰莖勃起的拮抗作用已證明陰莖勃起取決于5HT1C受體的刺激作用，可見于Berendsen和Broekkamp，Eur.J.Pharmacol.135，179-184(1987)。給受試物前，用mCCP預(yù)處理，測定45分鐘內(nèi)發(fā)生陰莖勃起的數(shù)目，ID50是抑制50%勃起的受試物質(zhì)的劑量。
物質(zhì) ID50(mg/kg.s.c.)B4.2C17.0E4.3I2.7N4.2對喹哌嗪引起大鼠搖頭的拮抗作用“搖頭”取決于對5HT2受體的刺激作用，見Goodwin和Green，British J.Pharmacol.84，743-753(1985)，動物用喹哌嗪預(yù)處理，給受試化合物，確定于45分鐘內(nèi)發(fā)生“搖頭”的數(shù)目。ID50是抑制50%“搖頭”數(shù)的劑量。
物質(zhì) ID50(mg/kg.s.c.)E3.1I3.0N5.2在進(jìn)行上述動物試驗(yàn)時(shí)，給動物(大鼠)以受試物質(zhì)B，C，E，I和N，皮下注射達(dá)30mg/kg，未觀察到任何毒性。由此可確定有毒性作用的劑量一定高于上述的皮下注射的30mg/kg劑量。
式Ⅰ化合物及其藥用酸的加合鹽可用作藥劑，即成藥物制劑。藥物制劑可口服，如片劑，包衣片劑，糖丸，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳液和懸浮液。然而也可直腸給藥，例如栓劑，或胃腸外用藥如注射液，或滴鼻用藥。
式Ⅰ化合物及其藥用酸的加合鹽可與藥用惰性的無機(jī)或有機(jī)載體加工制造成藥物制劑。乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石粉，硬脂或其鹽等可用作片劑、包衣片劑、糖丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜的載體例如是植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，軟膠囊不需要載體者，取決于有效成分的性質(zhì)。適于制造溶液及糖漿的載體例如是水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。適于注射液的載體例如是水，醇，多元醇，甘油，植物油等。適于栓劑的載體例如是天然的或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，增甜劑，著色劑，香味劑，改變滲透壓的鹽類，緩沖劑，包衣劑或抗氧劑，也可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
含式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽和無治療作用的載體的藥劑也是本發(fā)明的內(nèi)容。關(guān)于其制造方法，是將一個(gè)或多個(gè)式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽，如若需要可加入一個(gè)或多個(gè)有治療價(jià)值的物質(zhì)，並與一種或多種無療效的載體制成格林制劑。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物和其藥用酸加合鹽可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)疾患，例如抑制，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個(gè)性障礙和強(qiáng)迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損傷;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動障礙，以及各種藥劑的制法。劑量的變動范圍很寬，當(dāng)然，特定的病例需有特定的劑量要求?？诜闆r下，每日的劑量是大約一次劑量0.1mg到每日大約500mg的通式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽。當(dāng)然，若證明需要時(shí)，也可以超過上限劑量。
下面的實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)說明，但這並不意味著對其范圍作任何的限制。所有的溫度都是攝氏度。
實(shí)施例11.7g(7.7mmol)3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的懸浮液用30ml28%NaOH和200mg(0.6mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌1.5h。分開兩相，水相用甲苯萃取。合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，固體剩余物懸浮于70ml液氨中于熱壓釜中80℃攪拌24h。蒸掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮的粗品1.6g(96%)，不需純化進(jìn)入下步。
b)0.65g(3mmol)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥THF的溶液用228mg(6mmol)氫化鋰鋁處理，沸騰回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入30g硫酸鈉。過濾，濃縮濾液，剩余物溶于20ml乙醇，用10ml飽和的乙醇-HCl溶液處理，于0℃下濾集得到的結(jié)晶，得0.48g(67%)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，mp208°(分解)。
實(shí)施例2a)15.2g(83mmol)5-氟-鄰氨基苯甲酸乙酯和8.8g(83mmol)碳酸鈉于46ml(415mmol)溴代乙酸甲酯的懸浮液于80℃攪拌18h。真空蒸發(fā)該混合物，剩余物用184ml水、18.4ml乙醇和18.4ml25%氨水處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。得到的N-〔4-氟-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯的沉淀用己烷搗碎，吸濾，干燥。得到N-〔4-氟-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯12.5g(59%)，為淺黃色結(jié)晶，mp.66-67℃。
b)4.9g(214mmol)鈉于70ml乙醇的溶液與27.3g(102mmol)N-(2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于200ml的乙醚溶液反應(yīng)。混合物加熱回流2h，冷卻后用水處理，乙醚萃取。水層用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，少量水洗，干燥爐中干燥，得5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯粗品15.3g(67%)，甲苯重結(jié)晶，mp.152-154℃。
c)10g(44mmol)5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于400ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理，室溫下攪拌半小時(shí)后，再加入50ml重氮甲烷溶液，再于室溫下攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑后，得無定形的1-(2-溴乙基)-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯11.8g(99%)。
MSm/e(%基峰)343，345(M+，58)，328，330(14)，264(34)，250(46)，218(83)，41(100)。
