專利名稱：：一種治療乙型肝炎的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法，特別涉及治療乙型肝炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹鞑⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種傳染病。本病廣泛流行于世界各國(guó)，主要侵犯兒童及青壯年，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。因此，它已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種傳染病。迄今為止，仍缺少治療乙型肝炎的非常有效的藥物及方法。國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的干擾素和拉米呋啶雖有較強(qiáng)的抗HBV作用，但僅是抑制HBV復(fù)制并未清除病毒，停藥后極易復(fù)發(fā)而需長(zhǎng)療程使用且價(jià)格昂貴。因此，仍需研制有效治療乙型肝炎的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的是提供一種治療乙型肝炎的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療乙型肝炎的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的藥物組合物，其由以下重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成虎杖5-60白花蛇舌草10-45北豆根5-30拳參10-45茵陳10-45白茅根25-90萏草10-45淫羊藿5-30甘草5-30土茯茶10-45蠶砂10-45野菊花10-45橘紅5-30。按照本發(fā)明的藥物組合物，其中各原料的配比優(yōu)選為:虎杖15-45白花蛇舌草15-32北豆根10-24拳參15-34茵陳15-35白茅根30-80茜草15-35淫羊藿10-25甘草10-24土茯茶15-35蠶砂15-32野菊花15-35橘紅10-24。其中各原料的配比更優(yōu)選為虎4丈20白花蛇舌草15北豆根10拳參15茵陳15白茅根30茜草15淫羊藿10甘草10土茯苓15蠶砂15野菊花15橘紅10。其中，所述藥學(xué)上可接受的輔料可以是本領(lǐng)域常規(guī)使用的輔料，其包括糖粉、淀粉、糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、阿斯帕坦、微晶纖維素、羧曱基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉、薄膜包衣料及類似輔料。所述輔料優(yōu)選為糖粉、糊精、阿斯帕坦、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂或薄膜包衣料。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以被制成適合患者服用的任何藥學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)膭┬停缈梢詾轭w粒劑、片劑或膠嚢劑等劑型。所述顆粒劑可以是有糖顆粒劑或無(wú)糖顆粒劑。本發(fā)明還涉及一種所述藥物組合物的制備方法，其包括(1)稱取所述重量份數(shù)的茜草、土茯茶粉碎，細(xì)粉備用，粗粉與所述重量份數(shù)的虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、淫羊藿、甘草、蠶砂、野菊花、橘紅加水煎煮兩次，合并煎液，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.30(50°C)的清膏；(2)取步驟(1)中清膏，經(jīng)常規(guī)方法，制成所需劑型。上述制備方法中，所述常規(guī)方法是指向所述清膏中加入適量輔料，加萏草和土茯薈的細(xì)粉制粒、干燥，整粒，制成顆粒劑。例如，可以向清膏中加入適量輔料，如1份清膏加入3.5份糖粉或者是糊精0.4份、淀粉0.1份、阿斯帕坦適量，制粒，經(jīng)干燥、整粒，制成有糖或無(wú)糖顆粒劑。在上述制備方法中，所述常規(guī)方法是將所述清膏干燥、加入茜草和土茯蒼的細(xì)粉及適量輔料，制粒、整粒、壓片、包衣，制成片劑。所述輔料可以優(yōu)選為羧曱基淀粉鈉、硬脂酸鎂，薄膜包衣料。在此制備方法中，所述常規(guī)方法還可以是將所述清膏進(jìn)行干燥、加入茜草和土茯苓的細(xì)粉及適當(dāng)?shù)妮o料，制成顆粒，充填膠嚢；或者將清膏加入萏草和土茯蒼的細(xì)粉制粒、填充膠嚢，制成膠嚢劑。本發(fā)明還涉及一種所述藥物組合物的制備方法，其包括稱取所述重量份數(shù)的虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、茜草、淫羊藿、甘草、土伏苓、蠶砂、野菊花、橘紅原料，向其中加水煎煮兩次，合并煎液，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.30(50°C)的清膏，經(jīng)常規(guī)方法，制成所需劑型。在此制備方法中，所述常規(guī)方法是將所述清膏干燥、制粒、加入適量輔料，混勻、壓片、包衣，制成片劑；其中所述加入輔料還可以在制粒時(shí)進(jìn)行。所述輔料可以優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、薄膜包衣料。在此制備方法中，所述常M^方法還可以是將所述清膏進(jìn)行干燥、制粒、填充膠嚢，制成膠嚢劑。