專利名稱：苯基取代的鏈烯基羧酸胍、其制備方法、其作為藥物或診斷劑的應用以及含有它的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I苯基取代的鏈烯基羧酸胍及其制藥學上耐受的鹽
其中，T代表
R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1-C4)-烷基、Or(CH2)aCbF2b+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或NR(7)R(8)r為 0或1；a為 0、1、2、3或4；b為 1、2、3或4；R(6)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的1-3個取代基取代；R(9)和R(10)為
H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(7)和R(8)相互獨立地如R(6)所定義；或者R(7)和R(8)共同地為4或5個亞甲基，它的一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基所取代；R(B)、R(C)和R(D)相互獨立地如R(A)所定義；x為0、1或2；y為0、1或2；R(F)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1-C8)-烷基、Op(CH2)fCgF2g+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C1-C9)-雜芳基；p為 0或1；f為 0、1、2、3或4；g為 1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個取代基取代；R(13)和R(14)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(E)獨立地如R(F)所定義；R(1)相互獨立地如T所定義；或者R(1)為氫、-OkCmH2m+1、-On(CH2)pCqF2q+1、F、Cl、Br、I、CN、-(C＝O)-N＝C(NH2)2、-SOrR(17)、-SOr2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-雜芳基或-Su2-(C1-C9)-雜芳基；k為 0或1；m為 0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n為 0或1；p為 0、1、2、3或4；q為 1、2、3、4、5、6、7或8；r為 0、1、2；r2為 0、1、2；R(31)和R(32)相互獨立地為氫、(C1-C8)烷基或(C1-C8)-全氟烷基；或R(31)和R(32)共同為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基團可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基所替代，R(17)為(C1-C8)-烷基；u為 0或1；u2為 0或1；v為 0、1、2、3或4；其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)wNR(21)R(22)、NR(18)R(19)和(C1-C9)-雜芳基的1-3個取代基取代；R(18)、R(19)、R(21)和R(22)相互獨立地為(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w為1、2、3或4；其中(C1-C9)-雜芳基的雜環(huán)未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)相互獨立地如R(1)所定義，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)分別共同為-CH-CH＝CH-CH-，它未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3個取代基取代；R(24)、R(25)、R(26)和R(27)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
w2為1、2、3或4；其中，殘基T在分子中至少二次最多也僅三次存在。優(yōu)選的式I化合物及其制藥學上耐受的鹽為T代表
R(A)為氫、F、Cl、CN、OH、OR(6)、(C1-C4)-烷基、Or(CH2)aCbF2b+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或NR(7)R(8)r為 0或1；a為 0、1或2；b為 1、2、3或4；R(6)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、苯基或芐基，其中，苯基核為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的1-3個取代基取代；R(9)和R(10)相互獨立地為H、CH3或CF3；R(7)和R(8)相互獨立地如R(6)所定義；或者R(7)和R(8)共同地為4或5個亞甲基，它的一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基所取代；R(B)、R(C)和R(D)相互獨立地如R(A)所定義；
