專利名稱：：緩釋釋放片劑及其制備方法緩釋釋放片劑及其制備方法
背景技術(shù)：
：多西環(huán)素(doxycycline)是一類四環(huán)素廣譜抗菌素，其用于治療各種感染和病癥，包括前列腺炎、鼻竇炎、梅毒、衣原體疾病和盆腔炎。多西環(huán)素可作為預(yù)防性抗生素，用于抗瘧疾和炭疽、以及治療疾病如萊姆病(Lymedisease)。四環(huán)素通過阻止氨酰RNA結(jié)合核糖體而干擾革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的蛋白質(zhì)合成。其作用為抑菌(防止細(xì)菌生長)而不是殺死細(xì)菌(殺菌)。多西環(huán)素用于獲得抗生素作用的劑量通常為IOOmg和50mg。在比較高的劑量下，多西環(huán)素同時具有抗炎和抗微生物作用。多西環(huán)素以及其它四環(huán)素類除了具有抗生素性質(zhì)之外，還都具有其它治療用途。例如，已知多西環(huán)素抑制膠原蛋白破壞酶如膠原酶、明膠酶和彈性蛋白酶的活性。其膠原酶抑制活性已經(jīng)用于治療牙周病。再例如，多西環(huán)素可以抑制細(xì)菌痤瘡丙酸桿菌(bacteriumP.acnes)產(chǎn)生的脂肪酶，從而降低參與炎癥的游離脂肪酸利用率。多西環(huán)素也可以通過降低細(xì)胞因子水平以便保護(hù)濾泡壁的完整性而減少炎癥。因此，在較低劑量下，多西環(huán)素也可利用其抗炎作用來治療皮膚病癥，如酒糟鼻和慢性痤瘡。藥物的片劑形式是熟知的。因為其容易制備和運輸、消費者容易貯存且貯存穩(wěn)定的時間長，所以片劑是一種給藥的理想方式。延遲釋放或緩釋釋放技術(shù)通常用在片劑和膠囊劑中，使得它們緩慢溶解和隨時間推移釋放藥物。因為緩釋釋放片劑比即時釋放制劑服用次數(shù)更少且在血流中保持穩(wěn)定的藥物水平，該技術(shù)很有利。在延遲釋放片劑中，可以將活性藥物組分(API)埋入不溶性物質(zhì)的基質(zhì)中，以便藥物溶解必須找到基質(zhì)中的穿孔出口。其它藥物包入基于聚合物的片劑中，該片劑一側(cè)具有激光鉆孔，且另一側(cè)具有多孔膜。胃酸進(jìn)入多孔膜，由此推動藥物穿出激光鉆孔。隨后，全部藥物劑量釋放到系統(tǒng)中，而聚合物容器保持完整，之后正常消化排泄。在某些緩釋釋放制劑中，藥物溶解到基質(zhì)中，基質(zhì)物理溶脹形成凝膠，使得藥物穿過凝膠外表面排出。`一種已知的延遲釋放片劑可以具有設(shè)計用于延遲釋放的中央片芯，如具有腸溶衣的活性成分和速釋外層(包括基質(zhì)中包含活性成分的包衣)的片劑。然而，緩釋釋放片劑的常見困難是貯存穩(wěn)定性，比如片劑裂化和含量均勻性。因此，期望用于制備具有改善貯存性質(zhì)的延遲釋放片劑的新方法。發(fā)明簡述一方面，本發(fā)明的實施方案涉及一種制備緩釋釋放片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個腸溶衣層包衣上述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個活性層包衣所述腸溶衣層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個外包衣層包衣上述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過混合約一小時制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到包衣片上約二十小時，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。在另一個方面，本發(fā)明的實施方案涉及一種制備緩釋釋放多西環(huán)素片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒約10至12%wt%多西環(huán)素和約88_90%的至少一種填充劑或粘合劑，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一種助流劑和至少一種潤滑劑，形成混合物，(e)壓制該混合物，形成片芯，片芯重量為約55wt%的緩釋釋放片重量；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層包含第一聚合物和第一增塑劑，其中所述內(nèi)包衣層占緩釋釋放片劑重量的約2wt%；(g)用包含至少一種腸溶材料的腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層占緩釋釋放片劑重量的約7wt%；(h)用至少一個活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含多西環(huán)素和含有第二聚合物和第二增塑劑的包衣材料，其中多西環(huán)素與包衣材料的比例為約1:1，并且其中所述多西環(huán)素占緩釋釋放片劑的重量的約22%;和(i)用至少一個外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑，其中所述外包衣層占緩釋釋放片劑的約4wt%；其中步驟(h)包括通過混合約一小時制備包含多西環(huán)素、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。