e)11.8g(34.3mmol)1-(2-溴乙基)-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于330ml液氨的懸浮液于熱壓釜中80℃攪拌18h。氨蒸發(fā)后，剩余物用水處理，搗碎后吸濾。乙酸乙酯中重結(jié)晶得4.5g(57%)8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮。為白色結(jié)晶mp.220-223℃。
f)1.5g(6.4mmol)8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥THF的溶液用500mg(13mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加乙醚100ml和50g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml飽和的乙醇-HCl溶液處理，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，析出結(jié)晶，得到8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽1.2g(73%)，為白色結(jié)晶，mp219-221℃。
實(shí)施例3a)112g(65mmol)6-氟鄰氨基苯甲酸甲酯和6.9g(65mmol)碳酸鈉于36ml(325mmol)溴代乙酸甲酯的懸浮液于80℃攪拌18h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用180ml水、18ml乙醇和18ml25%氨水處理?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?h。得到N-〔3-氟-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯14.6g(91.2%)，不必純化用于下步。
b)2.7g(117mmol)鈉于40ml甲醇的溶液與13.5g(56mmol)N-〔3-氟-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于110ml乙醚溶液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h，冷卻。用水處理，乙醚萃取。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，少量水淋洗，剩余物懸浮于400ml甲醇，用150ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。室溫?cái)嚢璋胄r(shí)后再加入50ml重氮甲烷溶液，再于室溫下攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用60ml正己烷與60ml乙醚的混合液搗碎，吸濾結(jié)晶，得4-氟-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯7.6g(61%)，為白色結(jié)晶，mp.137-139℃。
c)7.6g(34mmol)4-氟-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯于170ml二溴乙烷的懸浮液用85ml28%NaOH和564mg(1.75mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌1.5h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮在340ml液氨中，于熱壓釜中80℃攪拌24h。蒸發(fā)氨氣，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。乙醇重結(jié)晶得9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮4.1g(51%)，為白色結(jié)晶，mp.190-193℃。
d)1.5g(6.4mmol)9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥THF溶液用500mg(13mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物用水小心分解，混合物用100ml乙醚稀釋，加入50g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml飽和乙醇-HCl溶液于0℃攪拌處理1h，析出結(jié)晶，得9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽1.3g(79%)，為白色結(jié)晶，mp227-231℃。
實(shí)施例4a)12g(64.6mmol)5-氯鄰氨基苯甲酸甲酯和6.9g(65mmol)碳酸鈉于36ml(323mmol)溴代乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌18hr，真空蒸發(fā)混合物，剩余物用180ml水，18ml乙醇和18ml25%氨水處理，室溫?cái)嚢?h。得到的沉淀用乙醇-水重結(jié)晶，得N-〔4-氯-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯11.2g(64%)，為白色針晶，mp.82-83℃。
b)1.25g(54.4mmol)鈉于20ml乙醇的溶液與6.87g(25.3mmol)N-〔4-氯-2-(甲氧羰基)苯基〕甘氨酸乙酯于20ml乙醚的溶液反應(yīng)，加熱回流2h。冷卻后，加水處理，乙醚萃取。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，少量水淋洗，干燥爐內(nèi)干燥，得5-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯4.8g(79%)，甲苯重結(jié)晶，mp.172-174℃。
c)2.6g(10.8mmol)5-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于100ml甲醇中的懸浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時(shí)后再加入50ml重氮甲烷溶液室溫下再攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，得到5-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯2.7g(定量)，為粉末狀粗品，少量樣品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，mp.125-127℃。
d)1.5g(5.9mmol)5-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的溶液用30ml28%NaOH和100mg(0.3mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌1h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于80ml液氨中，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。乙酸乙酯重結(jié)晶得8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.8g(54.4%)，為白色結(jié)晶，mp.218-220℃。