在依照本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法中，其中所述加水煎煮兩次可以是第一次加水7-10倍量，浸0.5-l小時(shí)，煎煮0.5-2小時(shí)，第二次加水5-8倍量，煎煮0.5-1.5小時(shí)。優(yōu)選地，第一次加水8倍量，浸0.5小時(shí)，煎煮1小時(shí)，第二次加水6倍量，煎煮45分鐘。在依照本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法中，可以采用靜置、過(guò)濾、離心等方法得到澄清藥液。依照本發(fā)明提供的藥物組合物為乙肝系列中藥之一，其主要針對(duì)肝膽濕熱性急、慢性病毒性乙型肝炎初期活動(dòng)期及乙型肝炎病毒攜帶者。依照本發(fā)明提供的藥物組合物采用多種中藥作為主要成分，具有清肝利膽、解毒逐瘟的功能，可以明顯改善黃疽、胃脘痞滿、消退厚膩或黃膩莒等濕熱中阻之癥，且具有較強(qiáng)的清熱解毒效果，具有促使乙型肝炎病毒指標(biāo)轉(zhuǎn)陰和恢復(fù)肝功能等作用。同時(shí)所述藥物組合物使用安全、無(wú)毒副反應(yīng)。因此，依照本發(fā)明提供的藥物組合物是一種可以用于肝膽濕熱型急、慢性病毒性乙型肝炎初期或活動(dòng)期以及乙型肝炎病毒攜帶者的較為方便的藥物組合物。依照本發(fā)明提供的藥物組合物的小鼠急性毒性試驗(yàn)顯示所述藥物組合物毒性很小。依照本發(fā)明提供的藥物組合物的臨床試驗(yàn)顯示出所述藥物組合物對(duì)乙肝病毒有明顯的抑制作用。所述藥物組合物具有促使乙肝病毒指標(biāo)轉(zhuǎn)陰作用、恢復(fù)肝功能作用、明顯改善急、慢性乙型肝炎患者臨床癥狀、體征的作用。本發(fā)明提供的藥物組合物的使用劑量是有糖顆粒劑一次2袋，每袋10克；無(wú)糖顆粒劑一次l袋，每袋6克；片劑一次5片，每片0.5克；膠嚢劑一次4-6粒，每粒0.4克。本發(fā)明所述藥物組合物的急性毒性試驗(yàn)一、藥物使用實(shí)施例1制備的所述藥物組合物的顆粒劑，以下稱乙肝清熱解毒顆粒劑二、動(dòng)物及來(lái)源小鼠昆明種，體重18-20克，雌雄各半進(jìn)行試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)用小鼠均饑餓15小時(shí)后稱重，分組、實(shí)驗(yàn)前正常進(jìn)食。各組小鼠均按體重折合給藥。動(dòng)物均由遼寧省藥檢所動(dòng)物室提供。三、毒性試-驗(yàn)方法8徑口給藥的急性毒性試一驗(yàn)(l)單次劑量給藥取小鼠40只雌雄各半，分為四組，每組10只各組小鼠均以每公斤體重20g的劑量、每20克小鼠灌胃0.8ml的容積一次灌胃給藥，觀察小白鼠的活動(dòng)和體重增長(zhǎng)情況，其結(jié)果如下表l:表1單次劑量小鼠徑口給藥的急性毒性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>觀察三天無(wú)死亡結(jié)果乙肝清熱解毒顆粒劑按20g/kg的劑量給小鼠灌胃給藥，觀察三天內(nèi)均無(wú)小鼠死亡，各組小鼠體重均正常增長(zhǎng)。推測(cè)乙肝清熱解毒顆粒劑的小鼠徑口給藥的LD5Q均大于20g/kg。說(shuō)明乙肝清熱解毒顆粒劑的毒性很小(該劑量已是臨床用量的50倍，是小鼠等效劑量的5倍)。說(shuō)明臨床劑量的選擇每次20g是安全的。(2)多次劑量給藥取小鼠40只，分為四組，每組10只，雌雄各半，各組小鼠均以每公斤體重20g的劑量在24小時(shí)內(nèi)給藥(灌胃)三次，總劑量為每公斤60克。觀察七天，分別在給藥前、給藥后第2、4、7天稱出體重增長(zhǎng)情況。其結(jié)果如下表2多次劑量小鼠徑口給藥的急性毒性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果乙肝清熱解毒顆粒劑按每次20g/kg的劑量，給小鼠灌胃，24小時(shí)內(nèi)灌胃3次，觀察七天，各組小鼠均無(wú)死亡，但比一次給藥的體重增長(zhǎng)緩慢，說(shuō)明連續(xù)在24小時(shí)內(nèi)多次給藥，出現(xiàn)小鼠體重增加受到影響。(3)連續(xù)給藥取小鼠40只，分為四組，每組10只，雌雄各半，各組均以20g/公斤的劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)灌胃五天，觀察五天內(nèi)小鼠活動(dòng)情況及體重增長(zhǎng)情況。其結(jié)果如下表3連續(xù)小鼠徑口給藥的急性毒性結(jié)果組別給藥劑量g/kg組內(nèi)動(dòng)物數(shù)(只)體重增長(zhǎng)情況(g)生存情況給藥前給藥后第三天給藥后第五天乙肝清熱解毒顆粒劑201019.45±0.922.60±1.825.40±1.8活動(dòng)正常無(wú)異結(jié)果表明按20g/kg的劑量，每日灌胃一次，連續(xù)灌胃五天，其各組小鼠體重增長(zhǎng)正常，比24小時(shí)內(nèi)給藥三次的小鼠增長(zhǎng)明顯，說(shuō)明五日給藥總劑量達(dá)到100g/kg，比24小時(shí)內(nèi)給藥三次總劑量60g/kg所致的毒性表現(xiàn)輕，說(shuō)明乙肝清熱解毒顆粒劑的代謝較快，不至于影響到小鼠的正常進(jìn)食和體重的增加。本發(fā)明所述藥物組合物治療340例乙型病毒性肝炎臨床觀察總結(jié)一、病例選擇(一)、診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合修訂的急、慢性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(臨床診斷、病原學(xué)診斷、病理組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn))。