在另一個方面，本發(fā)明的實施方案涉及一種通過包括如下步驟的方法制備的緩釋釋放片劑:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣所述片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個腸溶衣層包衣上述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個活性層包衣所述腸溶衣層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個外包衣層包衣上述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過混合約一小時制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶衣層包衣片上約二十小時，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。本發(fā)明的其它方面、特征和優(yōu)點將由下述公開內(nèi)容而變得顯而易見，所述內(nèi)容包括發(fā)明的詳細(xì)說明及其優(yōu)選的實施方案和附加權(quán)利要求書。發(fā)明詳述除非另有定義，所有本文使用的技術(shù)術(shù)語和科技術(shù)語具有與如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。另外，本文使用的某些術(shù)語具有如在說明書中規(guī)定的含義。必須指出，除非上下文另有清楚的規(guī)定，本文和附加權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)涵義。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備緩釋釋放片劑的方法，其包括片芯，該片芯包含活性成分，和如下四個包衣層的延遲釋放(DR)部分:內(nèi)包底衣層、腸溶衣層、包含活性成分的即釋(IR)部分的活性層、和外包衣層。這樣的制劑能夠同時即釋和延遲釋放活性成分。在一個實施方案中，片芯包含約IOmg的化學(xué)修飾的四環(huán)素(CMT)，如多西環(huán)素作為API，且活性層包含約30mg的API。如此得到的緩釋釋放片劑提供約40mg的API，IR:DR的比例為約3:1。根據(jù)本發(fā)明，一種制備如上緩釋釋放片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣所述片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個腸溶衣層包衣上述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個活性層包衣所述腸溶衣層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個外包衣層包衣上述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；每個方法步驟都更詳細(xì)地描述如下。提供具有長期貯存穩(wěn)定性和含量均勻性的緩釋釋放片劑的關(guān)鍵步驟是步驟(h)，其中用包含API的活性層包衣所述片劑。該步驟包括制備活性物質(zhì)、聚合物和增塑劑(非活性成分)的均勻懸浮液，并使用緩慢的、長時間噴霧工序如約二十小時將該懸浮液噴霧到來自步驟(g)的腸溶衣層包衣片上。很重要的是，當(dāng)進(jìn)行步驟(h)時，必須密切監(jiān)測和控制應(yīng)用參數(shù)比如混合物均勻性、攪拌時間和包衣時間，以確保最終緩釋釋放片劑的穩(wěn)定性和均勻性。進(jìn)一步，在噴霧工序期間必須連續(xù)混合該均勻懸浮液。MM所述方法的第一步包括濕法制?；钚猿煞趾椭辽僖环N非活性成分，得到濕顆粒。優(yōu)選地，在高剪切濕法造粒機中進(jìn)行制粒，如使用FielderPMAlOOGranulator或類似的儀器。在高剪切濕法制粒中，將液體如純凈水噴霧到粉末床上，同時進(jìn)行高剪切混合。經(jīng)由設(shè)定為預(yù)定速度的葉輪葉片和短切葉片(choppedblade)完成混合。制粒液體的量及其噴霧速度對最終濕物質(zhì)的整體質(zhì)量起重要作用，并且可以通過常規(guī)實驗確定最佳參數(shù)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于約20kg的粉末部分，使用約5-7升/分鐘的噴霧速率和約8-10升的液體(優(yōu)選為約9升的液體)是有效的。.顆粒中包含的活性成分優(yōu)選地為API，如化學(xué)修飾的四環(huán)素。在一個優(yōu)選的實施方案中，活性成分為多西環(huán)素。典型地，使用一水合物形式的多西環(huán)素(其為堿性分子與一分子水的水合物)來形成顆粒。利用超過一種活性成分也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，多西環(huán)素或其它化學(xué)修飾的四環(huán)素例如可以與另外的治療物質(zhì)混合。.包含在片芯中的合適的非活性成分是本領(lǐng)域熟知的，其可以包括填充劑，包括微晶纖維素，如AVICEL(FMCCorp.)