e)0.6g(2.4mmol)8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥THF的溶液用200mg(5.2mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心加水分解，混合物用100ml乙醚稀釋，並加入30g硫酸鈉。過濾后，濃縮濾液，剩余物溶于10ml乙醇，加入5mlHCl-乙醇飽和溶液，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。析出結(jié)晶。得到8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.48g(73%)，為黃色結(jié)晶，mp.234-235℃。
實(shí)施例5a)15.5g(63.5mmol)6-溴-鄰氨基苯甲酸乙酯和6.7g(63.5mmol)碳酸鈉于35ml(318mmol)溴代乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌18h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用180ml水，18ml乙醇和18ml25%氨水處理，混合物于室溫下攪拌2h。乳狀液用350ml乙醚萃取，有機(jī)相用水洗三次，每次175ml，用35ml飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥后蒸餾。得N-〔3-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯20.3g(96.3%)，為橙黃色油狀物，不必純化可直接用于下步。
b)1.6g(69mmol)鈉于60ml乙醇的溶液與19g(57.5mmol)N-〔3-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于60ml乙醚的溶液反應(yīng)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。黃色的懸浮液用580ml水稀釋，用干冰調(diào)節(jié)PH8。吸濾析出的結(jié)晶，用少量水洗滌，30℃真空干燥。得4-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯14.7g(90%)，為米色結(jié)晶，mp.155-160℃。
c)8.5g(30mmol)4-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于300ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理。半小時(shí)后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫再攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用60ml正己烷搗碎。得到4-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯7g(79%)，為白色結(jié)晶，mp.137-139℃。
d)7g(23.5mmol)4-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于117ml二溴乙烷的溶液用59ml28%NaOH和380mg(1.17mmol)溴化四丁銨處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物懸浮于230ml液氨中，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮粗品6.37g(92%)。乙醇中重結(jié)晶，mp.205-206℃。
e)4.04g(13.7mmol)9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于130ml干THF的溶液用1g(27mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，加入13g硫酸鈉，過濾，濾液濃縮后，剩余物溶于55ml乙醇，用30mlHCl乙醇飽和溶液處理，吸濾結(jié)晶，甲醇重結(jié)晶，得9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽1.56g(36%)，為白色結(jié)晶，mp.236-238℃(分解)。
實(shí)施例6a)10g(50mmol)4-氯-鄰氨基苯甲酸乙酯與5.3g(50mmol)碳酸鈉于20ml(180mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌18h。冷卻后混合物用20ml乙醇和20ml25%氨水處理。得到10g(70%)的N-〔4-氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕甘氨酸乙酯的沉淀，不必純化可進(jìn)入下一步反應(yīng)。
b)2.03g(88.2mmol)鈉于30ml乙醇的溶液與12g(42mmol)N-〔4-氯-2-(乙氧羰基)-甘氨酸乙酯于150ml乙醚的溶液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h，冷后，用水處理，乙醚萃取。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8。吸濾收集析出的結(jié)晶，少量水淋洗，真空中50℃干燥。得到6-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯6.15g(61%)，mp.167-170℃。
c)3g(12.5mmol)6-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于125ml甲醇的懸浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時(shí)后再加入50ml重氮甲烷乙醚溶液，再于室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。蒸除溶劑，得到3.27g(94.5%)6-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯，不必純化用于下步。
d)3.27g(12.5mmol)6-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于60ml二溴乙烷的溶液用60ml28%NaOH和200mg(0.6mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌2h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于80ml液氨，于熱壓釜中于80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸引濾集，乙醇重結(jié)晶，得7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮，為白色結(jié)晶，mp.218-220℃。
e)0.95g(3.7mmol)7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于40ml干燥THF的溶液用0.28g(7.5mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入30g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于20ml乙醇，用10ml飽和HCl-乙醇溶液處理。吸濾析出的結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶，得7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.35g(34%)，為白色結(jié)晶，mp.228-230℃。
