專利名稱：局部用藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于硅氧烷的組合物，制備這樣的組合物的方法，以及這樣的組合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用。特別是，雖然不是排他性的，本發(fā)明提供了包含用于治療和/或預(yù)防性治療病癥的藥物活性劑的基于硅氧烷的傷口敷料。
皮膚損傷，例如由受傷或手術(shù)產(chǎn)生的皮膚損傷可形成易被病原體例如病毒和細菌感染的傷口。相應(yīng)地，可能需要用一種或多種藥物活性劑，例如抗生素、抗病毒和/或抗真菌化合物來對這樣的傷口進行治療，以減輕或防止傷口感染。雖然這樣的藥物活性劑可以通過各種途徑給藥，例如口服或局部給藥，但對于患者來說，活性劑的局部給藥代表著方便而有效的給藥方式。
雖然用于通過局部給藥來將治療有效量的藥物遞送到目標組織的藥用凝膠劑和膏霜是已知的，但是，這些制劑治療特定目標組織部位，尤其是傷口的一般適用性因為多種原因而受到限制。特別是，局部用藥物制劑可能需要復(fù)雜制劑，以便將治療有效量的藥物活性劑遞送到目標組織(例如傷口、刀傷或皮膚損傷)上，同時將不利副作用，例如對皮膚或粘膜的刺激降到最低限度。可能還需要復(fù)雜制劑來防止制劑中活性劑的降解和/或使制劑本身的物理不穩(wěn)定性(例如組份的分離，活性劑增稠性沉淀/聚結(jié)) 降至最低。當藥物活性劑是固體，并且在常用藥物稀釋劑/載體等中是基本上可溶的時，這樣的問題會更加突出。相應(yīng)地，這樣的固體藥物活性劑可能需要特別復(fù)雜的制劑?？墒蛊洳贿m合應(yīng)用于傷口例如皮膚損傷或刀傷的已知局部用藥物制劑還有一個可能問題是，這樣的制劑可能會妨礙正常的皮膚功能，它們可能抑制正常的免疫反應(yīng)，并且使病原體例如細菌在其提供的屏障周圍發(fā)展。
除了可能發(fā)生感染以外，由于受傷或手術(shù)所產(chǎn)生的皮膚損傷會生成疤痕來代替原來組織的再生。這樣的疤痕一般是不希望有的，因為它們可能會產(chǎn)生令人不悅的美觀問題，并且疤痕組織通常缺乏正常皮膚的功能。例如，觸摸感可能減弱或完全喪失，在疤痕與未受傷組織的結(jié)合部位會形成淺淡的斑點。相應(yīng)地，適合于減輕、防止和/或改善疤痕形成的傷口敷料可以分別應(yīng)用于目標組織或疤痕。
典型地，用于減輕或防止傷口感染的治療方案包括將抗生素制劑例如抗生素軟膏劑施用于傷口上，然后再敷貼以包覆材料例如繃帶以促進軟膏劑在傷口周圍的接觸。適當?shù)兀@些包覆材料可以包含粘和劑以便使其保持在位置上。令人遺憾的是，粘和劑的存在可以引起過敏反應(yīng)，而這種過敏反應(yīng)可能會對愈合過程產(chǎn)生負面影響。
為了防止或減輕傷口的感染和/或疤痕形成，通常需要單獨施用藥物活性劑例如抗生素軟膏劑，然后再使用設(shè)計用來減輕或防止疤痕形成的敷料或包覆材料。這樣的治療方法所帶來的問題是，該方法涉及兩個步驟先施用抗生素，然后再單獨施用傷口敷料或包覆材料。相應(yīng)地，如果需要將另外量的藥物活性劑施加到傷口組織上，則就必須移去傷口敷料并重復(fù)上面兩個步驟。麻煩的是，這不僅會降低患者的配合性，而且還會對受傷的組織造成進一步的損傷并使患者遭受更多的痛苦。
因此，本發(fā)明尋求提供改進的組合物，其適合施用于目標組織部位，特別是易受病原性感染和/或疤痕形成的目標組織部位，尤其是皮膚損傷或傷口。
按照第一個方面，本發(fā)明提供了含有與熱解法二氧化硅混合的非揮發(fā)性硅酮液和藥物活性劑的組合物。這樣的組合物在下文中稱為本發(fā)明組合物。
相應(yīng)地，本發(fā)明組合物尋求解決上述與治療傷口有關(guān)的技術(shù)問題。特別是，本發(fā)明組合物中的非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物可以作為適宜的載體，使治療有效量的藥物活性劑遞送到并保持在目標組織部位(即皮膚損傷或刀傷)。適當?shù)?，藥物活性劑在本發(fā)明制劑中不發(fā)生降解，并通常表現(xiàn)出本發(fā)明組合物的物理穩(wěn)定性。例如，本發(fā)明組合物的組分可能不會分離，并且藥物活性劑可能也不會沉淀/聚結(jié)。適當?shù)兀景l(fā)明組合物不需要額外的粘合劑來將其保持在目標組織部位上的適當位置中，因此就使可能對愈合過程產(chǎn)生負面影響的過敏反應(yīng)降至最低程度。
相應(yīng)地，本發(fā)明組合物具有雙重目的，因為其可以用做減輕、防止或改善損傷組織疤痕形成的傷口敷料，和/或其還可以用于將藥物活性劑局部遞送到該組織上。因此，與包括單獨施用藥物活性劑然后再施用單獨的傷口敷料的兩步方案相比，本發(fā)明組合物使藥物活性劑和傷口敷料/包覆材料能夠在一個步驟中施用于目標組織上，從而提高了患者的配合性。應(yīng)當理解，本發(fā)明組合物可由醫(yī)務(wù)專業(yè)人員和非醫(yī)務(wù)專業(yè)人員施用，因為其施用非常簡單。這樣的由非醫(yī)務(wù)專業(yè)人員施用的方法包括在下文中描述的本發(fā)明方法中。
相應(yīng)地，本發(fā)明組合物不需要藥物活性劑的復(fù)雜制劑來確保在患者移動時將治療有效量的活性劑遞送到目標組織上，因為非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物一般起藥物活性劑的載體的作用，并且一般具有粘結(jié)到目標組織上的合適粘度。
適當?shù)兀c單獨采用未改進的藥物活性劑相比，本發(fā)明組合物中的藥物活性劑的活性可以得到提高。此外，粉末和液體形式的藥物活性劑不需要進一步加工就可以用于本發(fā)明組合物中。因此，本發(fā)明組合物可以克服與將治療有效量的液體或固體藥物活性劑遞送到目標組織上有關(guān)的問題(即將活性劑遞送到目標組織部位上并保持足夠的時間，以使活性劑能夠具有所需效果)，同時又提高了活性劑的效力。
適當?shù)兀c不包含藥物活性劑的基本上相同的組合物相比，在施用于目標組織(即傷口)上時，本發(fā)明組合物表現(xiàn)出提高的疤痕減少和/或防止疤痕形成效果。