或EMCOCEL(MendellInc.);磷酸二鈣，如EMCOMPRESS(MendellInc.);硫酸鈣，如COMPACTROL(MendellInc.);和淀粉，如STARCH1500。另外，崩解劑如微晶纖維素、淀粉、交聚維酮如POLYPLASDONEXL*(InternationalSpecialtyProducts);淀粉輕乙酸鈉，如EXPLOTAB(MendellInc.);和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉)，如AC-D1-SOL(FMCCorp.)，均可以用作非活性成分。在一個優(yōu)選的實施方案中，片芯中的非活性成分包括預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。在一個本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，將約IOmg的純API與約53mg的微晶纖維素、約20mg的淀粉和約2mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合。如果API的純度小于100%，則在片芯中優(yōu)選地包括較大量的API以獲得期望量的活性成分。在此情況下，優(yōu)選地減少微晶纖維素的量以保持濕顆粒的總重量相同。盡管此處描述的活性成分和非活性成分的量是優(yōu)選的，但是利用較大或較少量的這些組分(比如通過常規(guī)實驗確定的)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如,可以將約8至12mg的API與約42至64mg的微晶纖維素、約16至24mg的淀粉和約I至3mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，在制粒之后，進(jìn)行濕顆粒的干燥，比如采用流化床干燥器將濕顆粒干燥。O’Hara流化床干燥器或類似的儀器都是合適的。流化床干燥是其中熱空氣以使得粉末行為如同噴泉一樣的速度進(jìn)入并穿過濕物質(zhì)的方法。這將賦予濕物質(zhì)干燥作用，其可以通過使用“干燥損失”儀器定量測量?？梢哉{(diào)節(jié)的參數(shù)包括進(jìn)入空氣溫度和進(jìn)入空氣體積。如果溫度太低，則粉末干燥花費時間長，其會不利地影響效率。另一方面，如果溫度太高，則可能存在表面硬化，其中顆粒外層變硬，且不能使顆粒內(nèi)層適當(dāng)?shù)馗稍?。進(jìn)入空氣體積也是一個重要的參數(shù)。如果空氣體積太低，則粉末不會合適地流化，且將存在干燥不均勻。如果空氣體積太高，則產(chǎn)物會被吹入過濾器中，批料的產(chǎn)率將受到影響。注意，空氣體積是運行期間很少恒定的一個參數(shù)。然而，空氣體積必須在過程期間密切地監(jiān)測，且可能必需進(jìn)行調(diào)整。在運行開始時，為了使較重的濕物質(zhì)流化，體積通常設(shè)定為較高水平。當(dāng)粉末干燥時，減少空氣體積以防止粉末損失在過濾器中。優(yōu)選的干燥溫度為約60至65°C。研磨在一個優(yōu)選的實施方案中，在干燥之后，對干燥后的顆粒研磨，比如通過使用Fitzmill研磨干燥的顆粒(粉末)。研磨是一種高能操作，其中將較大顆粒再?；员阕钸m合用于混合和片劑壓制。研磨也使粒徑分布變緊湊，以增強均勻性和減少粉末分離。粒徑在粉末流動特性和壓縮性方面起重要作用。常常，流動性和壓縮率彼此成反比，因此找到一個最佳平衡很重要。研磨產(chǎn)品可以以兩種方式完成:“knivesforward”和“impactsforward'Knivesforward作用方式為打碎大的、硬顆粒,而impactsforward對于磨碎較小粒徑成分如活性成分有效。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選地使用knivesforward進(jìn)行研磨，因為需要較高能量的切削運動來打碎顆粒。必須通過常規(guī)實驗來確定能提供最佳結(jié)果的篩孔尺寸。當(dāng)使用多西環(huán)素作為API與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲纖維素鈉組合時，優(yōu)選的篩孔尺寸為約0.033”。.在研磨之后，將所述顆粒與外相混合，包括助流劑和潤滑劑，以形成均勻混合物和增強均勻性?；旌峡梢允褂美绲图羟辛⒎綕L筒式攪拌機進(jìn)行?；旌峡梢砸砸粋€或多個階段完成。例如，在三階段混合工藝中，首先混合顆粒內(nèi)物質(zhì)，接著加入第二類成分比如助流齊U，之后加入潤滑劑?；旌暇鶆蛐院梅浅Ｖ匾?，因為它可能與含量均勻性直接相關(guān)。在單階段或多階段混合工藝中，每個階段的混合都必須進(jìn)行能夠產(chǎn)生均勻混合物的足夠時間。合適的混合時間可以容易地通過常規(guī)實驗確定。在一個優(yōu)選的實施方案中，使用AC-D丨-SOL/:(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)和AVICELhPH200(微晶纖維素)作為助流劑，且包括硬脂酸鎂作為潤滑劑。三階段混合工藝是本發(fā)明優(yōu)選的。