乙型肝炎1、有以下任何一項(xiàng)陽(yáng)性，可i貪斷為現(xiàn)癥HBV感染①血清HBsAg陽(yáng)性；②血清HBVDNA陽(yáng)性；③血清抗一HBcIgM陽(yáng)性；④肝內(nèi)HBcAg和/或HBsAg陽(yáng)性，或HBVDNA陽(yáng)性。(l)急性乙型肝炎診斷診斷急性乙型肝炎可參考下列動(dòng)態(tài)指標(biāo)①HBsAg滴度由高到低，HBsAg消失后抗一HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)。②急性期抗一HBcIgM滴度高，抗一HBcIgG陰性或低水平。(2)慢性乙型肝炎的診斷臨床符合慢性肝炎，并有一種以上現(xiàn)癥HBV感染標(biāo)志陽(yáng)性。2、中醫(yī)辯^〖正標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝膽病專業(yè)委員會(huì)1991年修訂的急、慢性肝炎(濕熱中阻性)中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)(1)急性肝炎(包括黃疽型和無(wú)黃疽型)臨床表現(xiàn)尿黃，身目發(fā)黃，色澤鮮明，惡心厭油，納呆，口干苦，頭身困重，脅脹脘悶，乏力，大便干或溏瀉，苔黃膩。脈弦滑數(shù)。主證(l)尿黃，身目發(fā)黃，色澤鮮明；(2)惡心，厭油，納呆；(3)苔黃膩。次證(l)口干苦；(2)大便干或溏瀉；(3)頭身困重；(4)脅脹脘悶。辯證要求1.1、具備主證(1)及(2)、(3)兩項(xiàng)中的一項(xiàng)者，即屬本證；1.2、具備主證(l)及次證(l)、(2)、(3)、(4)四項(xiàng)中的任何兩項(xiàng)者，即屬本i正；(2)、慢性肝炎臨床表現(xiàn)為脅脹脘悶，惡心厭油，納呆，身目發(fā)黃而色澤鮮明，尿黃，口粘口苦，大便粘滯穢臭或先干后溏，口渴欲飲或飲而不多，肢體困重，倦怠乏力，舌莒黃膩，脈象弦數(shù)或弦滑數(shù)。主證(l)身目發(fā)黃，色澤鮮明；(2)莒黃膩。次證(l)惡心，厭油，納呆；(2)脅脹脘悶；(3)尿黃。辨證要求2.1、具備主證(l)、(2)者，即屬本證；2.2、具備主證(2)及次證三項(xiàng)中的任何兩項(xiàng)者，即屬本證；2.3、具備主證(l)及次證(l)、(2)者，即屬本證。(二)、納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)而又志愿受試并能合作的患者(門(mén)診與住院均可)，納入觀察。1、肝功能指標(biāo)可一項(xiàng)或多項(xiàng)異常。(慢性肝炎ALT持續(xù)或反復(fù)異常，>正常值1倍以上，但<10倍以下；血清總膽紅素《3倍)2、病毒指標(biāo)急性肝炎HBsAg、HBeAg、HBV—DNA可一項(xiàng)或多項(xiàng)陽(yáng)性?？挂籋BcIgM滴度高，抗一HBcIgG陰性或j氐水平。慢性肝炎HBsAg、HBeAg、抗一HBe、抗一HBc、HBV—DNA可一項(xiàng)或多項(xiàng)陽(yáng)性。(三)、排除標(biāo)準(zhǔn)急性肝炎1、其它類型的急性病毒性肝炎；2、妊娠或哺乳期婦女；3、合并其它類型的急性病毒性肝炎；4、年齡在15歲以下，70歲以上者；5、各類型的慢性病毒性肝炎；6、肝硬化及肝癌患者；7、合并慢性腎病及糖尿病。慢性肝炎1、其它類型的慢性病毒性肝炎；2、妊娠或哺乳期婦女；3、合并其它類型的病毒性肝炎；4、年齡在15歲以下，70歲以上者；5、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎；6、肝硬化失代償期及肝癌患者；7、合并慢性腎病及糖尿??；8、6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗病毒藥物(干擾素和/或拉米呋啶)。二、觀察方法用藥及療程(一)、藥品使用實(shí)施例1所述的藥物組合物顆粒劑，以下稱乙肝清熱解毒顆粒劑規(guī)格10gx20袋主要成分虎杖茵陳白茅根茜草土茯薈蠶砂野菊花等功能與主治清肝利膽，解毒逐瘟，用于肝膽濕熱型急、慢性病毒性乙型肝炎初期或活動(dòng)期；乙型肝炎病毒攜帶者。癥見(jiàn)黃疽(或無(wú)黃痘)、發(fā)燒、(或低燒)、舌質(zhì)紅、舌莒厚膩脈弦滑數(shù)，口干苦或口粘臭，厭油，胃腸不適等。(二)用藥及療程1、急性肝炎乙肝清熱解毒顆粒劑2袋，1日3次，飯后服，連服3個(gè)月。隨訪12個(gè)月。2、慢性肝炎乙肝清熱解毒顆粒劑2袋，1日3次，飯后服，連服3個(gè)月。隨訪6個(gè)月。停藥隨訪觀察期間全部病例均忌酒，忌辛辣食品?？煞玫乃幤窞閂itC、VitBco等。禁用的藥品為抗病毒藥如干擾素等及降酶保肝藥如含五味子類藥物。三、觀察項(xiàng)目及指標(biāo)(一)、主要指標(biāo)1、急性乙型肝炎(1)、臨床癥狀、體征治療前、治療半個(gè)月、治療l個(gè)月及隨訪3、6個(gè)月時(shí)各^見(jiàn)察記錄一次。癥見(jiàn)尿黃，身目發(fā)黃，色澤鮮明，惡心厭油，納呆，口干苦，頭身困重，脅脹脘悶，乏力，大便干或溏渴，苔黃膩。脈弦滑數(shù)。(2)、病毒指標(biāo)HBsAg、HBeAg、抗一HBe、抗一HBc、HBV—DNA?？挂籋BcIgM滴度，抗一HBcIgg滴度治療前、治療期間每1個(gè)月及隨訪3、6、12個(gè)月時(shí)各觀察記錄一次。