如上所述，粉末或液體，特別是粉末形式的藥物活性劑自身一般需要復(fù)雜制劑，以便將其局部施用于目標組織部位上。而且，一般需要單獨的包覆材料例如傷口敷料來將藥物活性劑保持在目標組織部位上。例如，由于粉末非常易碎并且易于從皮膚上脫離，所以通常使用橡皮膏將粉末或其制劑保持在目標部位上。然而，該粘合劑可能會刺激目標部位，并且正常的皮膚活動過程也可能受到損害，即粘合劑可能會阻止皮膚而不讓水汽、氣體和毒素從皮膚通過。雖然僅是理論，但據(jù)信，當摻入到非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物中時，任何藥物活性劑例如抗生素效力的提高可能不僅是由于非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物將活性劑保持并遞送到目標組織部位上，而且還由于非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物使目標部位(即皮膚)保持正常功能。特別是，雖然非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物本身看來似乎不具有抗菌活性，但據(jù)信，當施用于皮膚上時，其對潛在的病原體形成了一道屏障，而且由于其疏水性而使皮膚保持正常功能，即其能夠使水汽、氣體和毒素從皮膚通過，從而提高了藥物活性劑的效果。適當?shù)?，本發(fā)明組合物可具有抗菌、抗病毒和/或抗真菌活性。適當?shù)?，本發(fā)明組合物可促進正常的皮膚功能，而不會抑制正常的免疫反應(yīng)。相應(yīng)地，本發(fā)明組合物可能不會刺激目標組織。此外，對于適當?shù)木S護，特別是對于較小的傷口，本發(fā)明組合物通常不需要專業(yè)護理。
術(shù)語“非揮發(fā)性硅酮液”包括在正常體溫(即最高達并包括38℃)和常壓下基本上不從本發(fā)明組合物中蒸發(fā)的硅酮液。優(yōu)選地，在室溫(即最高達并包括25℃)和常壓下，非揮發(fā)性硅酮液基本上不從組合物中蒸發(fā)。
適當?shù)?，在室溫下，非揮發(fā)性硅酮液自身不表現(xiàn)出明顯的蒸氣壓。優(yōu)選地，在150℃，非揮發(fā)性硅酮液自身的揮發(fā)性物質(zhì)含量小于或等于0.8％重量，更優(yōu)選小于或等于0.6％重量，甚至更優(yōu)選小于或等于0.4％重量，最優(yōu)選小于或等于0.3％重量，其中所述百分比是按非揮發(fā)性硅酮液自身的總重量計的。
適當?shù)?，非揮發(fā)性硅酮液組分形成本發(fā)明組合物的基質(zhì)，并在受傷目標組織與環(huán)境之間提供屏障的化學(xué)特性。適當?shù)?，非揮發(fā)性硅酮液是硅氧烷聚合物。
優(yōu)選地，非揮發(fā)性硅酮液為非揮發(fā)性硅油。優(yōu)選地，在25℃，當通過ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛細管粘度計例如得自FisherScientific Co.，Pittsburgh，PA，USA的Ubbelohde測量時，非揮發(fā)性硅酮液具有大于或等于500厘沲，更優(yōu)選大于或等于5,000厘沲，最優(yōu)選大于或等于10,000厘沲的粘度。優(yōu)選地，在25℃，硅酮液具有小于或等于200,000厘沲，更優(yōu)選小于或等于100,000厘沲，最優(yōu)選小于或等于50,000厘沲的粘度。適當?shù)?，最高達100,000厘沲的粘度可以通過ASTM D-45，IP71，使用玻璃毛細管粘度計測量。100,000厘沲以上的粘度可以使用旋轉(zhuǎn)粘度計，例如得自BrookfieldEngineering Laboratories，Stoughton，MA，USA的BrookfieldSynchro-lectric粘度計或Wells-Brookfield Core/Plate粘度計，通過測試方法ASTM D-1084(對于杯/轉(zhuǎn)軸粘度計)和ASTM D-4287(對于圓錐/平板粘度計)測量。適當?shù)?，當測量100,000厘沲以上的粘度時，使用為高粘度范圍設(shè)計的粘度計(HA和HB型)。當通過ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛細管粘度計測量時，高度優(yōu)選的非揮發(fā)性硅酮液在25℃具有大約30,000厘沲的粘度。
優(yōu)選地，非揮發(fā)性硅酮液包含硅氧烷聚合物，特別是線形硅氧烷聚合物，尤其是線形聚二甲基硅氧烷聚合物。高度優(yōu)選的非揮發(fā)性硅酮液包含聚二甲基硅氧烷聚合物，尤其是線形聚二甲基硅氧烷聚合物。
應(yīng)當理解，通過增加本發(fā)明組合物中的非揮發(fā)性硅酮液的粘度，可以使組合物的耐用性和防止從目標組織部位脫離的抗性得到提高，特別是在使用如下文所述的揮發(fā)性稀釋劑蒸發(fā)后更是如此。類似地，通過降低非揮發(fā)性硅酮液組分的粘度，可以使組合物更加容易地施用到目標組織上和從目標組織上脫離。通過使用全部范圍的硅油粘度，可以使本發(fā)明組合物滿足每一個例的獨特需要。在25℃具有大約30,000厘沲粘度的硅酮液是特別優(yōu)選的，因為其提供了在殘余耐用性與易于施用之間的平衡。一種特別優(yōu)選的非揮發(fā)性硅酮液是由DowCorning Inc.(Midland，Michigan)生產(chǎn)的Dow Corning 200，其在25℃具有大約30,000厘沲的粘度。
優(yōu)選地，非揮發(fā)性硅酮液以大于或等于20％重量，更優(yōu)選大于或等于30％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于40％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于50％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于60％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于70％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于80％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于85％重量，最優(yōu)選大于或等于90％重量的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。優(yōu)選地，非揮發(fā)性硅酮液以小于或等于99％重量，更優(yōu)選小于或等于97％重量，甚至更優(yōu)選小于或等于95％重量的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。