實(shí)施例7a)13g(53mmol)5-溴-鄰氨基苯甲酸乙酯和5.7g(53mmol)碳酸鈉于30ml(270mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌40h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用145ml水，14.5ml乙醇和14.5ml25%氨水處理。混合物于室溫下攪拌2h。析出的結(jié)晶用己烷洗滌，真空中45℃干燥，得到N-〔4-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯13.08g(74.4%)，mp.95-96℃。
b)1g(43.5mmol)鈉于50ml乙醇的溶液與13g(39.3mmol)N-〔4-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于25ml乙醚和25ml乙醇的混懸液反應(yīng)。混合物加熱回流2h。冷卻后，用水處理，用干冰調(diào)節(jié)混合物PH8，吸引濾集析出的結(jié)晶，得到5-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯粗品8.3g(74%)，不必純化，進(jìn)入下一步。
c)8.2g(29mmol)5-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于300ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理，半小時(shí)后再加入100ml重氮甲烷溶液，再于室溫下攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，得到粉末狀5-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯粗品8.4g(定量)，少量樣品用乙醇重結(jié)晶，mp.136-138℃。
d)8.4g(28.2mmol)5-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于130ml二溴乙烷的溶液用130ml28%NaOH和440mg(1.3mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，固體剩余物懸浮于280ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸引濾集。得到8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮6.3g(75.7%)，為米色結(jié)晶，mp.209-211℃。
e)0.9g(3mmol)8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于60ml干燥THF的溶液用20ml1N二硼烷的THF溶液處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心加入5ml飽和HCl-乙醇溶液以分解，混合物加熱回流1h。混合物用濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。剩余物溶解于10ml乙醇，過濾。加入10ml飽和HCl-乙醇溶液，得到8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.5g(51.6%)，為淡黃色結(jié)晶，mp.239℃。
實(shí)施例8a)3g(14mmol)6-氯-5-氟-鄰氨基苯甲酸乙酯和1.5g(14mmol)碳酸鈉于8ml(71mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌30h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用水33ml，乙醇3.3ml和25%氨水3.3ml處理。混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到N-〔3-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯4g(95%)，為橙色油狀物，不必純化可用于下步。
b)0.33g(14.3mmol)鈉于15ml乙醇的溶液與3.6g(11.8mmol)N-〔3-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于15ml乙醚的懸浮液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h，冷卻后用水處理?；旌衔镉酶杀{(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，得4-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯粗品2.7g(88.5%)，乙醇中重結(jié)晶，mp.191-192℃。
c)2g(7.7mmol)4-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于70ml甲醇的懸浮液用50ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時(shí)后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶。得到4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.25g(59%)，為細(xì)白色結(jié)晶，mp.191-192℃。
d)1.2g(4.4mmol)4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于22ml二溴乙烷的溶液用22ml28%NaOH和44mg(0.14mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于45ml液氨，熱壓釜中80℃攪拌10h。蒸掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮1.1g(97.3%)，為米色結(jié)晶，mp.189-193℃。
e)1.1g(4.1mmol)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于45ml干燥THF的溶液用0.32g(8.4mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入5g硫酸鈉。過濾后，蒸發(fā)濾液，剩余物溶解于50ml乙醇，用20ml飽和HCl-乙醇溶液處理。得到0.55g(63%)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，mp.243-245℃。
實(shí)施例9a)1.7g(10mmol)4-甲基-N-羧氨基苯甲酸酐于20ml二甲基亞砜的溶液用1g粉末狀KOH和1.83g(11mmol)溴乙酸乙酯室溫下攪拌3h。然后在混合物中加入30ml乙醇，攪拌半小時(shí)?；旌衔镉靡颐押退腿。袡C(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。剩余物于0.5mm壓力下浴溫180℃于球-管蒸餾器中蒸餾。得到N-〔2-(乙氧羰基)-3-甲基苯基〕-甘氨酸乙酯1.6g(60%)，為無色液體。
b)0.6g(26mmol)鈉與35ml乙醇的溶液與5.3g(20mmol)N-〔2-(乙氧羰基)-3-甲基苯基〕-甘氨酸乙酯于35ml乙醚的懸浮液反應(yīng)。反應(yīng)混合物加熱回流1h。冷卻后用水處理。混合物用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸引濾集析出的結(jié)晶，得3-羥基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯的粗品3.4g(77.6%)。乙醇重結(jié)晶，mp.124-125℃。
c)2g(9.1mmol)3-羥基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯于20ml甲醇的懸浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時(shí)后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌混合物半小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得3-甲氧基-4-甲基-吲哚-2-羧酸乙酯1.27g(60%)，為白色結(jié)晶，mp.109-110℃。
