專利名稱：8-羥基-喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的喹啉衍生物、這些化合物的合成、含有這些化合物的藥物組合物、這些藥物組合物的制備，也涉及本發(fā)明的新穎的8-羥基-喹啉衍生物在治療和預(yù)防不同疾病方面的用途，主要是與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的那些疾病。
本發(fā)明公開了細(xì)胞保護(hù)劑和金屬螯合形成劑及其醫(yī)療用途。而且，本發(fā)明的目的是治療缺血、再灌注損傷、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病(包括阿爾茨海默病和亨廷頓病)和創(chuàng)傷。而且，本發(fā)明的目的是治療抑郁及其它神經(jīng)精神疾病，包括焦慮癥。本發(fā)明的另一目的是治療肝、腎或肺損傷。本發(fā)明的化合物可用作神經(jīng)保護(hù)性和心臟保護(hù)性藥物，并用于治療神經(jīng)精神疾病。
本專利說明書中提及的出版物和所引用的專利作為參考包含于說明書中。
各種病原學(xué)細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡是許多心血管、神經(jīng)學(xué)和炎癥疾病的主要特征。 細(xì)胞損傷可作為細(xì)胞低氧或缺血、各種氧化劑或自由基的形成和/或不同生物調(diào)節(jié)劑(細(xì)胞因子、趨化因子、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑)的過度生成的結(jié)果而出現(xiàn)。這些過程經(jīng)常是相互依賴的； 因此這些過程作為自身放大(“自殺性”)細(xì)胞內(nèi)循環(huán)的一部分而出現(xiàn)，并形成許多人類疾病的決定性基礎(chǔ)。雖然細(xì)胞死亡一般被描述為細(xì)胞凋亡或壞死，但這兩種形式僅表示細(xì)胞損傷形式的范圍的兩端。參與上述細(xì)胞死亡過程的細(xì)胞間機(jī)理是復(fù)雜的，但經(jīng)常激活稱為半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的細(xì)胞死亡效應(yīng)器家族，并刺激線粒體功能障礙、活性氧的產(chǎn)生以及使線粒體組分釋放到胞液中(綜合性文獻(xiàn)Szab0,2005 ；Duprez等,2009 ；Degtereves Yuan，2008 ;Wang等，2009)。細(xì)胞死亡的路徑包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化。 后一種酶在細(xì)胞核中表達(dá)(綜合性文獻(xiàn)Jagtap and Szabo, 2005)
預(yù)防細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡的化合物一般稱為“細(xì)胞保護(hù)性”化合物?？赏ㄟ^許多藥理學(xué)和生物化學(xué)方法得到細(xì)胞保護(hù)。本文提到了它們的下述實(shí)例氧化劑和自由基的清除劑、某些“死亡效應(yīng)器路徑”的抑制劑、細(xì)胞膜的穩(wěn)定等。在缺血或幾個(gè)相關(guān)疾病過程中， 由組織釋放的鐵和銅陽離子以Haber-Weiss路徑通過已知方式催化羥基自由基的形成從而引起細(xì)胞損傷。這些金屬陽離子的失活或螯合物的形成可產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用。因此以給藥形成鐵載體(如去鐵胺)的鐵螯合物的形式進(jìn)行試驗(yàn)，以減緩鐵和銅陽離子的催化效率 (Lewen 等，2000 ；Britton 等，2002)。
已知的是，谷氨酸鹽與鋅陽離子一起由神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的突觸體利用谷氨酸鹽作為化學(xué)信使進(jìn)行釋放。通常，在神經(jīng)聯(lián)會(huì)處釋放的鋅很快再次在突觸體中建立。由于缺血、持久攻擊和大腦損傷，由突觸體釋放的鋅在環(huán)繞神經(jīng)元的細(xì)胞外液體中蓄積。當(dāng)過量的鋅進(jìn)入細(xì)胞體，鋅可通過細(xì)胞凋亡和壞死引起細(xì)胞死亡。通過該機(jī)理形成的鋅螯合物可形成神經(jīng)性保護(hù)并影響不同神經(jīng)精神性疾病的結(jié)果(Regland等，2001 ;Koh等，1996)。
因此，鋅螯合劑也可用于治療阿爾茨海默病，所述治療通過結(jié)合出現(xiàn)在斑塊中的鋅，因而削弱了斑塊的結(jié)構(gòu)(Frederickson等,2005 ^Schifer等，2007)。鋅螯合劑也可用于治療亨廷頓病(Nguyen等,2005)。
根據(jù)細(xì)胞保護(hù)的另一方式，誘導(dǎo)了調(diào)節(jié)保護(hù)效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)路徑。該方法的原型是所謂的“缺血預(yù)適應(yīng)”，其中使細(xì)胞或器官短時(shí)間缺血以誘導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)基因(如抗氧化酶、熱休克蛋白及其他的基因)的過調(diào)節(jié)。酶(H0-1)的血紅素氧化酶表達(dá)已經(jīng)在幾個(gè)試驗(yàn)體系中證實(shí)了細(xì)胞保護(hù)作用(如Li等，2007 ;Idris等，2008)。
涉及細(xì)胞保護(hù)方法的先前的專利申請(qǐng)與下述相關(guān)不同細(xì)胞凋亡路徑或效應(yīng)器的抑制劑(如 US6, 949，516 ；US6, 737，511 ；US6, 544，972 ；US6, 521，617 ；US6, 495，522 ； US7, 604，989 ；US7, 601，846 ；US7, 533，852);在細(xì)胞損傷期間維持線粒體功能(如 US6, 552, 076 ；US6, 511,966 ；US7, 550, 439 ；US7, 528; 174) ;PARP 酶催化活性的直接抑制 (如 US6, 476，048 ；US6, 531，464 ；US7, 601，719 ；US7, 595，406 ；US7, 550，603 ；US7, 449，464 ； US7, 217，709 ；US6, 956，053 ；US6, 534，651);細(xì)胞保護(hù)基因(包括血紅素氧化酶)的過調(diào)節(jié) (如 US7, 524，819 ；US7, 364，757)。
用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制的化合物已經(jīng)公開于美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2008/293699中。
最近已經(jīng)進(jìn)行了基于細(xì)胞的篩選測(cè)試以用于細(xì)胞保護(hù)作用化合物的系統(tǒng)鑒定。在該測(cè)試中，模擬某種形式的細(xì)胞損傷并篩選化學(xué)庫以鑒定預(yù)防或延緩細(xì)胞損傷的化合物 (如Geix)等，2007)。該篩選測(cè)試沒有鑒定所述效果的機(jī)理，然而，其能通過輔助測(cè)試的方式進(jìn)行鑒定。
通過基于細(xì)胞篩選方法的方式，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并確定了新穎的羥基-喹啉衍生物。這些化合物保護(hù)細(xì)胞免遭由氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷，因此其可能用于治療許多疾病。本發(fā)明的化合物發(fā)揮了多種細(xì)胞效果如鐵螯合、PARP活化的抑制、線粒體功能障礙的抑制、血紅素氧化酶的活化和與鐵離子形成的螯合物。在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的過程中，以不含鐵、鋅和銅陽離子的形式添加螯合劑，因此當(dāng)與生理學(xué)體系接觸時(shí)，這些化合物與上述陽離子形成絡(luò)合物。