適當?shù)?，當分散在非揮發(fā)性硅酮液中時，熱解法二氧化硅提供了微框架結(jié)構(gòu)以形成凝膠。優(yōu)選地，熱解法二氧化硅是非晶形的。當與適宜量的熱解法二氧化硅混合(例如摻合)以形成例如非液體脂膏狀凝膠時，原有非揮發(fā)性硅酮液的粘度可顯著增加。任何將非揮發(fā)性硅酮液組分適當?shù)卦龀淼姆蔷螣峤夥ǘ趸瓒伎梢允褂谩＿@樣的熱解法二氧化硅包括未經(jīng)處理的類型和經(jīng)過化學(xué)處理以改變熱解法二氧化硅表面的類型。合適的熱解法二氧化硅的實例包括但不限于AerosilTM90、130、200、300、380、R202、R805、R812、R972、R974(DegussaCorporation，Ridgefield Park，New Jersey)和CAB-0-SILTMTS-720以及M-5(Cabot Corporation，Tuscola，Illinois)。通常，AerosilTM200、AerosilTMR974、CAB-O-SILTMTS-720和來自其他熱解法二氧化硅制造商的任何其它一般等同產(chǎn)品，由于其可將非揮發(fā)性硅酮液適當?shù)卦龀?，因而是?yōu)選的。通常，混合物中熱解法二氧化硅的量越大，所得凝膠的粘度就越高。
優(yōu)選地，熱解法二氧化硅以大于或等于0.25％重量，更優(yōu)選大于或等于0.5％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于1％重量，最優(yōu)選大于或等于2％重量的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。優(yōu)選地，熱解法二氧化硅以小于或等于10％重量，更優(yōu)選小于或等于8％重量，甚至更優(yōu)選小于或等于6％重量，最優(yōu)選小于或等于5％重量的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。特別優(yōu)選的本發(fā)明組合物包含大約3％重量的熱解法二氧化硅，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。
優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物含有大于或等于0.25％，更優(yōu)選大于或等于0.5％，最優(yōu)選大于或等于1％重量的熱解法二氧化硅。優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物含有小于或等于12％，更優(yōu)選小于或等于9％，最優(yōu)選小于或等于5％重量的熱解法二氧化硅。這樣的組合物通常提供稠度與可用性的平衡。
優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物含有小于或等于99.75％，更優(yōu)選小于或等于99.5％，最優(yōu)選小于或等于99％重量的非揮發(fā)性硅酮液。優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物含有大于或等于88％，更優(yōu)選大于或等于91％，最優(yōu)選大于或等于95％重量的非揮發(fā)性硅酮液。
優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物以大于或等于1％，優(yōu)選大于或等于22％，優(yōu)選大于或等于24.9％，優(yōu)選大于或等于47％，優(yōu)選大于或等于49.9％，優(yōu)選大于或等于57％，優(yōu)選大于或等于59.9％，優(yōu)選大于或等于62％，優(yōu)選大于或等于64.9％的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物重量計的。優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物以小于或等于98.9％，優(yōu)選小于或等于96％，優(yōu)選小于或等于94.9％，優(yōu)選小于或等于92％，優(yōu)選小于或等于89.9％，優(yōu)選小于或等于87％，優(yōu)選小于或等于84.9％，優(yōu)選小于或等于82％，優(yōu)選小于或等于79.9％，優(yōu)選小于或等于77％，優(yōu)選小于或等于74.9％，優(yōu)選小于或等于72％的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物重量計的。
本發(fā)明組合物還可以包含用于治療皮膚損傷的可藥用輔助劑，例如煤焦油和水楊酸。
術(shù)語“藥物活性劑”包括可用于治療和/或預(yù)防性地治療人或動物病癥的任何化合物，其包括可藥用衍生物例如鹽、溶劑化物和前藥以及任何組合物。優(yōu)選地，藥物活性劑具有抗菌、抗病毒和/或抗真菌活性。更優(yōu)選地，藥物活性劑包含抗菌劑。
適當?shù)?，藥物活性劑可以呈液體、凝膠或粉末形式。優(yōu)選地，藥物活性劑是固體，特別是粉末，尤其是不溶于一般的藥用稀釋劑例如水或醇的粉末形式。
優(yōu)選的抗菌劑包括抗菌沸石、氯己定、硫酸多粘菌素B、苯扎氯銨、必麥森、氯潔霉素、紅霉素、四環(huán)素、莫匹羅星、桿菌肽鋅和硫酸新霉素。特別優(yōu)選的抗菌劑包括抗菌沸石。
優(yōu)選的抗菌沸石包括其中沸石的可進行離子交換的離子例如鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子和鐵離子已經(jīng)部分或全部地與抗菌離子進行了離子交換的那些。合適的抗菌離子包括銀、銅、鋅、汞、錫、鉛、鉍、鎘、鉻和鉈離子。優(yōu)選的抗菌金屬離子是銀、銅和鋅離子。這些離子可以單獨或組合使用。特別優(yōu)選的抗菌離子是銀。