(3)、肝功能指標(biāo)ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、球蛋白、r一球蛋白、凝血酶原時(shí)間。治療前、治療期間每1個(gè)月、治療3個(gè)月及隨訪每個(gè)月時(shí)各;f全測(cè)記錄一次。3、慢性乙型肝炎(1)、臨床癥狀、體征治療前、治療半個(gè)月、治療3個(gè)月及隨訪1、3、6個(gè)月時(shí)各觀察記錄一次。癥見(jiàn)脅脹脘悶，惡心厭油，納呆，身目發(fā)黃而色澤鮮明，尿黃，口粘口苦，大便粘滯穢臭或不爽、先干后溏，口渴欲飲或飲而不多，肢體困重，倦怠乏力，舌苔黃膩，脈象弦數(shù)或弦滑數(shù)。體征肝掌、蜘蛛痣、肝、脾腫大。(2)、病毒指標(biāo)HBsAg、HBeAg、抗一HBe、抗一HBc、HBV—DNA。治療前、治療期間每1個(gè)月、治療3個(gè)月及隨訪1、3、6個(gè)月時(shí)各觀察記錄一次。(3)、肝功能指標(biāo)ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、球蛋白、r一球蛋白、凝血酶原時(shí)間。治療前、治療期間每半個(gè)月、治療3個(gè)月及隨訪每個(gè)月時(shí)各檢測(cè)記錄一次。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSSIO.O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)兩組患者治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較，進(jìn)行t檢驗(yàn)。五、結(jié)果本次觀察病例410例，其中合才各病例340例，無(wú)效病例70例。合格病例中急性肝炎71例，慢性肝炎269例。急性肝炎71例中住院63例，門(mén)診8例，住院比例占88.73%;慢性肝炎269例中住院病例97例，門(mén)i貪病例172例，住院比例占36.06%。(一)、急性乙型肝炎表4病人一般資料(^SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)果表明治療后，臨床主要癥狀基本消失，療效顯著。表6治療前后肝功能變化(^sd><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>Pj為治療后3個(gè)月與治療前的比較，P2為隨訪12個(gè)月后與治療前的比較。結(jié)果表明治療前后(包括治療3個(gè)月與治療12個(gè)月)有顯著性差異。_表7治療前后HBV變化_治療前治療后(3個(gè)月)隨訪(12個(gè)月)陰轉(zhuǎn)率項(xiàng)目陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陰性Z陽(yáng)轉(zhuǎn)率HBsAg71036736794.36%HBsAb0714625462564.8%HBeAg62926926996.78%HBeAb0722702692.7%HBcAb71096296287.32%HBVDNA71036836895.77%結(jié)果表明乙肝清熱解毒顆粒劑治療急性乙型肝炎后3個(gè)月及隨訪12個(gè)月其HBsAg、HBeAg、HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率如上表所列，說(shuō)明本藥對(duì)乙肝病毒有明顯的抑制作用。療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合修訂的急性乙型肝炎的療效判定標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝膽病專業(yè)委員會(huì)1991年^f參訂的急性肝炎中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)(一)、急性乙型肝炎基本治愈1、該i正4美中的主次i正消失；2、肝臟恢復(fù)正?；蛎黠@回縮，肝區(qū)無(wú)明顯壓痛或叩痛；3、肝功能恢復(fù)正常；4、HBsAg陰轉(zhuǎn)；5、以上各項(xiàng)隨訪一年無(wú)復(fù)發(fā)者。表8治療結(jié)束時(shí)、隨訪后的療效<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上結(jié)果表明乙肝清熱解毒顆粒劑治療67例急性乙型肝炎的治愈率為94.37%,療效顯著。(二)、慢性乙型肝炎表9病人一般資料dsD)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>P！為治療后3個(gè)月與治療前的比較，P2為隨訪6個(gè)月后與治療前的比較。結(jié)果表明治療前后(包括治療3個(gè)月與隨訪6個(gè)月)有顯著差異。以上結(jié)果表明，乙肝清熱解毒顆粒劑對(duì)乙型慢性肝炎患者的肝功能有明顯的改善作用。表11治療前后癥狀觀察表<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表ll、表12結(jié)果表明，乙肝清熱解毒顆粒劑對(duì)乙型慢性肝炎患者的臨床癥狀和體征有明顯的改善作用。_表13治療前后HBV變化_治療前治療后(3個(gè)月)隨訪(6個(gè)月)陰轉(zhuǎn)率％項(xiàng)目7陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陰性陽(yáng)轉(zhuǎn)率o/。