專利名稱：一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸阿比特龍固體制劑，特別涉及一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
被診斷患有癌癥的人數(shù)已經(jīng)在顯著增加，特別關(guān)注的是被診斷患有雄性激素依賴性病例如前列腺癌，是排在肺癌之后的與癌癥相關(guān)的男性死亡的第二致病因。阿比特龍，是由位于倫敦西南部的英國皇家馬斯登醫(yī)院的研究人員發(fā)明，該藥為雄性激素合成中關(guān)鍵酶17 α -羥化酶-C17，2-裂合酶17 α-單加氧酶抑制劑或人細(xì)胞色素Ρ45017 α的有效選擇口服抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關(guān)鍵酶一CYP450cl7而降低雄激素水平，且對睪丸和身體其他部位的雄激素都有抑制作用。目前已在前列腺癌癥患者中證明用醋酸阿比特龍可抑制雄性激素，是一種白色至淡白色，不吸潮的結(jié)晶粉，其分子式為C26H33N02，分子量391.55。醋酸阿比特龍是一種親脂性化合物，辛醇-水分配系數(shù)5.12(Log P)，特別不溶于水。由于醋酸阿比特龍的水溶性極差，因此提高活性成分在制劑中的溶出度是困擾本技術(shù)領(lǐng)域人員的難題。目前，現(xiàn)有技術(shù)還沒有文獻(xiàn)報(bào)道一種溶出度較高的醋酸阿比特龍片劑
發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過對醋酸阿比特龍的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，提供了一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法，以提高醋酸阿比特龍?jiān)谄瑒┲械捏w外溶出度。為此，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)，意外的發(fā)現(xiàn)，將醋酸阿比特龍和聚維酮制成固體分散體后，再加入適量水進(jìn)行超微研磨粉碎，用此混懸液在輔料上制粒，壓片，能夠大大提高醋酸阿比特龍的溶出度。因此，本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:一種含醋酸阿比特龍的固體分散體，由重量比為1: 0.5-4的醋酸阿比特龍和聚維酮組成。所述的含醋酸阿比特龍的固體分散體，其中醋酸阿比特龍和聚維酮的重量比為I: 1-2。所述的含醋酸阿比特龍的固體分散體，其中將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥而得。一種根據(jù)上述含醋酸阿比特龍的固體分散體制備的片劑，其特征在于:該片劑包含如下重量份的組分:醋酸阿比特龍固體分散體 I份 填充劑2-8份
崩解劑0.2-0.8份
潤滑劑0.05-0.1份。優(yōu)選地，所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。一種根據(jù)上述的醋酸阿比特龍固體分散體制備片劑的方法，包括如下步驟:(I)將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于有機(jī)溶劑中，減壓干燥，得固體分散體A ;(2)將固體分散體A分散在水中,進(jìn)行微粉研磨,研磨時(shí)間l_6h,研磨后的分散體的粒徑D (0.9)小于75微米，得混懸液B ；(3)將混懸液B加入到過100目篩的填充劑和崩解劑中，制粒，干燥，加入潤滑劑，壓片；上述的醋酸阿比特龍固體 分散體制備片劑的方法，其中所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇中的一種或幾種。上述的醋酸阿比特龍固體分散體制備片劑的方法，其中所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。上述的醋酸阿比特龍固體分散體制備片劑的方法，其中所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步:(I)本發(fā)明的醋酸阿比特龍片劑，將微粉化技術(shù)和固體分散體技術(shù)創(chuàng)造性地結(jié)合，大大提高了醋酸阿比特龍的水溶性，有利于醋酸阿比特龍?jiān)谖改c道體液中快速溶出。(2)本發(fā)明的醋酸阿比特龍片劑，其制備過程比較簡單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1醋酸阿比特龍片劑制備1.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份
氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。1.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間lh，D(0.9)小于50微米，得混懸液B。1.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；

(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實(shí)施例2醋酸阿比特龍片劑制備2.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。2.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間3h，D(0.9)小于15微米，得混懸液B。2.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實(shí)施例3醋酸阿比特龍片劑制備3.1固體分散體配比及制備工藝
醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。3.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。3.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實(shí)施例4醋酸阿比特龍片劑制備4.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K30I份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。4.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。4.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例5醋酸阿比特龍片劑制備5.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K302份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。5.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。5.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實(shí)施例6醋酸阿比特龍片劑制備6.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K303份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。6.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。6.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:
(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B溶液全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實(shí)施例7醋酸阿比特龍片劑制備7.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。7.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。7.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.1份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將B溶液全部加入到(I)中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實(shí)施例8醋酸阿比特龍片制備同實(shí)施例7，區(qū)別在于第三步片劑制備中崩解劑用量。
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.3份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到(I)中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。實(shí)施例9醋酸阿比特龍片制備同實(shí)施例7，區(qū)別在于第三步片劑制備中崩解劑用量?；鞈乙築I份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.4份
硬脂酸鎂0.03份

制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實(shí)施例1:1.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚維酮K301.5份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥，過100目篩，D(0.9)小于180微米，得固體分散體A。1.2醋酸阿比特龍片制備
固體分散體AI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮、固體分散體A，混合均勻，備用；(2)加入適量水到(I)中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實(shí)施例2:醋酸阿比特龍片制備
醋酸阿比特龍I份
聚維酮1.5份
乳糖5份
交聯(lián)聚維酮0.5份
硬脂酸鎂0.75份制備工藝:醋酸阿比特龍微粉化，D(0.9)小于3微米，處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮、微粉化阿比特龍、聚維酮，混合均勻，加入適量水制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實(shí)施例3
醋酸阿比特龍片制備
醋酸阿比特龍I份
聚維酮1.5份
乳糖5份
交聯(lián)聚維酮0.5份
硬脂酸鎂0.75份制備工藝:處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮、阿比特龍、聚維酮，混合均勻，加入適量水制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。對比實(shí)施例4醋酸阿比特龍片劑制 備4.1固體分散體配比及制備工藝醋酸阿比特龍I份聚乙二醇40001.5 份氯仿3份醋酸阿比特龍和聚乙二醇4000溶于氯仿中，減壓干燥，得固體分散體A。4.2微粉研磨配比及制備工藝固體分散體AI份水I 份將固體分散體A分散在水中，進(jìn)行微粉研磨，研磨時(shí)間6h，D(0.9)小于3微米，得混懸液B。4.3醋酸阿比特龍片制備
混懸液BI份
乳糖2份
交聯(lián)聚維酮0.2份
硬脂酸鎂0.03份制備工藝:(I)處方量稱取過100目篩的乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，備用；(2)將混懸液B全部加入到⑴中，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。醋酸阿比特龍片的溶出度測定實(shí)驗(yàn):取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液(用4mol/L NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4.5，含0.25%的十二烷基硫酸鈉)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分種50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。另取醋酸阿比特龍對照品約27.8mg，置IOml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，精密量取1ml，置IOml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取供試品溶液和對照品溶液各10 u 1，注入液相色譜儀，記
錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出度。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。表1各實(shí)施例制備的片劑的溶出度測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含醋酸阿比特龍的固體分散體，由重量比為1: 0.5-4的醋酸阿比特龍和聚維酮組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，醋酸阿比特龍和聚維酮的重量比為1: 1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥而得。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的固體分散體制備的片劑，其特征在于，該片劑包含如下重量份的組分: 醋酸阿比特龍固體分散體 I份 填充劑2-8份崩解劑0.2-0.8份潤滑劑0.05-0.1份?！?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其特征在于，所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的片劑，其特征在于，所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑的制備方法，包括如下步驟: (1)將醋酸阿比特龍和聚維酮溶于有機(jī)溶劑中，減壓干燥，得固體分散體A; (2)將固體分散體A分散在水中,進(jìn)行微粉研磨,研磨時(shí)間l_6h,研磨后的分散體的粒徑D (0.9)小于75微米，得溶液B ；(3)將溶液B加入到過100目篩的填充劑和崩解劑中，制粒，干燥，加入潤滑劑，壓片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的填充劑選自以下的一種或多種:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種:羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含醋酸阿比特龍的固體分散體、片劑及其制備方法。該固體分散體由重量比為1∶0.5-4的醋酸阿比特龍和聚維酮溶于氯仿中，減壓干燥而得。所述片劑包含醋酸阿比特龍固體分散體1份、填充劑2-8份、崩解劑0.2-0.8份、潤滑劑0.05-0.1份。本發(fā)明將微粉化技術(shù)和固體分散體技術(shù)創(chuàng)造性地結(jié)合，大大提高了醋酸阿比特龍的水溶性，有利于醋酸阿比特龍?jiān)谖改c道體液中快速溶出。
文檔編號A61K31/58GK103070828SQ201110329128
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者趙志全, 郝貴周, 丁兵, 韓忠麗 申請人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司