特別地，在一個本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，將顆粒內(nèi)部分(包含約IOmg的多西環(huán)素、約53mg的微晶纖維素、約20mg的淀粉和約2mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉)混合約十分鐘，與約12.5mg的微晶纖維素和2mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合約30分鐘，然后與約0.5mg的硬脂酸鎂混合約6至8分鐘，優(yōu)選約7分鐘。使用更大或更小量的潤滑劑和助流劑(比如可以通過常規(guī)實驗確定的)都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。最后，將混合物壓制成片。例如，在一個典型的壓制(壓片)步驟中，將混合物進(jìn)料到位于沖壓模臺上部的進(jìn)料斗中。進(jìn)料斗使混合物運動并進(jìn)入模具中，然后，在壓力機周圍運動，當(dāng)下沖桿和上沖桿會合時壓成片。然后，下沖桿上升以將片劑排出穿過排出槽。Manestyunipress或類似儀器適于該壓制步驟。對于片劑的物理性質(zhì)，比如片劑硬度、崩解時間和片厚(gaugethickness)以及片劑重量和脆碎性，必須確定可接受的上下限。另外，不期望片劑有缺損。為了獲得期望的片劑性質(zhì)，可以調(diào)節(jié)變量如進(jìn)料斗速度和壓力。在一個優(yōu)選的實施方案中，壓片速度為約2000至2600片劑/分鐘，且進(jìn)料斗速度為約8-12rpm。目前得到的片劑可以被認(rèn)為是包含API的延遲釋放部分的“片芯”。在一個優(yōu)選的實施方案中，IOOmg片芯包含約10%的AP1、約65.5%的微晶纖維素、約20%的預(yù)膠化淀粉、約4%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉和約0.5%的硬脂酸鎂。包衣層在壓片之后，將得到的片芯用多個包衣層進(jìn)行包衣。優(yōu)選地，片劑依次包衣四個包衣層:內(nèi)(包底衣)層、腸溶衣層、包含API即釋部分的活性層、和外(外包衣)層。如此得到的包衣緩釋釋放片劑能夠同時即釋和延遲釋放API。在一個優(yōu)選的實施方案中，IOOmg片芯的四個包衣層具有的總重量為約82mg，得到具有約182mg總重量的緩釋釋放片劑。因此，片芯占緩釋釋放片劑重量的約55wt%，包衣層占約45wt%。內(nèi)包衣層內(nèi)包衣層至少包括第一聚合物和第一增塑劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，內(nèi)包衣層或包底衣包含聚合物、增塑劑和顏料，如包含10%OPADRYr(Colorcon,Inc.，USA)水溶液的包底衣。例如,包衣可以通過將OPADHY溶解在純凈水中至固體含量10%且混合直到完全溶解(比如混合至少約45分鐘)來制備。如果在混合之后存在泡沫，則將混合物靜置例如至少一小時。內(nèi)層的目的是保護(hù)片芯以防止隨后施用的酸性腸溶包衣的破壞?？梢酝ㄟ^常規(guī)實驗確定包底衣的合適量，其可以按每個片劑的增重來評估或估計。例如，對于IOOmg的片芯,約3至5mg,優(yōu)選約4mg的OPADRY被認(rèn)為是有效的(占182mg緩釋釋放片劑總重量的約2%)。特別優(yōu)選的內(nèi)層包怙OPADR、()丨K19229(Colorcon,Inc.)，其包含羥丙甲基纖維素6cP、三醋精和滑石粉。然而，本領(lǐng)域已知或開發(fā)的其它類似的包衣組合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。腸溶衣層將包含至少一種腸溶材料的腸溶衣施用于內(nèi)層包衣片以延遲片劑中API的釋放。腸溶材料是在胃的酸性環(huán)境中基本上不溶，而主要溶于特定PH下的小腸液的聚合物。因此，腸溶衣延遲了片芯中API的釋放，能夠使片劑完整穿過胃而在腸內(nèi)釋放API。.合適的腸溶材料為無毒的可藥用聚合物，包括而不限于醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯醚和馬來酸酐的共聚物(GantrezES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲銨丙烯酸乙酯共聚物、天然樹脂如玉米醇溶蛋白、蟲膠和copalcollophorium,及市售可獲得的腸溶分散系統(tǒng)。在一個優(yōu)選的實施方案中，腸溶衣包含ACRYL-EZE^(Colorcon,Inc.，USA)，一種包含甲基丙烯酸共聚物C型的含水丙烯酸腸溶系統(tǒng)。為了形成腸溶衣，例如，可以通過混合直到獲得均勻分散體來將固體ACRYLEZE分散在純凈水中至10%固體含量。優(yōu)選地，將固體逐漸地加入水中(比如，經(jīng)過至少約45分鐘)，同時混合以使大聚合物(其可能阻塞噴頭)形成的數(shù)量最少。在對片劑噴霧包衣之前，過篩如通過30目篩可能是必需的。一種特別優(yōu)選的腸溶材料是ACRYL-EZEx93F19255(Colorcon,Inc.)，其除了包含甲基丙烯酸共聚物C型之外，還包含滑石粉、Macrogol(PEG8000)、膠態(tài)無水二氧化硅、碳酸氫鈉和十~■燒基硫酸納。保護(hù)片芯免于酸性介質(zhì)破壞所需腸溶衣的合適量可以通過每個片劑的增重評估或估計，并且可以通過常規(guī)實驗確定。