HBsAg263626362581101.90HBsAb62636263826500.76HBeAg103166721976320030.0938.83HBeAb8910311411512011528.0934.83HBcAb26902690269000HBVDNA1681011261431181512529.76結(jié)果表明乙肝清熱解毒顆粒劑治療慢性乙型肝炎后3個(gè)月及隨訪6個(gè)月其HBsAg、HBeAg、HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率如上表所列，說(shuō)明本藥對(duì)乙肝病毒有明顯的抑制作用。療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合修訂的慢性乙型肝炎的療效判定標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝膽病專業(yè)委員會(huì)1991年修訂的慢性肝炎中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)1、完全應(yīng)答(顯效)ALT復(fù)常，HBVDNA、HBeAg均陰轉(zhuǎn)；2、部分應(yīng)答(有效)HBVDNA、HBeAg均陰轉(zhuǎn)，但ALT未復(fù)常；或HBVDNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg未轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常。3、無(wú)應(yīng)答(無(wú)效)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者；4、持續(xù)應(yīng)答完全應(yīng)答(顯效)或部分應(yīng)答(有效)者，停藥后6—12個(gè)月仍為顯效或有效者；5、復(fù)發(fā)治療結(jié)束時(shí)為顯效或有效，停藥后6—12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)ALT異常及HBVDNA陽(yáng)轉(zhuǎn)者為復(fù)發(fā)。中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)1、臨床基本治愈①、該證候的主次證消失；②、肝臟腫大明顯回縮或穩(wěn)定無(wú)變化，肝區(qū)無(wú)壓痛或叩痛；③、肝功能指標(biāo)檢查恢復(fù)正常；④、乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)陰轉(zhuǎn)而HBsAg仍可陽(yáng)性；以上各項(xiàng)指標(biāo)保持穩(wěn)定6—12個(gè)月。2、顯效①、該證候的主次證消失占半數(shù)以上或好轉(zhuǎn)占三分之二以上；②、肝臟腫大回縮或穩(wěn)定無(wú)變化，肝區(qū)無(wú)壓痛或叩痛；③、肝功能指標(biāo)檢查恢復(fù)正?；蜉p微異常。④、乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)有一項(xiàng)陰轉(zhuǎn)而HBsAg仍可陽(yáng)性。3、好轉(zhuǎn)①、該證候的主次證消失占三分之一以上或好轉(zhuǎn)占半數(shù)以上；②、肝臟腫大回縮或穩(wěn)定無(wú)變化，肝區(qū)無(wú)壓痛或叩痛；⑧、肝功能指標(biāo)檢查較原值下降一半以上；、乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)有所下降而HBsAg仍可陽(yáng)性。4、無(wú)效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。表14治療結(jié)束時(shí)、隨訪后的療效項(xiàng)目基本治愈(中醫(yī))顯效(中醫(yī))無(wú)效有效率顯效(西醫(yī))有效(西醫(yī))無(wú)效治療后(3個(gè)月)79/26925.65%115/26942.75%27.88%72.12%隨訪(6個(gè)月)82/26934.20%109/26940.52%25.28%74.72%安全性指標(biāo)表15兩組患者治療前后紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞項(xiàng)目組別用藥前用藥后不良反應(yīng)_正常異常正常異常例數(shù)紅細(xì)胞急性乙肝組7107100慢性乙肝組26902690020血紅蛋白急性乙肝組7107100慢性乙肝組269026900白細(xì)胞急性乙肝組7107100慢性乙肝組269026900表16兩組患者治療前后(血)尿素氮、肌酐、心電圖項(xiàng)目組別用藥前用藥后不良反應(yīng)正常異常正常異常例數(shù)尿素氮急性乙肝組7107100慢性乙肝組269026900肌酐急性乙肝組7107100慢性乙肝組269026900心電圖急性乙肝組7107100'漫性乙肝組269026900本次治療觀察急性乙型肝炎71例，慢性乙型肝炎269例在治療前后均進(jìn)行了血、尿、便常規(guī)，腎功能及心電圖的檢查，在服藥過(guò)程中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。結(jié)果見(jiàn)表15、表16，說(shuō)明乙肝清熱解毒顆粒劑治療急、慢性乙型肝炎無(wú)毒副作用，安全性好。討-論與結(jié)論1、本臨床總結(jié)表明乙肝清熱解毒顆粒劑具有以下作用①促使乙肝病毒指標(biāo)轉(zhuǎn)陰的作用。本藥治療急性乙型肝炎其HBsAg的陰轉(zhuǎn)率為94.36%,HBsAb的陽(yáng)轉(zhuǎn)率為64.8%,HBeAg的陰轉(zhuǎn)率為96.78%,HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為95.77%。