d)1g(4.3mmol)3-甲氧基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯于20ml二溴乙烷的溶液用20ml28%NaOH和44mg(0.14mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取。合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物混懸于45ml液氮，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨后，剩余物用水處理，搗碎並吸引過濾。得到1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.9g(91%)，為米色結(jié)晶，mp.201-202℃。
e)0.83g(3.6mmol)1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于45ml干燥的THF的溶液用0.28g(7.5mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物用水小心分解，混合物中加入5g硫酸鈉，過濾后濃縮濾液，剩余物溶解于40ml乙醇，用20ml飽和的HCl-乙醇溶液處理，得到1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.51g(56%)，為白色結(jié)晶，mp.231-233℃。
實(shí)施例10a)4.8g(22mmol)6-三氟甲基鄰氨基苯甲酸甲酯和2.5g(23.3mmol)碳酸鈉于20ml(177.5mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌20小時(shí)?；旌衔镉谡婵障抡舭l(fā)后，剩余物用50ml水，5ml乙醇和5ml25%氨水處理?；旌衔镉枚燃淄檩腿。袡C(jī)相用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到N-〔3-三氟甲基-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯5.9g(93%)，為橙色油狀物，不必純化用于下一步。
b)0.43g(18.6mmol)鈉于20ml甲醇的溶液與4.5g(15.5mmol)N-〔3-三氟甲基-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于100ml乙醚的懸浮液反應(yīng)，混合物于室溫下攪拌2h，用水處理。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，得到4-三氟甲基-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯1.8g(45%)。
c)1.8g(6.9mmol)4-三氟甲基-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯于70ml甲醇的溶液用100ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理。半小時(shí)后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，得到4-三氟甲基-3-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯1.9g(定量)，不必純化可進(jìn)入下步反應(yīng)。
d)1.9g(6.9mmol)4-三氟甲基-3-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯于35ml二溴乙烷的溶液用35ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基銨處理?；旌弦河?0℃攪拌2h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于50ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.98g(49.5%)。
e)0.68g(2.4mmol)9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并-〔1，2-a〕-吲哚-1-酮于50ml干燥THF的溶液與0.36g(9.6mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心加水分解后加入20g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于40ml乙醇，加入20ml飽和HCl-乙醇溶液。得到9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，mp.244-245℃。
實(shí)施例11a)1.7g(7.7mmol)3-甲硫基吲哚-2-羧酸甲酯于50ml二溴乙烷的懸浮液用50ml28%NaOH和100mg(0.3mmol)溴化四丁基銨處理，于50℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物懸浮于50ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌24h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水和乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。得到1，2，3，4-四氫-10-甲硫基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.73g(40%)，為白色結(jié)晶，mp.148-150℃。
b)0.68g(3mmol)1，2，3，4-四氫-10-甲硫基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥的THF溶液與228mg(6mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心加水分解后，加入20g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于10ml乙醇，加入10ml飽和HCl-乙醇溶液。得到1，2，3，4-四氫-10-甲硫基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.52g(70%)，為白色結(jié)晶，mp.236-237℃(分解)。
實(shí)施例12a)5g(22.7mmol)4，6-二氯鄰氨基苯甲酸甲酯和2.4g(22.6mmol)碳酸鈉于20ml(179mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌40h?；旌衔镎婵障抡舭l(fā)，剩余物用90ml水，9ml乙醇和9ml25%氨水處理，攪拌半小時(shí)后，用200ml乙醚處理。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到N-〔3，5-二氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯7g(96.3%)，不必純化進(jìn)入下一步，為橙色油狀物。
b)0.6g(26mmol)鈉于20ml乙醇的溶液與5g(15.6mmol)N-〔3，5-二氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于10ml乙醚的懸浮液反應(yīng)，加熱回流1h。冷卻后用水處理。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶后，得到3-羥基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯2.2g(51%)。為褐色結(jié)晶，mp。183-185℃。