對于IOOmg的片芯,約10至約15mg、優(yōu)選約12.5mg的腸溶衣層被認(rèn)為特別有效。這占緩釋釋放片劑總重量(182mg)的約7wt%?；钚詫拥谌聦邮且粋€活性層。該層包含API的即釋部分和非活性成分(其至少包含聚合物和增塑劑)，其對于提供具有必需穩(wěn)定性(包括含量均勻性)的緩釋釋放片劑很重要。在一個實施方案中，活性層中包含的聚合物和增塑劑與內(nèi)包衣層中包含的聚合物和增塑劑相同。一個合適的活性層包含OPADRY'API和水，且具有約15%的固體含量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用API與非活性成分的比例為約1:1(50被％活性成分)是有效的，比如為了獲得重量為約58mg的活性層，使用如約28.5mg的OPADRYu'和約30mg的API。API的量可以根據(jù)其純度與修正系數(shù)而變化。在一個優(yōu)選的實施方案中，用包含30mgAPI的活性層包衣包含IOmgAPI的IOOmg片芯，得到其中包含IR與DR比例為3:1的40mgAPI(182mg緩釋釋放片劑的約22wt%)的緩釋釋放片劑。優(yōu)選地通過如下方法來制備活性層:將活性和非活性成分分散在水中，并且混合至少45分鐘，優(yōu)選至少約60分鐘，以獲得均勻懸浮液?；蛘?，順次將非活性成分和活性成分加入水中，并且在每次加入之后混合至少一小時。將該懸浮液混合，直到API和非活性成分完全分散，這是非常重要的。為了獲得均勻性，在包衣期間也必須連續(xù)地混合該懸浮液，這對于該包衣層特別重要，因為該包衣層包含活性成分。對于包衣該層，包衣時間也很重要，且優(yōu)選地為約20小時。處星外包衣層或外層包衣給緩釋釋放片劑提供保護(hù)，其包含聚合物和增塑劑。聚合物和增塑劑可以與內(nèi)包衣層和活性包衣層中包含的相同或不同。例如，外包衣層可以與內(nèi)包衣層相同，比如為包含水中10%OPADRY的層。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用占緩釋釋放片劑總重量約3至5%重量、優(yōu)選約4%重量的外包衣層是有效的，比如對于IOOmg片芯使用約7mg的包衣。_9]包衣層的施用四個包衣層的每個層均是通過噴霧包衣的，比如使用具有蠕動泵的0’Harafastcoat裝置。在配制合適的包衣溶液或懸浮液之后，將片劑置于包衣鍋中，并加熱比如約十分鐘，之后開始包衣噴霧。在包衣期間，可以進(jìn)行間歇性片劑重量檢查，以追蹤增重。一旦獲得每個包衣的目標(biāo)增重，則將片劑冷卻至室溫。然后，使其準(zhǔn)備包裝。.包衣的變量包括噴槍數(shù)量、噴槍之間距離、噴槍與片劑床(tabletbed)的距離、及噴嘴尺寸。噴槍之間距離對于確保均勻地噴霧整個片劑床很重要。另外，為了確保良好的噴霧模式和噴霧結(jié)果，噴槍和片劑床之間距離需要保持相對固定。隨著持續(xù)包衣和片劑尺寸增加，噴槍歧管需要來回移動，以保持合適的距離。合適的噴嘴尺寸可以基于特定包衣懸浮液的懸浮物的粒徑來確定。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)噴涂內(nèi)包衣、活性包衣和外包衣時使用0.0285”直徑噴嘴，而噴涂腸溶衣時使用0.060”直徑噴嘴是有效的。為了制備具有期望穩(wěn)定性的緩釋釋放片劑，噴霧速率、包衣鍋轉(zhuǎn)速和氣溫對于噴涂四個包衣層很重要。優(yōu)選的參數(shù)包括噴霧速率約350至400ml/min，包衣鍋轉(zhuǎn)速約5-8rpm,氣溫約50至60°C。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于包衣內(nèi)層、腸溶層和外層使用約4_6小時的包衣時間是有效的。然而，對于包衣活性層而言，噴霧速率為約375至400ml/分鐘，包衣鍋轉(zhuǎn)速為約7至9rpm，且全部噴霧時間為約20小時，對于提供期望的API層穩(wěn)定性很重要。據(jù)信本發(fā)明的緩釋釋放片劑的穩(wěn)定性應(yīng)歸因于天然API穩(wěn)定性和存在四個包衣層:內(nèi)層、腸溶層、活性層和外保護(hù)層。另外，觀察到的含量均勻性應(yīng)因歸于片芯的量和API層的量的組合。因此，小心地控制API層的均勻性很重要。.當(dāng)在貯存三個月之后評價外觀和溶出度時，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法制備的緩釋釋放片劑顯示出比現(xiàn)有技術(shù)片劑改善的性質(zhì)。對于更長的貯存時間，預(yù)期類似的結(jié)果。如之前解釋的，在本發(fā)明的緩釋釋放片劑中包含的優(yōu)選的API為多西環(huán)素。