治療慢性乙型肝炎其HBeAg的陰轉(zhuǎn)率為38.83%,HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為29.76%。②恢復(fù)肝功能的作用。其主要指標(biāo)ALT、AST、BiL等治療前后比較均有顯著改善。③有明顯改善急、慢性乙型肝炎患者臨床癥狀、體征的作用。2、乙肝清熱解毒顆粒劑治療前后對(duì)所有治療組病人血、尿、便常規(guī)、尿素氮、心電圖等項(xiàng)目進(jìn)行對(duì)比檢查，其血象結(jié)果表明紅細(xì)胞、血色素、白細(xì)胞治療前后無(wú)明顯差異。尿素氮、肌酐、心電圖治療前、后患者在服藥過(guò)程中未見(jiàn)任何不良反應(yīng)，說(shuō)明乙肝清熱解毒顆粒劑對(duì)人體主要臟器無(wú)毒副作用，使用安全。3、乙肝清熱解毒顆粒劑以虎杖茵陳白茅根茜草土茯蒼蠶砂野菊花等為主要成分。用于肝膽濕熱型急、慢性病毒性乙型肝炎初期或活動(dòng)期；乙型肝炎病毒攜帶者。癥見(jiàn)黃疸(或無(wú)黃疸)、發(fā)燒(或低燒)、舌質(zhì)紅、舌苔厚月鼠，脈弦滑數(shù)，口干苦或口粘臭，厭油，胃腸不適等。乙肝清熱解毒顆粒劑II期臨床治療觀察結(jié)果近期臨床治愈率89/356=25%;有效率70/356=47.7%;總有效率72.7%。HBsAg陰轉(zhuǎn)率32/356=8.99%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率145/356=42.26%,HBV畫(huà)DNA陰轉(zhuǎn)率12/34=35.29%。乙肝清熱解毒顆粒劑以清肝利膽，解毒逐瘟功能為其突出特點(diǎn)，可明顯改善黃疽、胃脘痞滿，消退厚膩或黃膩苔等濕熱中阻之證，且其清熱解毒之力較強(qiáng)，促使乙肝病毒指標(biāo)轉(zhuǎn)陰和恢復(fù)肝功能等作用，使用安全，無(wú)毒副反應(yīng)，是治療急、慢性乙型肝炎的一種較為方便的新的中藥制劑，值得推廣使用。4、本品(有糖顆粒)每袋IO克，每次服2袋，一日三次，共6袋。本品(無(wú)糖顆粒)每袋6克，每次服l袋，一日三次，共3袋。具體實(shí)施例方式現(xiàn)將參考具體的實(shí)施例來(lái)詳細(xì)闡明本發(fā)明。以下各實(shí)施例的原料藥材從國(guó)家合法營(yíng)銷商處購(gòu)買(mǎi)，采用提取、濃縮、制粒、干燥、選粒等進(jìn)行制備。實(shí)施例1治療乙型肝炎的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備稱取以下重量的各原料虎杖20g白花蛇舌草!5g北豆根10g拳參15g茵陳15g白茅根30g茜草15g淫羊藿10g甘草10g土茯苓15g蠶砂15g野菊花15g橘紅10g22(l)將上述量的茜草、土茯茶粉碎，細(xì)粉備用，粗粉與虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、淫羊藿、甘草、蠶砂、野菊花、橘紅十一味煎煮兩次，第一次加水8倍，浸0.5小時(shí)，煎煮l小時(shí)，第二次加水6倍，煎煮45分鐘，合并煎液，靜置12小時(shí)，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.30(50°C)的清膏；(2)取糖粉2份，加入土茯茶、萏草細(xì)粉，糊精0.5份混合均勻后，用步驟(l)中的清膏l(xiāng)份進(jìn)行制粒，干燥，整粒，得到有糖顆粒劑。實(shí)施例2治療乙型肝炎的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實(shí)施例1類似的方法，只是其中的原料配比為虎杖15g白花蛇舌草32g北豆根16g拳參26g茵陳35g茜草25g淫羊藿25g土茯苓35g蠶砂24g橘紅18g得到有糖顆粒劑。白茅根55g甘草16g野菊花20g實(shí)施例3治療乙型肝炎的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實(shí)施例l類似的方法，只是其中的原料配比為虎杖45g白花蛇舌草24g北豆根24g拳參34g茵陳20g茜草35g淫羊藿18g土茯苓25g蠶砂32g橘紅24g白茅根80g甘草24g野菊花35g得到有糖顆粒劑實(shí)施例4治療乙型肝炎的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實(shí)施例1類似的方法，只是其中的原料配比為虎杖5g白花蛇舌草45g北豆根5g拳參10g茵陳45g白茅根90g茜草10g淫羊藿30g甘草5g土茯茶10g蠶砂45g野菊花10g橘紅30g得到有糖顆粒劑。實(shí)施例5治療乙型肝炎的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實(shí)施例1類似的方法，只是其中原料配比為虎杖60g白花蛇舌草10g北豆根30g拳參45g茵陳10g白茅根25g茜草45g淫羊藿5g甘草30g土茯苓45g蠶砂10g野菊花45g橘紅5g得到有糖顆粒劑。實(shí)施例6治療乙型肝炎的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實(shí)施例l類似的方法，只是其中的制備方法為(l)將萏草、土茯蒼粉碎，細(xì)粉備用，粗粉與虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、淫羊藿、甘草、蠶砂、野菊花、橘紅十一味煎煮兩次，第一次加水8倍，浸1小時(shí)，煎煮1.5小時(shí)，第二次加水7倍，煎煮0.5小時(shí)，合并煎液，靜置12小時(shí)，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.28(50°C)的清膏；(2)糖粉3.5份，加入土茯茶、茜草細(xì)粉，淀粉0.1份，用步驟(l)中的清膏l(xiāng)份進(jìn)行制粒，干燥，整粒，得到有糖顆粒劑。