專利名稱：作為丙型肝炎病毒抑制劑的螺環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的雜環(huán)化合物。更具體地，本發(fā)明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
背景技術(shù)：
HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約I. 7億人，為人免疫缺陷病毒I型感染人數(shù)的5倍。而這些HCV感染個體當(dāng)中的大部分會發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝硬化 和肝細(xì)胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。目前,最有效的HCV療法是采用α-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥，在40%患者中產(chǎn)生持續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明，作為單ー療法時，聚こニ醇化α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚こニ醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續(xù)降低病毒負(fù)荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應(yīng)，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)對推導(dǎo)出的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)廣泛相似性的比較,HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨(dú)的ー個屬內(nèi)。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)存在相當(dāng)多的異質(zhì)性。已經(jīng)鑒定出至少7個主要的基因型，并且披露了 50多個亞型。在受HCV感染細(xì)胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，井分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白，El和E2緊隨其后。另外，還有6種非結(jié)構(gòu)蛋白，即NS2，NS3，NS4A, NS4B, NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach, B. D.和 CM. Rice，Nature. 436 :933-938,2005)。HCV的主要基因型在全球的分布不同，雖然進(jìn)行了大量基因型對發(fā)病機(jī)制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性。單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細(xì)胞中，該多聚蛋白在多個位點(diǎn)上被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現(xiàn)的。一般認(rèn)為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點(diǎn)進(jìn)行切割；第二種是包含在NS3 (本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區(qū)域的絲氨酸蛋白酶，它介導(dǎo)NS3下游所有的后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割位點(diǎn)為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點(diǎn)則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其他病毒復(fù)制酶組分進(jìn)行膜定位。NS3蛋白與NS4A復(fù)合物的形成似乎是加工事件、在所有位點(diǎn)上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV復(fù)制的依賴于RNA的RNA聚合酶。本發(fā)明化合物是用于治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復(fù)制。具體地說，本發(fā)明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見例如Tan，S.-L. ,Katzel, M. G. ,Virology 2001，284，1-12 ;和 Park，K.-J. ； Choi, S.-H, J. BiologicalChemistry,2003。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的螺環(huán)化合物和抗HCV感染的方法。本發(fā)明化合物或包含所述化合物的藥物組合物對HCV感染，特別是對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物
權(quán)利要求
1.如式⑴所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中W為C3_8碳環(huán)基或C2_1(l雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中A和A’各自獨(dú)立地為ー個鍵，C1^6亞烷基，C2_6亞烯基，c3_8 亞環(huán)烷基，C2_1Q 亞雜環(huán)烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-, -(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n-S( = O) r-N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n_C ( = 0)-N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a)n-N (R5) -C ( = 0) -N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_C ( = 0) -0- (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -S (=0) r-N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -C ( = 0) -0- (CR8R8a) p-，或為以下的基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中A和A’各自獨(dú)立地為ー個鍵，-CH2-, -(CH2)2-, -CH = CH-, -CH = CH-CH2-, -N(R6)-，-C( = O)-, -C( = S)-，-C(=O) -O-, -C ( = O) N (R6) -，-OC ( = O) N (R6) -，-OC ( = O) O-, -N (R6) C ( = O) N (R6) -，- (R6) N-S (=O) 2~, -S ( = O) 2~, -OS ( = O) 2~, - (R6) N-S ( = 0) -, -S ( = 0)-，-OS ( = 0)-，或為以下的基團(tuán)
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地為H，C1^烷基，C1^雜烷基，C6_10芳基C^6烷基，C3_10環(huán)烷基，C2_10雜環(huán)基，C1^雜芳基或C6—1C)芳基，或R1和R2與X-CH —起形成3_8兀雜環(huán)或碳環(huán)、C5_12桐合雙環(huán)，C5_12桐合雜雙環(huán)，C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)；或R3和R4與V -CH 一起形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)、C5_12稠合雙環(huán)，C5_12稠合雜雙環(huán)，C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1和R2與X-CH—起或R3和R4與V -CH 一起形成3_8兀雜環(huán)、C5_12桐合雙環(huán)，C5_12桐合雜雙環(huán)，C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1和R2與X-CH—起所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系為以下子結(jié)構(gòu)式
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3和R4與X’-CH—起所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系為以下子結(jié)構(gòu)式
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如式(II)所示的結(jié)構(gòu)
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如式(III)所示的結(jié)構(gòu)
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其具有如式(IV)所示的結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其具有如式(V)所示的結(jié)構(gòu)