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，一種制備緩釋釋放多西環(huán)素片劑的方法包括:(a)濕法制粒約10至12%wt%的多西環(huán)素和約88_90%的至少一種填充劑或粘合齊U，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得的干顆粒；·(d)混合研磨的顆粒與至少一種助流劑和至少一種潤滑劑，形成混合物，(e)壓制該混合物，形成占緩釋釋放片重量約55wt%的片芯；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層包含第一聚合物和第一增塑劑，其中所述內(nèi)包衣層占緩釋釋放片劑重量的約2wt%；(g)用腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣的片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料，其中所述腸溶衣層占緩釋釋放片劑重量的約7wt%；(h)用至少一個活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含多西環(huán)素和包衣材料，所述包衣材料包含第二聚合物和第二增塑劑，其中多西環(huán)素與包衣材料的比例為約1:1，且其中多西環(huán)素占緩釋釋放片劑重量的約22%;和(i)用至少一個外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑，其中所述外層占緩釋釋放片劑的約4wt%。步驟(h)包括通過混合約一小時制備包含多西環(huán)素、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時。重要地，在噴霧期間連續(xù)混合該均勻懸浮液。制備本發(fā)明的緩釋釋放多西環(huán)素片的方法中每個步驟都是之前詳細(xì)描述的。參照隨后非限制性實例將更好地理解本發(fā)明，但是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員容易理解所述實施例僅僅舉例說明如下在隨后權(quán)利要求書中更充分描述的本發(fā)明。實施例1:濕法制粒該實施例舉例說明本發(fā)明的濕法制粒步驟。將多西環(huán)素H2O(IOmg)、微晶纖維素(WICELPH102,53mg)、預(yù)膠化淀粉(20mg)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(AC-D1-SOL,2mg)在高剪切重量顆粒機(FielderPMA100)中混合，并且評價水噴霧參數(shù)對濕顆粒的影響。變量包括葉片速度(低或高)、噴霧體積、噴霧速率(低、中和高)、和總噴霧量。通過目視觀察、干燥損失和產(chǎn)率評價這些變量的影響。結(jié)論是當(dāng)按比例放大時，對于25kg固體部分而言約9升的噴霧體積和約5至7升/分種的噴霧速率是最佳的。實施例2:干燥該實施例舉例說明本發(fā)明的干燥步驟。為了評價干燥參數(shù)對干顆粒的影響，將來自實施例1的濕顆粒置于O’Hara流化床干燥器中，并將熱空氣噴到濕物質(zhì)上。參數(shù)包括溫度、空氣體積和LOD(干燥損失)，其可通過目視觀察、LOD和產(chǎn)率評價。結(jié)論是最佳供給溫度為約60°C。實施例3:研磨該實施例舉例說明本發(fā)明的研磨步驟。使用knivesforward模式將來自實施例2的干顆粒在Fitzmill模型M中研磨，以便評價篩孔尺寸對粉末流動性的影響。研究三個篩孔尺寸(0.022”、0.033”和0.065”)。通過目視觀察、粒徑、堆密度和搖實密度、及產(chǎn)率評價這些變量的作用。結(jié)論是最佳篩孔尺寸為0.033”。實施例4:混合該實施例舉例說明本發(fā)明的混合步驟。使用15立方尺手提式攪拌機和Vortiv-Siv篩，將來自實施例3的研磨顆粒以三階段混合工藝混合。在第一步，混合顆粒內(nèi)部分(87mg)，接著混合助流劑(2.5mgAC-D1-SOL(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)和12.5mgAVICELPH200(微晶纖維素)，然后混合潤滑劑(0.5mg硬脂酸鎂)。為了評價在引入助流劑和潤滑劑之后顆粒粉末的均勻性，改變下述參數(shù):在初次裝入顆粒粉末之后的混合時間、在加入助流劑之后的混合時間和在加入潤滑劑之后的混合時間。通過目視觀察和均勻性評價混合時間的影響。得出結(jié)論，最佳混合時間是，顆粒內(nèi)部分為10分鐘，在加入助流劑之后為約30分鐘，在加入潤滑劑之后為約7分鐘。實施例5:壓片該實施例舉例說明本發(fā)明的壓制(壓片)步驟。.為了評價壓片參數(shù)對片劑均勻性的影響,使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(ManestyUnipress)將來自實施例4的顆粒粉末壓制形成片劑。變量包括壓片速度、壓力(19、13和7.5kN和進(jìn)料斗速度)。通過目視觀察、硬度、脆碎性、崩解性、厚度、重量和產(chǎn)率評價這些變量的影響。得出結(jié)論，2000-2600片劑/分鐘的壓片機速度和8-12rpm的進(jìn)料斗速度是特別有效的。實施例6:包衣該實施例舉例說明四個包衣層的包衣。順次包衣四個包衣層。通過如下方法制備第一(內(nèi))層:將opadry:k'溶解在水中至10%固體含量，混合至少45分鐘，并且如果出現(xiàn)泡沫則靜置至少I小時。使用具有蠕動泵的0’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.0285”的三個噴槍對實施例5的片芯包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)供給溫度60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0rpm和噴霧速率275_325mL/分鐘是特別有效的。