實(shí)施例7治療乙型肝炎的藥物組合物的無(wú)糖顆粒劑的制備采用與實(shí)施例l類似的方法，只是其中的步驟(2)為糊精1份，淀粉0.5份，加土茯薈和菡草細(xì)粉，用步驟(l)中的清膏l(xiāng)份進(jìn)行制粒，干燥，整粒，得到無(wú)糖顆粒劑。實(shí)施例8治療乙型肝炎的藥物組合物的無(wú)糖顆粒劑的制備采用與實(shí)施例l類似的方法，只是其中的步驟(2)為糊精0.5份，淀粉l份，加土茯荅和萏草細(xì)粉，加入制劑投料量的0.3%的阿斯帕坦，用步驟(l)中的清膏l(xiāng)份，制粒，干燥，整粒，得到無(wú)糖顆粒劑。實(shí)施例9治療乙型肝炎的藥物組合物的片劑的制備稱取以下重量的各原料虎杖20g白花蛇舌草15g北豆根10g拳參15g茵陳15g白茅根30g茜草15g淫羊藿10g甘草10g土茯苓15g蠶砂15g野菊花15g橘紅10g將上述量的虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、茜草、淫羊藿、甘草、土伏苓、蠶砂、野菊花、橘紅十三味藥材煎煮兩次，第一次加水10倍，浸45分鐘，煎煮2小時(shí)，第二次加水5倍，煎煮0.5小時(shí)，合并煎液，離心，取澄清藥液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.30(50°C)的清膏，把90%清膏進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)口溫度150-180°C，出口溫度90-100°C),噴霧粉做底粉，用剩余10%的清膏進(jìn)行制粒，加入制粒量的5-10°/。的羧曱基淀粉鈉、0.5-1%的硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，制得片劑。實(shí)施例IO治療乙型肝炎的藥物組合物的膠嚢劑的制備稱取以下重量的各原料虎杖20g白花蛇舌草15g北豆根10g拳參15g茵陳15g白茅根30g茜草15g淫羊藿10g甘草10g土茯苓15g蠶砂15g野菊花15g橘紅10g將上述量的虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、茜草、淫羊藿、甘草、土伏苓、蠶砂、野菊花、橘紅十三味藥材(蠶砂袋裝)煎煮兩次，第一次加水9倍，浸0.5小時(shí)，煎煮1.5小時(shí)，第二次加水7倍，煎煮1小時(shí)，合并煎液，靜置12小時(shí)，取澄清藥液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.30(50。C)的清膏，把90°/。清膏進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)口溫度150-180°C，出口溫度卯-100。C),噴霧粉做底粉，用剩余10°/。的清膏進(jìn)行制粒，75。C以下熱風(fēng)沸騰干燥，填充膠嚢，包裝，制得膠嚢劑。實(shí)施例ll治療乙型肝炎的藥物組合物的片劑的制備稱取以下重量的各原料虎杖20g白花蛇舌草15g北豆根10g拳參15g茵陳15g白茅根30g茜草15g淫羊藿10g甘草10g土茯苓15g蠶砂15g野菊花15g橘紅10g將萏草、土茯茶粉碎，細(xì)粉備用，粗粉與虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、淫羊藿、甘草、蠶砂、野菊花、橘紅十一味煎煮兩次，第一次加水7倍，浸1小時(shí)，煎煮0.5小時(shí)，第二次加水8倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，靜置12小時(shí)，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.28(50。C)的清膏；把90%清膏進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)口溫度150-180°C,出口溫度90-100°C),噴霧粉做底粉，用剩余的清膏進(jìn)行制粒，加入茜草、土茯苓的細(xì)粉、制粒量的5-10%的羧曱基淀粉鈉、0.5-1%的硬脂酸鎂混勻，壓片，包衣，制得片劑。實(shí)施例12治療乙型肝炎的藥物組合物的膠嚢劑的制備稱取以下重量的各原料虎杖20g白花蛇舌草15g北豆根10g拳參15g茵陳15g白茅根30g茜草15g淫羊藿10g甘草10g土茯苓15g蠶砂15g野菊花15g橘紅10g將萏草、土茯茶粉碎，細(xì)粉備用，粗粉與虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、淫羊藿、甘草、蠶砂、野菊花、橘紅十一味煎煮兩次，第一次加水7倍，浸1小時(shí)，煎煮0.5小時(shí)，第二次加水8倍，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，靜置12小時(shí)，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.28(50。C)的清膏；把卯％清膏進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)口溫度150-180。C，出口溫度90-100°C)，噴霧粉和茜草、土茯苓的細(xì)粉做底粉、用剩余的清膏進(jìn)行制粒，75。