天然的或合成的沸石都可以用做“沸石組分”。這樣的沸石的實例公開在美國專利5,556,699中，該文件引入本文以供參考?？捎糜诒景l(fā)明組合物的抗菌沸石的制備方法可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，例如公開在美國專利5,556,699中的方法。
優(yōu)選地，抗菌金屬離子以大于或等于0.1％，優(yōu)選大于或等于0.25％，更優(yōu)選大于或等于0.75％，最優(yōu)選大于或等于1％的量存在于沸石中，其中所述百分比是按沸石重量計的。優(yōu)選地，抗菌金屬離子以小于或等于15％，更優(yōu)選小于或等于10％，最優(yōu)選小于或等于5％的量存在于沸石中，其中所述百分比是按沸石重量計的。術(shù)語“按沸石重量計的％”表示％是按在110℃干燥后稱重的沸石的重量計的。
優(yōu)選地，藥物活性劑以小于或等于50％，更優(yōu)選小于或等于30％，更優(yōu)選小于或等于10％，最優(yōu)選小于或等于3％的量存在，其中所述百分比是按組合物重量計的。優(yōu)選地，藥物活性劑以大于或等于0.1％，更優(yōu)選大于或等于0.5％，尤其是大于或等于1.0％的量存在，其中所述百分比是按組合物重量計的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，雖然抗菌沸石具有適宜的抗菌活性，但其通常需要復(fù)雜制劑以適于施用，特別是局部施用到目標組織上。令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可將抗菌沸石摻入到具有或不具有如下文所述的稀釋劑的非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物中，而不需要進一步的復(fù)雜加工技術(shù)。此外，與只含有抗菌沸石的制劑相比，含有抗菌沸石的所得本發(fā)明組合物表現(xiàn)出提高的抗菌活性。
適宜地，本發(fā)明組合物可被認為是具有雙重用途的組合物，因為其可用于預(yù)防和/或減少疤痕組織以及預(yù)防和/或減輕感染。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物還包含稀釋劑。
術(shù)語“稀釋劑”包括溶解或分散非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物，并由此降低混合物粘度的載體。稀釋劑優(yōu)選是揮發(fā)性稀釋劑。揮發(fā)性稀釋劑優(yōu)選在正常體溫(即最高達和包括38℃)和常壓下蒸發(fā)。更優(yōu)選地，揮發(fā)性稀釋劑在室溫(即最高達和包括25℃)和常壓下蒸發(fā)。
適當?shù)?，揮發(fā)性稀釋劑在室溫下表現(xiàn)出明顯的蒸氣壓。優(yōu)選地，在25℃，揮發(fā)性稀釋劑表現(xiàn)出大于或等于50kJkg-1，更優(yōu)選大于或等于75kJkg-1，甚至更優(yōu)選大于或等于100kJkg-1，最優(yōu)選大于或等于125kJkg-1的蒸發(fā)熱。優(yōu)選地，在25℃，揮發(fā)性稀釋劑表現(xiàn)出小于或等于275kJkg-1，更優(yōu)選小于或等于250kJkg-1，甚至更優(yōu)選小于或等于225kJkg-1，最優(yōu)選小于或等于200kJkg-1的蒸發(fā)熱。
適當?shù)?，當?5℃測量時，揮發(fā)性稀釋劑表現(xiàn)出較低的粘度。揮發(fā)性稀釋劑的粘度可以使用玻璃毛細管粘度計例如得自FisherScientific Co.，Pittsburgh，PA，USA的Ubbelohde，采用測試方法ASTM D-445，IP71測量。
優(yōu)選地，當按照上述方測量時，揮發(fā)性稀釋劑具有大于或等于0.5mm2s-1，更優(yōu)選大于或等于2mm2s-1，特別優(yōu)選大于或等于3mm2s-1的運動粘度。優(yōu)選地，當按照上述方法測量時，揮發(fā)性稀釋劑在25℃具有小于或等于10mm2s-1，更優(yōu)選小于或等于9mm2s-1，特別優(yōu)選小于或等于8mm2s-1的運動粘度。
優(yōu)選地，稀釋劑是硅酮液(例如液體)，因為其與非揮發(fā)性硅酮液通常是相容的。優(yōu)選地，揮發(fā)性稀釋劑是揮發(fā)性硅酮液。適宜地，揮發(fā)性硅酮液包括硅氧烷聚合物，特別是環(huán)甲基硅酮硅氧烷聚合物。優(yōu)選的硅氧烷聚合物選自聚二甲基-環(huán)硅氧烷、聚二甲基二硅氧烷、八甲基環(huán)-四硅氧烷、六甲基二硅氧烷、二甲基環(huán)-硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷、十甲基環(huán)四硅氧烷或八甲基三硅氧烷或它們的混合物。
適宜的揮發(fā)性硅酮液的實例是包含環(huán)甲基硅酮八甲基環(huán)四硅氧烷的Dow Corning 244、包含環(huán)甲基硅酮十甲基環(huán)五硅氧烷的Dow-Corning 245、包含環(huán)甲基硅酮十二甲基環(huán)六硅氧烷的DowCorning 246和包含環(huán)甲基硅酮十甲基環(huán)五硅氧烷的Dow Corning345。
如果需要的話，還可以用揮發(fā)性硅酮液的混合物來改變揮發(fā)的速度?？梢詫]發(fā)性組分以任何所需比例加到非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物中，以把粘度降低到易于施用油或不稠脂膏的程度。在非常高的稀釋度情況下，例如如果將1重量份的非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物加到1000重量份的揮發(fā)性稀釋劑中，則用適宜的涂藥器，例如滾動涂藥器，該產(chǎn)物就能夠作為可動流體施用，或者甚至作為噴霧劑從噴霧瓶中施用。在其它極端情況下，可以將小到1重量份的揮發(fā)性稀釋劑加到99份重量的非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物中，以產(chǎn)生更粘稠的組合物來協(xié)助它的施用。