總噴霧時間為約4小時。通過如下方法制備腸溶衣層:將ACRYLEZE'K'溶于水中至固體含量為約20%(按照300克/分鐘的速率將固體加入水中)，混合至少45分鐘，并通過過篩穿過30目篩控制。使用具有蠕動泵的O’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.060”的三個噴槍對內(nèi)層包衣片包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)供給溫度50-55°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0rpm和噴霧速率250_300mL/分鐘是特別有效的?？倗婌F時間為約5.5小時。通過如下方法制備活性包衣層:首先將OPADRYiv'溶于水中，并且混合至少一小時，然后加入多西環(huán)素且混合另一個小時，其對于確保得到的懸浮液的均勻性很重要。使用具有蠕動泵的O’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.0285”的三個噴槍對該腸溶層包衣片包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)，供給溫度60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0-9.0rpm和噴霧速率375-400mL/分鐘是特別有效的。噴霧時間較長(約18.5小時)，并且在噴霧操作期間連續(xù)地混合該懸浮液。最后，通過如下方法制備外包衣層:將OPADRYli溶于水中至10%固體含量，混合至少45分鐘，并且如果存在泡沫則靜置至少I小時。使用具有蠕動泵的O’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.0285”的三個噴槍對實施例5的片劑包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)，供給溫度60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0rpm和噴霧速率275_325mL/minute是特別有效的?？倗婌F時間為約4小時。實施例7:穩(wěn)定性研究通過將片劑貯存在不同的溫度和相對濕度條件下三個月，并基于外觀、溶出特性、穩(wěn)定性、雜質(zhì)分布和水分含量進(jìn)行片劑的定期評價，來評價如上所述制備的緩釋釋放多西環(huán)素片劑的穩(wěn)定性。將一瓶(A瓶)1000個片劑貯存在25°C和60%RH下三個月，且將第二瓶1000個片劑(B瓶)貯存在40°C和75%RH下三個月。在一個月、兩個月和三個月之后，從瓶中取出片劑進(jìn)行分析。片劑最初為具有單個黑點的圓形米色片。在分別將A瓶或B瓶的片劑在25°C/60%RH和40°C/75%RH下貯存一個月、兩個月或三個月之后，觀察到外觀沒有變化。此外，穩(wěn)定性、水含量和雜質(zhì)測定結(jié)果都沒有任何顯著的變化。因此，這些穩(wěn)定性結(jié)果表明，通過本發(fā)明的方法制備的片劑均是物理和化學(xué)穩(wěn)定的。`而且，這些片劑的含量均勻性試驗表明，所述片劑在最初和分別在25°C/60%RH和40°C/75%RH下貯存三個月之后的多西環(huán)素含量均勻一致。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶出方法測量A瓶和B瓶中片劑的溶出度。簡而言之，溶出試驗為首先在750mL、約pHl.1的0.1NHCl溶液中進(jìn)行120分鐘，然后，通過向該溶出溶液中加入200mL的0.1NNa0H/200mM磷酸鉀溶液且用NaOH或HCl溶液調(diào)節(jié)pH至約6制備的約pH6的磷酸鉀緩沖溶液中進(jìn)行。在表I和2中顯示的每個預(yù)定時間點抽取4mL體積的樣品。所有的溶出試驗都在37°C下進(jìn)行。將A和B瓶的溶出數(shù)據(jù)都列表顯示在下表I和表2中。表1:A瓶的溶出數(shù)據(jù):貯存在25°C、60%RH的條件下權(quán)利要求1.一種制備緩釋釋放片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過混合約一小時制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述活性成分包括四環(huán)素。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述活性成分包括多西環(huán)素。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種非活性組分包括選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉和微晶纖維素的至少一種。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一個外相包括選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂的至少一種。