C以下熱風(fēng)沸騰干燥，填充膠嚢，包裝，制得膠嚢劑。權(quán)利要求1、一種治療乙型肝炎的藥物組合物，其由以下重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成虎杖5-60白花蛇舌草10-45北豆根5-30拳參10-45茵陳10-45白茅根25-90茜草10-45淫羊藿5-30甘草5-30土茯苓10-45蠶砂10-45野菊花10-45橘紅5-30；優(yōu)選各原料的重量份數(shù)配比為虎杖15-45白花蛇舌草15-32北豆根10-24拳參15-34茵陳15-35白茅根30-80茜草15-35淫羊藿10-25甘草10-24土茯苓15-35蠶砂15-32野菊花15-35橘紅10-24；更優(yōu)選各原料的重量份數(shù)配比為虎杖20白花蛇舌草15北豆根10拳參15茵陳15白茅根30茜草15淫羊藿10甘草10土茯苓15蠶砂15野菊花15橘紅10。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的輔料為糖粉、淀粉、糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、阿斯帕坦、微晶纖維素、羧曱基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉和薄膜包衣料，優(yōu)選糖粉、糊精、阿斯帕坦、羧曱基淀粉鈉、硬脂酸鎂或薄膜包衣料。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其具有的劑型為顆粒劑、片劑或膠嚢劑；其中所述顆粒劑為有糖顆粒劑或無(wú)糖顆粒劑。4、一種如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟(1)稱取所述重量份數(shù)的茜草、土茯薈，將其粉碎，細(xì)粉備用，粗粉與所述重量份數(shù)的虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、淫羊藿、甘草、蠶砂、野菊花、橘紅加水煎煮兩次，合并煎液，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度(在50。C下)為1.15-1.30的清膏；(2)取步驟(1)中所述清膏，經(jīng)常規(guī)方法，制成所需劑型。5、如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述步驟(2)所述的常規(guī)方法包括以下方法之一a)向所述清膏中加入適量輔料，加茜草和土茯茶的細(xì)粉制粒、經(jīng)干燥、整粒，制成顆粒劑；b)將所述清膏干燥、加茜草和土茯苓的細(xì)粉及適量輔料、制粒、整粒、壓片、包衣制成片劑；c)向所述清膏加入萏草和土茯茶的細(xì)粉及適當(dāng)?shù)妮o料、制粒，充填膠嚢，制成膠嚢劑。d)將清膏加入茜草和土茯苓的細(xì)粉制粒、填充膠嚢，制成膠嚢劑。6、一種如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟稱取所述重量份數(shù)的虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、茜草、淫羊藿、甘草、土伏苓、蠶砂、野菊花、橘紅原料，向其中加水煎煮兩次，合并煎液，取澄清藥液濃縮至相對(duì)密度(在50。C下)為1.15-1.30的清膏；經(jīng)常規(guī)方法，將所述清膏制成所需劑型。7、如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述常規(guī)方法是將所述清膏干燥、制粒、加適量輔料、混勻、壓片、包衣，制成片劑；所述加適量輔料還可在制粒時(shí)進(jìn)行。8、如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述常規(guī)方法是將所述清膏進(jìn)行干燥、制粒、填充膠嚢，制成膠嚢劑。9、如權(quán)利要求5、7或8所述的制備方法，其中所述干燥為減壓干燥或噴霧干燥。10、如權(quán)利要求4或6所述的方法，其中所述加水煎煮兩次是指第一次加水7-10倍量，浸0.5-1小時(shí)，煎煮0.5-2小時(shí)，第二次加水5-8倍量，煎煮0.5-1.5小時(shí)，優(yōu)選第一次加水8倍量，浸0.5小時(shí)，煎煮l小時(shí)，第二次加水6倍量，煎煮45分鐘。全文摘要一種治療乙型肝炎的藥物組合物及其制備方法。所述藥物組合物由以下重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成虎杖5-60，白花蛇舌草10-45，北豆根5-30，拳參10-45，茵陳10-45，白茅根25-90，茜草10-45，淫羊藿5-30，甘草5-30，土茯苓10-45，蠶砂10-45，野菊花10-45，橘紅5-30。所述藥物組合物的制備方法為(1)將所述重量份數(shù)茜草、土茯苓粉碎，粗粉與余下的虎杖等十一味藥材加水煎煮兩次，合并煎液，取澄清藥液濃縮為清膏；(2)向步驟(1)中的清膏加入適量輔料、茜草和土茯苓的細(xì)粉，用常規(guī)方法制成所需劑型；所述藥物組合物具有良好的療效，且使用安全、無(wú)毒副反應(yīng)。文檔編號(hào)A61K36/88GK101618156SQ20091013750公開(kāi)日2010年1月6日申請(qǐng)日期2009年4月28日優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日發(fā)明者關(guān)幼波,姜允賢,李題保,英潘,車(chē)念聰,英錢(qián)申請(qǐng)人:遼寧本溪三藥有限公司;王永炎;本溪國(guó)家中成藥工程技術(shù)研究中心