適當?shù)?，如果存在的話，稀釋劑以大于或等?％，優(yōu)選大于或等于5％，優(yōu)選大于或等于10％，甚至更優(yōu)選大于或等于15％，甚至更優(yōu)選大于或等于20％，最優(yōu)選大于或等于25％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于30％重量，最優(yōu)選大于或等于35％重量的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。相應(yīng)地，如果存在的話，稀釋劑以小于或等于99.9％，優(yōu)選小于或等于75％，甚至更優(yōu)選小于或等于50％的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。
適當?shù)?，當本發(fā)明組合物中包含稀釋劑時，稀釋劑可基本上構(gòu)成本發(fā)明組合物的余量。
適當?shù)?，當本發(fā)明組合物中包含稀釋劑時，本文所述的非揮發(fā)性硅酮液以大于或等于20％重量，更優(yōu)選大于或等于25％重量，甚至更優(yōu)選大于或等于30％重量，最優(yōu)選大于或等于35％重量的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。適當?shù)?，當本發(fā)明組合物中包含稀釋劑時，本文所述的非揮發(fā)性硅酮液以小于或等于65％重量，更優(yōu)選小于或等于60％重量，甚至更優(yōu)選小于或等于55％重量的量存在，其中所述百分比是按本發(fā)明組合物總重量計的。
為了避免疑問，當本發(fā)明組合物中包含稀釋劑時，存在于組合物中的藥物活性劑與熱解法二氧化硅的量優(yōu)選在上面所述的優(yōu)選范圍內(nèi)。
應(yīng)當理解，可使用揮發(fā)性稀釋劑以代替非揮發(fā)性稀釋劑或與非揮發(fā)性稀釋劑聯(lián)合使用，以使本發(fā)明組合物中的稀釋劑總量在上述范圍內(nèi)。
適當?shù)?，與本發(fā)明組合物和稀釋劑，即包含非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物、稀釋劑和藥物活性劑的組合物相比，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物具有較高的粘度。因此，包含稀釋劑的本發(fā)明組合物可以制成可涂布的膏霜、凝膠、油或不稠脂膏的形式，其能夠施用于傷口上而不會產(chǎn)生令人不適的進一步損傷。適當?shù)?，如果在本發(fā)明組合物中使用揮發(fā)性稀釋劑，在混合物施用于傷口上，揮發(fā)性稀釋劑從傷口上蒸發(fā)后，通常會產(chǎn)生具有增加的粘度的組合物，該粘度基本上等同于單獨的非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物的粘度。換言之，由可涂布的膏霜可形成具有稠膏霜或脂膏粘度的涂層，從而提供了提高的傷口粘著力和涂抹防護，并且在施用過程中不會對傷口造成進一步的損傷或不適當?shù)奶弁匆约安贿m感。此外，通過揮發(fā)性稀釋劑的蒸發(fā)，藥物活性劑通常會鰲合在本發(fā)明組合物中，即活性劑被組合物保持，并從組合物中局部遞送到目標組織上。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，通過改變其中存在的稀釋劑的量，可以對非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物的稠度加以調(diào)整。因此，包含稀釋劑的本發(fā)明組合物的形式可以是膜、片以及可涂布的膏霜、凝膠、油或不稠脂膏的形式。一般地，在揮發(fā)性稀釋劑蒸發(fā)后，剩余的非揮發(fā)性硅酮液和熱解法二氧化硅混合物以及藥物活性劑的物理與化學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變。然而，應(yīng)當理解，特別是對于高粘度的硅酮液與熱解法二氧化硅混合物來說，施用后，微量的揮發(fā)性稀釋劑可能會存留在組合物中，而其最終可以被身體的熱量驅(qū)走。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物呈凝膠或膏霜形式。一般地，當使用揮發(fā)性稀釋劑時，其在揮發(fā)性稀釋劑蒸發(fā)后提供最終組合物的剩余耐用性與易于適用性之間的平衡。
優(yōu)選地，當在25℃，通過測試方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛細管粘度計測量時，含有稀釋劑(例如含有熱解法二氧化硅、非揮發(fā)性硅酮液、稀釋劑和藥物活性劑)的本發(fā)明組合物具有大于或等于1,000厘沲，優(yōu)選大于或等于5,000厘沲，更優(yōu)選大于或等于10,000厘沲的粘度。優(yōu)選地，當在25℃，通過測試方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛細管粘度計測量時，含有稀釋劑的本發(fā)明組合物具有小于或等于25,000厘沲，更優(yōu)選小于或等于22,000厘沲，最優(yōu)選小于或等于20,000厘沲的粘度。
優(yōu)選地，當在25℃，通過測試方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛細管粘度計測量時，不含稀釋劑的本發(fā)明組合物，或者在揮發(fā)性稀釋劑從包含稀釋劑的本發(fā)明組合物中蒸發(fā)后所獲得的組合物(即施用后)具有大于或等于27,000厘沲，更優(yōu)選大于或等于30,000厘沲的粘度。優(yōu)選地，當在25℃，通過測試方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛細管粘度計測量時，不含稀釋劑的本發(fā)明組合物，或者在揮發(fā)性稀釋劑從包含稀釋劑的本發(fā)明組合物中蒸發(fā)后所獲得的組合物具有小于或等于45,000厘沲，更優(yōu)選小于或等于40,000厘沲，最優(yōu)選小于或等于35,000厘沲的粘度。
適宜地，初始特定粘度在上述限度內(nèi)的包含揮發(fā)性稀釋劑(例如含有熱解法二氧化硅、非揮發(fā)性硅酮液、揮發(fā)性稀釋劑和藥物活性劑)的本發(fā)明組合物一般僅通過施以的身體熱量就能夠達到所需要的最終粘度(即揮發(fā)性稀釋劑從中蒸發(fā)后)。適宜地，在施用于目標組織部位上后，這樣的組合物可視為“自我干燥的”。