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種腸溶材料包括甲基丙烯酸。7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物相同，且包括羥丙甲基纖維素。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一、第二和第三增塑劑相同，且包括三醋精。9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述片芯包括約IOmg的活性成分，且所述活性層包括約30mg的活性成分。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中在約60°C的溫度、約7至9rpm的包衣鍋轉(zhuǎn)速和約375-400mL/min的噴霧速度下進(jìn)行步驟(h)中的噴霧。11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述片芯包括約10wt%的活性成分、約65.5%的微晶纖維素、約20%的淀粉、約4%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉和約0.5%的硬脂酸鎂。12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述活性層包括約50wt%的活性成分。13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述緩釋釋放片劑包括約22%的活性成分。14.一種通過如下方法制備的緩釋釋放片劑，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過混合至少一小時制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上至少約二十小時，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。15.根據(jù)權(quán)利要求14的片劑，其中所述活性成分包括四環(huán)素。16.根據(jù)權(quán)利要求15的片劑，其中所述活性成分包括多西環(huán)素。17.根據(jù)權(quán)利要求14的片劑，其中在約60°C的溫度、約7至9rpm的包衣鍋轉(zhuǎn)速和約375-400mL/min的噴霧速度下進(jìn)行步驟(h)中的噴霧。18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述片芯包括約10wt%的活性成分、約65.5%的微晶纖維素、約20%的淀粉、約4%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉和約0.5%的硬脂酸鎂。19.一種制備緩釋釋放多西環(huán)素片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒約10至12%wt%多西環(huán)素和約88-90%的至少一種填充劑或粘合劑，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一種助流劑和至少一種潤滑劑，形成混合物；(e)壓制該混合物，形成占緩釋釋放片重約55wt%的片芯；(f)用至少一個內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層包含第一聚合物和第一增塑劑，其中所述內(nèi)包衣層占緩釋釋放片劑重量的約2wt%；(g)用包含至少一種腸溶材料的腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層占緩釋釋放片劑重量的約7wt%；(h)用至少一個活性層包衣該腸溶層包衣片，所述活性層包含多西環(huán)素和含有第二聚合物和第二增塑劑的包衣材料，其中多西環(huán)素與包衣材料的比例為約1:1，并且其中所述多西環(huán)素占緩釋釋放片劑重量的約22%;和(i)用至少一個外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑，其中所述外包衣層占緩釋釋放片劑重量的約4wt%；其中步驟(h)包括通過混合約一小時制備包含多西環(huán)素、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物相同且包括羥丙甲基纖維素；所述第一、第二和第三增塑劑相同且包括三醋精，和其中所述腸溶材料包括甲基丙烯酸。全文摘要提供了一種用于制備具有改善的穩(wěn)定性和含量均勻性的緩釋釋放片劑的方法。所述方法包括首先通過制粒、干燥、研磨、混合和壓制活性和非活性成分的混合物制備片芯。將四個包衣層應(yīng)用于片芯內(nèi)層、腸溶衣層、活性層和外層?；钚猿煞挚梢允撬沫h(huán)素，比如多西環(huán)素；還記載了根據(jù)所述方法制備的緩釋釋放片劑。文檔編號A61K9/20GK103228268SQ201180050973公開日2013年7月31日申請日期2011年10月21日優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日發(fā)明者桑德蘭·塞居拉,盧多維克·比薩爾,讓-皮埃爾·埃切加賴申請人:高德美國際公司