本發(fā)明的藥物組合物包含作為活化劑的螯合劑，其不與鐵、銅或鋅陽離子形成絡(luò)合物鍵。
本發(fā)明的另一目的是針對(duì)患有與細(xì)胞死亡相關(guān)癥狀患者的神經(jīng)保護(hù)和/或心臟保護(hù)方法。根據(jù)本發(fā)明，以向有此需要的患者給藥本發(fā)明化合物的方式獲得神經(jīng)保護(hù)和/ 或心臟保護(hù)，所述化合物能保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞毒性攻擊。
一方面，本發(fā)明的目的是通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示在對(duì)位上被吸電子基取代的基團(tuán)，或在間位上被吸電子基取代的基團(tuán)，或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳还╇娮踊〈纳鲜龌鶊F(tuán)；或R1表示在間位和對(duì)位上被吸電子基雙取代的基團(tuán)；或&表示在鄰位和對(duì)位上被吸電子基雙取代的基團(tuán)；或&表示取代或未取代的雜環(huán)基； R3表示在對(duì)位上被吸電子基取代的芳香基；或R3表示未取代的或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳粺?或吸電子基取代的雜芳基或脂環(huán)基； R2和R4表不氫原子；和 η是I ο
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示任選被硝基、三氟甲基、羥基、氟原子、異丙氧基單取代或雙取代的苯基；或吡啶基; R2表不氫原子； R3表示任選被三氟甲基或甲氧基羰基單取代或雙取代的苯基，或任選被甲基、氟原子、硝基單取代或雙取代的吡啶基，或嘧啶基、吡咯烷基、ν惡唑烷基或吡唑基； R4表不氫原子；和 η是1.
4.通式(I)的下述化合物 ·7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)喹啉-8-醇； ·4-((8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基氨基)苯甲酸乙酯； ·4-{[(8_羥基喹啉-7-基)-苯基-甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯； ·7-(苯基氨基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇； ·7-[吡啶-2-基-(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-硝基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；.2-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)苯酚； .7-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-[(2-羥基苯基)-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4-異丙氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(2-羥基苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4_氟苯基)-(吡咯烷-I-基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7 {[ (5-甲基-I, 2- w惡唑-3-基)氨基](3-硝基苯基)甲基}喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3，4- 二氟苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3-(三氟甲基苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7- [ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氟-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-甲基-6-硝基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；和 .7-[(3_羥基-苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇。
5.制備通式(I)的化合物的方法，
6.藥物組合物，其含有通式(I)的化合物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，和藥學(xué)上可接受的固體或液體載體和/或賦形劑。
7.權(quán)利要求6所述藥物組合物的制備方法，其特征在于通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的惰性固體或液體載體和/或賦形劑混合。
8.一種治療與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的疾病的方法，其特征在于向有此需要的患者給藥治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的疾病選自下述疾病缺血、再灌注損傷、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病(特別是包括阿爾茨海默病和亨廷頓病)、創(chuàng)傷、神經(jīng)精神疾病(特別是包括抑郁和焦慮癥)以及肝、腎和肺損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(其中R1表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基，其中上述基團(tuán)任選在鄰位、間位和/或?qū)ξ簧媳?、2、3或4個(gè)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；R2表示氫原子、低級(jí)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基，其中上述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代；R3表示低級(jí)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基，其中上述基團(tuán)任選在鄰位、間位和/或?qū)ξ簧媳?、2、3或4個(gè)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；R4表示氫原子、低級(jí)烷基或任一酸官能基；n是1或2)。本發(fā)明的化合物可主要用于治療與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102985407SQ201180033524
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者L.普斯卡斯, C.斯扎博, I.卡尼茲賽, M.久里斯, R.馬達(dá)賽, B.奧茲瓦里, L.費(fèi)赫, G.塔馬斯 申請(qǐng)人:阿維丁研究開發(fā)和商業(yè)有限責(zé)任公司, 尤比化學(xué)研究有限責(zé)任公司