適當?shù)兀瑩]發(fā)性稀釋劑的，凝膠/膏霜形式的，在25℃(ASTMD-445，IP71)具有大約15,000-20,000厘沲的初始粘度的本發(fā)明組合物在施用于目標組織部位上之后(即當組合物經(jīng)受大約38℃的溫度時)小于或等于20分鐘，更優(yōu)選小于或等于18分鐘，甚至更優(yōu)選小于或等于15分鐘的時間內(nèi)產(chǎn)生在25℃(ASTM D-445，IP71)具有大約30,000-35,000厘沲粘度的組合物。適當?shù)?，包含揮發(fā)性稀釋劑的，凝膠/膏霜形式的，在25℃(ASTM D-445，IP71)具有大約15,000-20,000厘沲的初始粘度的本發(fā)明組合物在施用于目標組織部位上之后(即當組合物經(jīng)受大約38℃的溫度時)大于10分鐘，更優(yōu)選大于或等于12分鐘的時間內(nèi)產(chǎn)生在25℃(ASTM D-445，IP71)具有大約30,000-35,000厘沲粘度的組合物。
高度優(yōu)選的含有稀釋劑的本發(fā)明組合物包含1-5％重量的如本文所定義的熱解法二氧化硅；35-65％重量的如本文所定義的非揮發(fā)性硅酮液；25-65％重量的如本文所定義的揮發(fā)性稀釋劑；和1-5％重量的如本文所定義的藥物活性劑，其中該組合物的組份總計100％重量。
適當?shù)?，本發(fā)明組合物適用于醫(yī)藥，特別是適用于治療、治愈和/或預(yù)防性地治療局部施用組合物所針對的病癥。相應(yīng)的病癥包括減少和/或防止疤痕形成，改善現(xiàn)有疤痕，減輕和/或防止由病原體例如細菌、病毒和真菌引起的目標組織例如刀傷、傷口或皮膚損傷的感染。此外，本發(fā)明組合物還可以適用于治療、治愈和/或預(yù)防性地治療濕疹、牛皮癬和皮炎。優(yōu)選地，藥物活性劑具有抗菌、抗病毒和/或抗真菌活性，最優(yōu)選地，藥物活性劑具有抗菌活性。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了用于將如上所定義的藥物活性劑遞送到目標組織上的方法，包括將如上所定義的本發(fā)明組合物施用到目標組織上。適當?shù)?，所述目標組織包括傷口，例如皮膚損傷、刀傷或疤痕。優(yōu)選將組合物局部施用給目標組織。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了減少和/或防止疤痕形成，特別是肥大性或瘢痕瘤性疤痕的方法，包括將如上所定義的本發(fā)明組合物給藥到傷口、刀傷、皮膚損傷或疤痕上。適當?shù)?，可將本發(fā)明組合物局部給藥到目標組織上。適當?shù)兀景l(fā)明提供了含有如上所定義的本發(fā)明組合物的傷口敷料。適當?shù)?，所述傷口敷料可以呈如本文所描述的形式例如凝膠、稠的膏霜、膜等。
適宜地，當施用于目標組織上時，本發(fā)明組合物可改善或減少現(xiàn)有疤痕。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了制備如本文所定義的本發(fā)明組合物的方法，包括將如本文所定義的藥物活性劑與如本文所定義的非揮發(fā)性硅酮液和熱解法二氧化硅接觸。優(yōu)選地，將藥物活性劑與非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物混合。優(yōu)選地，還將如本文所定義的稀釋劑，特別是揮發(fā)性稀釋劑加到本發(fā)明組合物中。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物是用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制備的，例如使用攪拌器、混合器、粉碎機等，以及適合混合硅油和熱解法二氧化硅的其它方法。另外，如果本發(fā)明組合物中含有揮發(fā)性稀釋劑，則為保持該揮發(fā)性稀釋劑可以使用壓力容器和冷凝系統(tǒng)。適當?shù)兀绻邢♂寗?，則首先制備非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物，然后將其與稀釋劑以及藥物活性劑混合。換句話說，非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物可以在一個步驟中形成，然后將藥物活性劑加到其中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，藥物活性劑可以在制備本發(fā)明組合物的任何步驟中加入。
通常，當藥物活性劑是抗菌沸石時，首先制備包含藥物活性劑、非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅混合物以及任選如上所述的稀釋劑的母煉膠。適當?shù)?，該母煉膠包含占母煉膠重量20％的藥物活性劑。然后可以將母煉膠用非揮發(fā)性硅酮液和熱解法二氧化硅和/或稀釋劑的混合物稀釋，以形成具有上述所需藥物活性劑濃度的本發(fā)明組合物(通?？咕惺冀M合物的1-5wt％)。這樣的加工方法可確保將抗菌沸石適當?shù)胤稚⒃诜菗]發(fā)性硅酮液和熱解法二氧化硅以及任選稀釋劑的混合物中，同時使抗菌沸石的聚結(jié)減至最低程度，從而使本發(fā)明組合物的抗菌活性得以提高。
或者或另外，可將分散劑例如硬脂酸鎂加到母煉膠中以促進抗菌沸石在本發(fā)明組合物中的分散。通常，在與其它組分混合之前先把無水分散劑與無水抗菌沸石混合。優(yōu)選包含10％重量的分散劑。然后可將抗菌沸石/分散劑混合物用來形成如上所述的母煉膠。優(yōu)選地，特別是在包含抗菌沸石的情況下，本發(fā)明組合物的制備是在無水條件下進行的，因為本發(fā)明組合物所含有的水份會促進藥物活性劑的變色和聚結(jié)，從而導(dǎo)致組合物的功效降低。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了治療傷口的方法，包括將本發(fā)明組合物施用于傷口上。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了包括本發(fā)明組合物的局部給藥系統(tǒng)。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明組合物的傷口敷料。適宜地，所述傷口敷料可以將藥物活性劑遞送到目標組織上和/或防止、減少或改善目標組織部位的疤痕形成。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，本發(fā)明組合物可以由非醫(yī)學(xué)專業(yè)人員給藥。適當?shù)?，本發(fā)明組合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法施用于目標組織上，例如用抹刀、滾動或噴霧型涂藥器施用。