x為0或1；y為0或1；R(F)為 氫、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、Op(CH2)fCgF2g+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C1-C9)-雜芳基；p為0或1；f為0、1或2；g為1、2、3或4；R(12)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個取代基取代；R(13)和R(14)相互獨立地為H、CH3或CF3；R(E)相互獨立地如R(F)所定義；R(1)獨立地如T所定義；或者R(1)為氫、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、Br、I、CN、-(C＝O)-N＝C(NH2)2、-SOrR(17)、-SOr2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-雜芳基或-Su2-(C1-C9)-雜芳基；k為 0或1；m為 0、1、2、3或4；n為 0或1；q為 1、2、3或4；r為 2；r2為 0、1、2；R(31)和R(32)相互獨立地為氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)-全氟烷基；或R(31)和R(32)共同為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基團可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基所替代，R(17)為(C1-C4)-烷基；
u為 0或1；u2為 0或1；v為 0、1或2；其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)wNR(21)R(22)、NR(18)R(19)或(C1-C9)-雜芳基的1-3個取代基取代；R(18)、R(19)、R(21)和R(22)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w為1、2、3、4；其中(C1-C9)-雜芳基的雜環(huán)未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)相互獨立地如R(1)所定義，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)分別共同為-CH-CH＝CH-CH-，它未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3個取代基取代；R(24)、R(25)、R(26)和R(27)為H、CH3或CF3；w2為1、2、3或4；其中，殘基T在分子中僅僅二次存在。尤其優(yōu)選的式I化合物及其制藥學上耐受的鹽為T代表
x為0；y為0；R(F)為 氫、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、-OpCgF2g+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C1-C9)-雜芳基；p為0或1；g為1、2、3或4；R(12)為(C1-C4)-烷基、CF3、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個取代基取代；R(13)和R(14)為H、CH3或CF3；R(E)相互獨立地如R(F)所定義；R(1)獨立地如T所定義；或者R(1)為氫、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、CN、-(C＝O)-N＝C(NH2)2、-SO2CH3、-SO2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-雜芳基或-Su2-(C1-C9)-雜芳基；k為 0或1；m為 0、1、2、3或4；n為 0或1；q為 1、2、3或4；R(31)和R(32)相互獨立地為氫、(C1-C4)烷基；或R(31)和R(32)共同為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基團可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基所替代；u為 0或1；u2為 0或1；v為 0或1；其中，苯基核未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、
-(CH2)wNR(21)R(22)和NR(18)R(19)的1-3個取代基取代；R(18)、R(19)、R(21)和R(22)相互獨立地為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w為1、2、3或4；其中(C1-C9)-雜芳基的雜環(huán)未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)相互獨立地如R(1)所定義，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)分別共同為-CH-CH＝CH-CH-，它未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3個取代基取代；R(24)、R(25)、R(26)和R(27)相互獨立地為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w2為1、2、3或4；其中，殘基T在分子中僅僅二次存在。