c)2g(7.3mmol)3-羥基-4，6-二氯-吲哚-2-羧酸乙酯于30ml甲醇的懸浮液與100ml60%重氮甲烷乙醚溶液于室溫下攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得到3-甲氧基-4，6-二氯-吲哚-2-羧酸乙酯1.5g(71%)，為米色結(jié)晶，mp.173-175℃。
d)1.5g(5.2mmol)3-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的溶液與30ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基銨處理，反應(yīng)物于50℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取。合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于70ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌23h。蒸掉氨氣，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.97g(65.5%)，為米色結(jié)晶，mp.228-232℃。
e)0.94g(3.3mmol)7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥的THF溶液中，與300mg(7.9mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物用20mlTHF稀釋，向其中加入9g硫酸鈉。過濾混合物，濾液濃縮，剩余物溶于20ml乙醇。加入10ml飽和HCl-乙醇溶液，析出的鹽為7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，0.65g(73%)，為白色結(jié)晶，于245℃以上分解。
實(shí)施例13a)2.4g(8.6mmol)N-〔6-溴-2-(羧基)苯基〕甘氨酸于100ml甲醇的溶液與150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液反應(yīng)半小時(shí)后，再加入50ml重氮甲烷溶液，攪拌15分鐘。蒸發(fā)溶液，得到N-〔6-溴-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯2.6g(定量)，為淺褐色油狀物，不必純化可進(jìn)入下一步。
b)0.25g(10.6mmol)鈉于12ml甲醇的溶液與2.6g(8.8mmol)N-〔6-溴-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于12ml乙醚的懸浮液加熱回流1h。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，得到7-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯2g(86%)，為米色結(jié)晶，mp.255-258℃。
c)1.9g(7mmol)7-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯于120ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理，在室溫下攪拌半小時(shí)。蒸除溶劑，得到7-溴-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯，為褐色油狀物，不必純化，可用于下一步。
d)3.73g(13.1mmol)7-溴-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯于65ml二溴乙烷的溶液與65ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基銨于50℃攪拌反應(yīng)2h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于70ml液氨，于熱壓釜80℃攪拌23h。蒸掉氨后剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.97g(65.5%)，為米色結(jié)晶，mp.148-150℃。
e)0.9g(3mmol)6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于60ml干燥THF的溶液與60ml1N二硼烷和THF的溶液加熱回流2h。過量的氫化物用5ml飽和HCl-乙醇溶液分解，混合物加熱回流1h。用濃氫氧化鈉溶液使混合物呈堿性，乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。剩余物溶解于30ml乙醇，加入10ml飽和HCl-乙醇溶液，于0℃下得到6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.5g(51.6%)，為白色結(jié)晶，mp.226℃。
實(shí)施例14a)2g(9.3mmol)4-氯-5-氟鄰氨基苯甲酸乙酯和1g(9.3mmol)碳酸鈉于8ml(71mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌30h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用水33ml，乙醇3.3ml和25%氨水3.3ml處理，混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到N-〔5-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯2.75g(98.5%)，為橙色油狀物，不必純化，用于下步。
b)0.25g(10.9mmol)鈉于11.5ml乙醇的溶液與2.75g(9mmol)N-〔5-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于15ml乙醚的懸浮液加熱回流2h。冷卻后用水處理。混合物用干冰調(diào)節(jié)PH8，析出的結(jié)晶吸引過濾。得到6-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯2.0g(85.8%)，為褐色結(jié)晶，mp.186-187℃(分解)。
c)2g(7.7mmol)6-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于70ml甲醇的懸浮液用50ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理，半小時(shí)后再加入30ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌半小時(shí)。蒸掉溶劑。剩余物用甲醇重結(jié)晶，得6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.34g(63.6%)，為白色結(jié)晶，mp.184-185℃。
d)1.33g(4.9mmol)6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于24ml二溴乙烷的溶液與24ml28%NaOH和50mg(0.15mmol)溴化四丁基銨于40℃攪拌1.5h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后得1-(2-溴乙基)-6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.85g(定量)，為黃色結(jié)晶，mp.81.5-82.5℃。