下面將通過非限制性實施例來對本發(fā)明進行說明。
使用下面的原料由Agion Technologies of 60 Audubon Road，Wakefield，MA01880，USA提供的AgionTM抗菌沸石，其中沸石的可以進行離子交換的離子已經(jīng)部分或全部地與銀離子進行了交換；在25℃具有大約30,000厘沲粘度的Dow Corning 200(非揮發(fā)性硅酮液)；在25℃具有4mm2s-1粘度的含有聚二甲基環(huán)硅氧烷的Dow Corning245(揮發(fā)性稀釋劑)；和Aerosil 200TM熱解法二氧化硅。
實施例1-制備本發(fā)明組合物通過把AgionTM粉末加到非揮發(fā)性硅酮液、熱解法二氧化硅和揮發(fā)性硅氧烷稀釋劑的混合物中來制備含有20％重量AgionTM的母煉膠，其中母煉膠的其余部分(80wt％)包含Aerosil 200、Dow Corning 200和Dow Corning 245的混合物(3％重量的Aerosil 20050％重量的DowCorning 20047％重量的Dow Corning 245)。在室溫、無水條件下，將該母煉膠用JH Day Pony混合器攪拌最長達2小時以將AgionTM粉末分散。然后將該母煉膠用所需量的Aerosil 200、Dow Corning 200和Dow Corning 245的混合物(3％重量50％重量47％重量)稀釋，以形成這樣的本發(fā)明組合物，其中所述組合物呈凝膠形式，在25℃，當通過測試方法ASTM D-445 IP71，使用玻璃毛細管測量時，具有19,000-21,000厘沲的粘度。
實施例2-抗菌活性如下所述來測定抗金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus)的抗菌活性將每一實施例1a、實施例1b和實施例1c的組合物與金黃色葡萄球菌菌株在2×2英寸的瓊脂盤中于氧氣存在下培養(yǎng)24小時。使用含有3％重量Aerosil 200、50％重量Dow Corning 200與47％重量Dow Corning 245的混合物的組合物(即沒有AgionTM)作為對照。
表1所示結(jié)果證實了本發(fā)明組合物的提高的抗菌活性。對照樣本和單獨的測定(即不含對照樣本的測定)顯示了細菌活性的增高。
表1
注解*＜10＝測定的檢測限實施例3-體內(nèi)傷口愈合/抗菌活性挑選三名具有已經(jīng)開始發(fā)展成瘢痕瘤疤痕傷口的志愿者。
把實施例1a(2g)的組合物涂敷到第一位志愿者的疤痕上，并將組合物固定直至足夠的揮發(fā)性稀釋劑已經(jīng)揮發(fā)(大約15分鐘)，這樣所得組合物粘著到組織部位上。
把含有3％重量Aerosil 200、50％重量Dow Corning與47％重量Dow Corning 245的混合物的對照組合物(2g)涂敷到第二位志愿者的疤痕上，并將組合物固定直至足夠的揮發(fā)性稀釋劑已經(jīng)揮發(fā)(大約15分鐘)，這樣所得組合物粘著到組織部位上。
把單獨的AgionTM粉末(40mg)置于第三位志愿者的傷口上，并用透明橡皮膏將粉末固定在組織部位上。
將每一位患者監(jiān)測一個月的時間，并記錄紅色的減輕(代表感染的減輕)和疤痕的變平(代表疤痕的改善和/或防止和/或減少)。結(jié)果如下表2所示。
表2
結(jié)果表明，本發(fā)明組合物不但減輕疤痕的紅色(表示抗菌活性)，而且也防止和/或改善了疤痕形成。而且，與使用本發(fā)明組合物的部分組分相比，使用抗菌沸石與非揮發(fā)性硅酮液/熱解法二氧化硅混合物的組合看來似乎具有抗菌和/或減輕疤痕的協(xié)同效應(yīng)。
實施例4表3中所列出的組合物是按照上面的實施例1制備的，只是用適宜的藥物活性劑代替AgionTM抗菌沸石。
表3
實施例5按照上面的實施例1制備這樣的組合物，該組合物含有2％重量的AgionTM，其余部分包含3％重量Aerosil與97％重量的Dow Corning 200的混合物。所得組合物呈粘性凝膠形式，在25℃，當通過測試方法ASTMD-455，IP71，使用玻璃毛細管測量時，具有28,000-30,000厘沲的粘度。
讀者的注意力涉及與本申請的說明書并行或者在本說明書之前提交的，并且用本說明書對公眾公開的所有文件和文檔，所有這樣的文件和文檔的內(nèi)容都引入本文以供參考。
本說明書(包括任何權(quán)利要求、摘要和附圖
)中公開的所有特征，和/或所公開的任何方法或過程的所有步驟都可以以任何方式組合，除了其中至少某些這樣的特征和/或步驟互相排斥的組合。
除非另外指出，否則本說明書(包括任何權(quán)利要求、摘要和附圖)中公開的每一個特征都可以用起相同、等同或類似目的的另外特征代替。因此，除非另外指出，否則所公開的每一個特征僅是一系列等同或類似特征的一個實例。
本發(fā)明不限于上述實施方案的細節(jié)。本發(fā)明延伸到任何新的一個或任何新的組合的在本說明書(包括任何權(quán)利要求、摘要和附圖)中公開的特征，或延伸到任何新的一個或任何新的組合的所公開的任何方法或過程的步驟。
權(quán)利要求
1.包含與熱解法二氧化硅混合的非揮發(fā)性硅酮液和藥物活性劑的組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述非揮發(fā)性硅酮液包含硅氧烷聚合物，優(yōu)選線形聚二甲基硅氧烷。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述非揮發(fā)性硅酮液以大于或等于20％的量存在，所述百分比是按組合物重量計的。