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Y和Y’各自獨(dú)立地為α-氨基酸基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中天然存在的或通過商業(yè)途徑獲得的α-氨基酸基團(tuán)為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N, N-ニ甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述α-氨基酸為D構(gòu)型。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a) Jk-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12, -U-(R9R9a)t-R12 或-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) tJ k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t-NRn-(CR9R9a) t-R12。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-NRn- (CR9R9a) t-R12。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-U-(CR9R9a)t-NR1 L(CR9R9a)t-R'
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-[C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t-NRn-(CR9R9a) t-R12。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-NRn- (CR9R9a) t-R12。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-[C( = O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a) J k-C( = O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-C ( = O) - (CR9R9a) t_NRn- (CR9R9a) t-R12。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR1 L(CR9R9a)t-R'
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-(CR9R9a) n-C( = O) -R130
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)[NR11-C ( = O) -R130
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-(CR9R9a) n-C( = O) -O-R130
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)[NR11-C ( = O) -O-R130
32.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-U-(R9R9a)t-R1215
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(R9R9a) t-R12。
34.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-C ( = O) - (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-U-(CR9R9a) t_0_ (CR9R9a)t-R12。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-0- (CR9R9a)t-R120
39.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨(dú)立地為-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-R12，其中R11，R12和與之相連的氮原子一起形成4-7元環(huán)。
40.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中， v R9，R9a, R10和R11各自獨(dú)立地為H，CV6烷基，CV6雜烷基，C3_10環(huán)烷基，C2_10雜環(huán)基，C6_10芳基，Cg雜芳基，c6_1(l芳基CV6烷基，C^6鹵代烷基，C1^6羥基烷基，c6_10芳基CV6烷基，CV9雜芳基C^6烷基，c2_1(l雜環(huán)基C^6烷基，或c3_8環(huán)烷基CV6烷基；R12 獨(dú)立地為 R13aR13N-, -C ( = O) R13, -C ( = S) R13, -C ( = O) -O-R13, _C( = O)NR13R13a, -OC ( = O) NR13R13a, -OC ( = O) OR13, _N(R13)C( = O) NR13R13a, -N (R13)C( = O)OR13a, -N(R13)C( = 0) -R13a, R13R13aN-S ( = 0)2_，R13S ( = 0)2_，R13S ( = O) 2N (R13a)-, R13OS (=ο)2-，(ν6烷基，C^6雜烷基，c 3-10 環(huán)焼基，C 2-10雜環(huán)基，C 6-10 芳基，Cg雜芳基，或C6-10 芳基(V6燒基； 或R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán)； R13和R13a各自獨(dú)立地為H，C卜6烷基，C卜6雜烷基，C3_10環(huán)烷基，C2_10雜環(huán)基，C6_10芳基，CV9雜芳基，或C6,芳基CV6烷基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中， R9，R9a, R10和R11各自獨(dú)立地為H，甲基，こ基，異丙基，環(huán)己基，異丁基或苯基；R12 獨(dú)立地為-C ( = O) R13, -C ( = O) -O-R13, -C ( = O) NR13R13a,甲基，こ基，丙基，苯基，環(huán)己基，嗎琳基或喊淀基； 或R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán)； R13和R13a各自獨(dú)立地為H，甲基，こ基，丙基，苯基，環(huán)己基，嗎啉基或哌啶基。
42.根據(jù)權(quán)利要求11所示的化合物，其具有如式(VII)所示的結(jié)構(gòu)
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的結(jié)構(gòu)
44.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如式(IX)所示的化合物
45.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如式(X)所示的結(jié)構(gòu)
46.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如式(XI)所示的化合物
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其具有如式(XII)所示的化合物
48.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物為
49.藥物組合物，該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物，其更進(jìn)ー步地包含其他的抗HCV的藥物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述其他的抗HCV的藥物為干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進(jìn)產(chǎn)生I型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛こ胺，波普瑞韋，替拉瑞,,Daclatasvir,或其組合。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其中干擾素為干擾素a-2b，聚こニ醇化的干擾素α，干擾素α _2a，聚こニ醇化的干擾素α _2a，復(fù)合α-干擾素，或干擾素Y。
53.根據(jù)權(quán)利要求49-52任一項所述的藥物組合物，其更進(jìn)一歩地包含至少ー種其他的能有效抑制至少ー個革巴標(biāo)的化合物，所述的革巴標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進(jìn)入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白和 IMPDH0
54.根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物或權(quán)利要求49-53任一項所述的藥物組合物，用于有效抑制至少ー個革巴標(biāo)，所述的革巴標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進(jìn)入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白，和IMPDH0
55.根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物或權(quán)利要求49-53任一項所述的藥物組合物，用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
56.防護(hù)、處理、治療或減輕HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，該方法包含給予有該感染該疾病的患者治療有效量的如權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物或權(quán)利要求49-53任一項所述的藥物組合物。
57.權(quán)利要求1-48任一項所述的化合物或權(quán)利要求49-53任一項所述的藥物組合物在制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的藥品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一些如式(I)所示的螺環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本發(fā)明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。
文檔編號A61K31/5377GK102863428SQ201210239748
公開日2013年1月9日 申請日期2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月9日
發(fā)明者張健存, 張英俊, 謝洪明, 任青云, 羅慧超, 余天柱, 譚玉梅 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司