e)1.8g(4.7mmol)1-(2-溴乙基)-6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于50ml液氨的懸浮液在熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸引過濾。得到7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮1.22g(96%)，為米色結(jié)晶，mp.211-212℃。
f)1.2g(4.4mmol)7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于50ml干燥THF的溶液用0.35g(9.2mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流1.5h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入6g硫酸鈉。過濾后，濾液濃縮后，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml飽和HCl-乙醇溶液處理，得到7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.75g(58%)，為白色結(jié)晶，mp.224℃(分解)。
實(shí)施例15a)0.48g4-氯-5-氟吲哚-2-羧酸乙酯于10ml二溴乙烷的溶液與10ml28%NaOH和20mg(0.06mmol)溴化四丁基銨于50℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑，固體剩余物懸浮于20ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌23h。蒸掉氨，剩余物用水處理，攪拌，吸濾。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.43g(90%)，為米色結(jié)晶，mp.248-250℃。
b)0.42g(1.7mmol)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于20ml干燥THF的溶液與150mg(4mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入2g硫酸鈉，過濾並濃縮濾液，剩余物溶于20ml乙醇，用飽和HCl-乙醇溶液處理。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.2g(43%)，為白色結(jié)晶，高于268℃時(shí)分解。
實(shí)施例A下面組成的片劑用常規(guī)方法制造mg/片有效成分100乳糖粉95白玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片重250實(shí)施例B下面組成的片劑用常規(guī)方法制造
mg/片有效成分200乳糖粉100白玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片重400實(shí)施例C制造下面組成的膠囊mg/膠囊有效成分50結(jié)晶乳糖60微晶纖維素34滑石粉5硬脂酸鎂1膠囊內(nèi)容物重150有效成分有適宜大小的顆粒，結(jié)晶乳糖和微晶纖維素互相均勻混合，過篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂混合?；旌虾玫幕旌衔镅b入合適型號的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ化合物及通式Ⅰ化合物的藥用酸加合鹽
式中R1代表氫，鹵素，三氟甲基，低碳烷基，羥基或低碳烷氧基，R2代表氫或鹵素，R3代表氫，低碳烷氧基或低碳烷硫基，若R1和R2都不是氫時(shí)，R3只能是氫。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是，R3不是氫。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其特征是，R3是低碳烷氧基。
4.按照權(quán)利要求1或3中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其特征是，R1為氫或鹵素，R2為鹵素。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是，R3為氫，R1和R2各為鹵素。
6.9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
7.8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
8.9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
9.9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
10.9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
11.8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
12.通式Ⅱ的化合物，其特征是，R1，R2和R3的定義與權(quán)利要求1所述相同
13.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項(xiàng)的化合物及其藥用酸加合鹽用作治療上的有效物質(zhì)。
14.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項(xiàng)的化合物及其藥用酸加合鹽作為治療上的有效物質(zhì)用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個(gè)性障礙和強(qiáng)迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機(jī)能障礙。
15.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項(xiàng)的化合物及其藥用酸加合鹽的制造方法，該方法的特征是，將通式Ⅱ的化合物還原，如若需要，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加合鹽。
式Ⅱ中R1，R2和R3的定義與權(quán)利要求1所述的相同。
16.含有權(quán)利要求1～11中任一權(quán)項(xiàng)的化合物和治療學(xué)上惰性的載體物質(zhì)的藥劑。
17.按照權(quán)利要求16的藥劑，用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個(gè)性障礙和強(qiáng)迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機(jī)能障礙。
18.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項(xiàng)的化合物用于治療和預(yù)防疾病。
19.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項(xiàng)的化合物用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個(gè)性障礙和強(qiáng)迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機(jī)能障礙，或用于制造相應(yīng)的藥劑。
全文摘要
通式Ⅰ的新的吡嗪并吲哚及其藥用酸加合鹽，式中R
文檔編號A61P25/20GK1080925SQ9310690
公開日1994年1月19日 申請日期1993年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月5日
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