特別優(yōu)選以下化合物1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，4-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，2，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]萘-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]-2-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，3-(4-氯-3-胍基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2-甲氧基-5-甲基-苯-鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-甲基-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4，5-二氯-苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-溴-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲基-苯氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-甲氧基-苯-鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-叔丁基-苯-鹽酸鹽，1，4-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2，5-二氯-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(苯氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(甲氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(乙氧基)-苯-二鹽酸鹽和1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(3-吡啶氧基)-苯-二鹽酸鹽。
假如式I化合物含有一個或多個非對稱中心，那么它們既可以為S構型又可以為R構型?；衔锟梢怨鈱W異構體、非對映體、外消旋物或者其混合體的形式存在。
式I化合物的雙鍵幾何可以為E也可以為Z?；衔锟梢宰鳛殡p鍵異構體的混合物形式存在。
所描述的烷基殘基和全氟烷基殘基可以為直鏈也可以為分支的。
(C1-C9)-雜芳基尤其是指這樣的基團，它們由苯基或萘基所衍生，其中一個或多個CH-基團被N所代替和/或至少二個相鄰的CH-基團(在形成一個五元芳香環(huán)的情況下)被S、NH或O所代替。此外雙環(huán)基(如中氮茚基)的縮合位的一個或二個原子可以是N-原子。
雜芳基尤其指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基。
此外，本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，其特征是將式II化合物
與胍反應，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(E)、R(F)、x和y具有已給定的含義，并且L代表易于被親核取代的離去基團。
式II的活化酸衍生物，其中L表示一個烷氧基、優(yōu)選一個甲氧基，一個苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、一個氮雜環(huán)、優(yōu)選1-咪唑基，可以簡單易行地用已知的方法由基礎的羧酰氯(式II，L＝Cl)獲得，而后者又可以用已知的方法由基礎的羧酸(式II，L＝OH)例如與亞硫酰氯制備。
除了式II(L＝Cl)的羧酰氯外，式II的其它活化酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎的鏈烯酸衍生物(式II，L＝OH)制備，例如含有L-OCH3的式II的甲酯是通過用氣態(tài)的HCl在甲醇中處理而獲得，式II的咪唑化物是通過用羰基二咪唑處理而獲得[L＝1-咪唑基，Staab，應用化學(Angew.Chem.)，英文第一版，351-367頁(1962)]，混合的酐II是用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一種惰性溶劑中處理而獲得，也可以用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲-四氟硼酸鹽(＂TOTU＂)活化鏈烯酸[第21屆歐洲肽類研討會會議匯編，肽類(Peptides)1990，編輯E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden，1991]。一系列制備式II的活化羧酸衍生物的合適方法均在J.March，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第三版(John Wiley&Sons，1985)，350頁中描述說明。
式II的活化羧酸衍生物與胍的反應是用已知的方法在一種質子傳遞或非質子傳遞的極性的但是惰性的有機溶劑中進行的。在此證明在鏈烯酸甲酯(II，L＝OMe)與胍的反應中，甲醇、異丙醇或THF(四氫呋喃)從20℃至這些溶劑的沸點的溫度是合適的?；衔颕I與無鹽胍的大多數(shù)反應適合在非質子傳遞的惰性溶劑中如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷中進行。但是當式II化合物與胍的反應中使用堿如NaOH時，水也可以用作溶劑。
當L＝Cl時，適合在操作時加入一種酸捕捉劑例如以過量胍的形式來結合氫鹵酸。
一部分式II的基礎鏈烯酸衍生物是已知的并在文獻中有描述。未知的式II化合物可以按照由文獻已知的方法來制備。將得到的鏈烯酸按照某種以上所敘方法的方案轉化成本發(fā)明的化合物I。
一些取代基的導入是通過文獻已知的方法進行的，即用芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳基酯與例如有機錫烷、有機硼酸或有機硼烷或有機銅和有機鋅化合物的鈀-媒介交叉偶合方法。
鏈烯基胍I一般為弱堿，可以結合酸形成鹽。作為酸加成鹽，所有藥理學上合適的酸的鹽均在考慮之列，例如鹵化物、尤其是鹽酸化物、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
式I化合物為取代的?；摇?br> ?；翌愖钪拇頌橥ㄊ絍和VI的吡嗪羧酸胍和苯甲酸胍。