4.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述熱解法二氧化硅以大于或等于0.25％的量存在，所述百分比是按組合物重量計的。
5.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物包含大于或等于0.25％重量的熱解法二氧化硅。
6.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物包含小于或等于12％重量的熱解法二氧化硅。
7.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述藥物活性劑以大于或等于0.1％的量存在，所述百分比是按組合物重量計的。
8.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述藥物活性劑以小于或等于50％的量存在，所述百分比是按組合物重量計的。
9.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述藥物活性劑呈固體，特別是粉末形式。
10.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述藥物活性劑表現(xiàn)出抗微生物活性，例如抗菌活性、抗病毒活性和/或抗真菌活性。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述藥物活性劑是抗菌沸石。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述抗菌沸石包含已經(jīng)全部或部分地與選自銀、銅和鋅離子的抗菌金屬離子或兩種或更多種這些金屬離子的混合物進行了離子交換的可以進行離子交換的離子。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述沸石中的抗菌金屬離子以大于或等于0.1％的量存在，所述百分比是按沸石重量計的。
14.權(quán)利要求12或13的組合物，其中所述沸石中的抗菌金屬離子以小于或等于15％的量存在，所述百分比是按沸石重量計的。
15.權(quán)利要求12-14任一項的組合物，其中所述抗菌金屬離子包含銀離子。
16.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物還包含稀釋劑。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述稀釋劑是揮發(fā)性稀釋劑。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述揮發(fā)性稀釋劑包含揮發(fā)性硅酮液。
19.權(quán)利要求16-18任一項的組合物，其中所述稀釋劑以大于1％的量存在，所述百分比是按組合物重量計的。
20.權(quán)利要求16-19任一項的組合物，其中在25℃當通過測試方法ASTM D-455測量時，稀釋劑的粘度小于或等于10mm2s-1。
21.權(quán)利要求17-20任一項的組合物，其中在揮發(fā)性稀釋劑從組合物中蒸發(fā)后產(chǎn)生具有更高粘度的組合物。
22.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中在25℃測量時，非揮發(fā)性硅酮液具有小于或等于200,000厘沲的粘度。
23.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中所述組合物呈可涂布的膏霜、凝膠、油、不稠的脂膏或可流動的流體噴霧劑的形式。
24.前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中包含1-5％重量的熱解法二氧化硅；35-65％重量的非揮發(fā)性硅酮液；25-65％重量的揮發(fā)性稀釋劑；和1-5％重量的藥物活性劑，其中組合物的各組份總計100％重量。
25.用于醫(yī)藥的前述權(quán)利要求任一項的組合物。
26.制備前述權(quán)利要求任一項的組合物的方法，包括將藥物活性劑與非揮發(fā)性硅酮液和熱解法二氧化硅的混合物接觸。
27.權(quán)利要求26的制備組合物的方法，其中還包括加入稀釋劑的步驟。
28.權(quán)利要求1-25任一項的組合物在制備用于治療局部遞送藥物活性劑所針對的適應(yīng)癥的藥物中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求28的組合物的應(yīng)用，用于預(yù)防和/或治療性地治療病原體例如細菌或病毒感染。
30.權(quán)利要求28或29的組合物的應(yīng)用，用于預(yù)防和/或治療性地治療疤痕，特別是用于減少和/或防止疤痕。
31.將藥物活性劑遞送到目標組織上的方法，包括給目標組織施用權(quán)利要求1-25任一項的組合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中是將組合物局部給藥于目標組織上。
33.減少和/或防止疤痕形成的方法，包括將權(quán)利要求1-25任一項的組合物給藥于傷口、刀傷、皮膚損傷或疤痕。
34.治療傷口的方法，包括將權(quán)利要求1-25任一項的組合物施用于傷口上。
35.包含權(quán)利要求1-25任一項的組合物的局部給藥系統(tǒng)。
36.包含權(quán)利要求1-25任一項的組合物的傷口敷料。
37.包含非揮發(fā)性硅酮液與熱解法二氧化硅的混合物的組合物在將藥物活性劑遞送到目標組織上的應(yīng)用。
38.施藥器，其中包括含有權(quán)利要求1-25任一項的組合物的儲存器以及與儲存器流體相連的用于從儲存器配送組合物的配送器。
39.權(quán)利要求35的施藥器，其中所述配送器包括噴霧器、滾球或涂藥器。
40.如本文根據(jù)說明書所定義的組合物。
全文摘要
包含與熱解法二氧化硅混合的非揮發(fā)性硅酮液和藥物活性劑的組合物。
文檔編號A61P31/04GK1527729SQ02814021
公開日2004年9月8日 申請日期2002年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月24日
發(fā)明者A·伯拉特, A 伯拉特 申請人:先進生物技術(shù)公司