氨氯R，R′＝H二甲基氨氯R，R′＝CH3乙基異丙基氨氯R＝CH(CH3)2＇R′＝C2H5式V化合物在文獻中一般被稱為氨氯。氨氯本身(R，R′＝H)作為保鉀利尿藥應用于治療中。大量氨氯類的其它化合物亦在文獻中敘述，例如二甲基氨氯或乙基異丙基氨氯。
已有試驗表明氨氯具有抗心律失常特性[循環(huán)(Circulation)79，1257-63頁(1989)]。但是還沒有作為抗心律失常藥被廣泛應用，原因在于該作用表現(xiàn)微弱并且伴有降血壓和利尿鹽的作用，這些副作用是在治療心律失常時所不希望的。
在離體動物心臟的試驗中也得以證明氨氯的抗心律失常特性[Eur.Heart J.9(增刊1)；167頁(1988)](摘錄)。例如在大鼠心臟發(fā)現(xiàn)人工誘發(fā)的心室纖顫可以被氨氯完全抑制。在這個模型中比氨氯更有效的是上面所提及的氨氯衍生物乙基異丙基氨氯。
式VI化合物為到處皆是的鈉/質子-交換器(亞型1，NHE-1)的選擇性的抑制劑。文獻已知的代表為HOE694和HOE642，說明其具有抗心律失常作用和在缺血情況下具有心肌保護作用[a)Scholz W.，Albus U.，LinzW.，Martorana P.，Lang HJ.，Schoelkens BA.在心肌缺血時Na+/H+交換抑制劑的作用。J Mol Cell Cardiol 1992；24731-739頁；b)ScholzW.，Albus U.，Na+/H+交換及其在心肌缺血時的抑制和再灌注，Basic ResCardiol 1993；88443-455頁；c)Scholz W.，Albus U.，CounillonL.，Goegelein H.，Lang HJ.，Linz W.，Weichert A.，Schoelkens BA.，HOE642，選擇性的鈉-氫交換亞型1抑制劑，對心肌缺血和再灌注的保護作用。心血管報道(Cardiovasc.Res.)1995；29260-268頁；d)Bugge，E.和Ytrehus，K.，抑制鈉-氫交換誘發(fā)離體大鼠心臟的梗塞狀態(tài)---對缺血性預老化的保護性相加作用，心血管報道(Cardiovasc.Res.)29269-274，1995。]。
此外，3-苯基-和3-噻吩基-丙烯酸胍VII作為NHE-抑制劑已在文獻中所熟知[US2 734 904，WO84/00875，DE-OS44 21 536 3(HOE 94/F168)]，但是在這些文獻中尚未敘述或者提及式I的雙胍化合物。
令人驚異的是本發(fā)明的式I化合物抑制鈉/質子交換器亞型3。迄今已知的NHE-抑制劑在該亞型中幾乎沒有活性。
所要求保護的式I化合物具有降血壓的作用，因此適合于作為藥物治療原發(fā)性的和繼發(fā)性的高血壓。因具有利尿鹽作用，它還適合于作為利尿劑。
此外，該化合物單獨地或者與其它亞型特異性的NHE抑制劑相結合而具有抗缺血的作用。它們通過減少或抑制缺血導致的損害而保護急性或慢性供氧不足的器官，因此適合于作為藥物用于例如血栓形成、血管痙攣、動脈粥樣硬化或者手術(例如腎和肝的器官移植時，該化合物既可以應用于摘取術前和摘取術中保護供體的器官，用于保護摘取的器官例如在處理時或者在生理性池溶液中貯藏時，又可以應用于向受體器官移植的過程中)或者慢性或急性腎功能衰竭。
基于其對缺血所致?lián)p傷的保護作用，這些化合物也適合于作為藥物用于治療神經(jīng)系統(tǒng)尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血，例如適合于治療中風或腦水腫。此外本發(fā)明的式I化合物同樣地適合于各種休克狀態(tài)的治療，例如變應性、心原性、低血容量性和細菌性休克。
此外，這些化合物可以改善呼吸動力，因此可以考慮用于治療以下臨床癥狀和疾病的呼吸狀態(tài)中樞性呼吸動力障礙(例如中樞性睡眠窒息、突發(fā)性Kindstod、術后缺氧)、肌性呼吸障礙、長時間人工呼吸后的呼吸障礙、高山適應時的呼吸障礙、梗阻性和混合性形式的睡眠窒息、有缺氧和高碳酸血癥的急性和慢性肺疾病。
結合NHE抑制劑與一種碳酸酐酶抑制劑(例如乙酰唑胺)，后者導致代謝性酸中毒并因此已能提高呼吸運動，證明是較好的結合，能夠加強作用并減少活性物質的應用。
此外，本發(fā)明的式I化合物的特點是對細胞增殖例如成纖維細胞細胞增殖和血管平滑肌細胞的增殖具有強大的抑制作用。因此考慮將式I化合物作為有價值的治療劑用于一些疾病，這些疾病中原發(fā)性或繼發(fā)性的病因是細胞增殖，因此將其應用作為抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、抗癌癥、抗纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、內皮性的功能障礙、器官肥大和器官增生、尤其是前列腺增生和前列腺肥大的藥劑。此外該化合物具有降低膽固醇水平的作用，因此適合于作為預防和治療動脈粥樣硬化的藥物。
按照本發(fā)明的化合物是細胞的鈉-質子-反向轉移體(Antiporters)(Na+/H+交換器)，亞型1和3，的有效抑制劑，在許多疾病(特發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等等)狀態(tài)下這種鈉-質子-反向轉移體在那些容易進行測定的細胞中也是升高的，例如在紅細胞、血小板或白細胞中。因此本發(fā)明的化合物適合作為卓越的和簡單的科學工具，例如應用它們作為診斷劑以確定和鑒別高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、增殖性疾病等等的特定類型。此外式I化合物適合于用以預防性治療以阻止高血壓例如特發(fā)性高血壓的發(fā)生。
此外還發(fā)現(xiàn)式I化合物能夠有利地影響血清脂蛋白。一般認為對于形成動脈粥樣硬化的血管改變，尤其是對于形成冠心病，血脂水平太高即所謂的高脂蛋白血癥為重要的危險因素。因此，降低升高的血清脂蛋白對于預防和恢復動脈粥樣硬化性改變具有特殊意義。除降低血清總膽固醇以外，降低總膽固醇中特異性的致動脈粥樣硬化的脂類分級物部分，尤其是低密度脂蛋白(LDL)和很低密度脂蛋白(VLDL)，具有特別重要的意義，因為這些脂類為致動脈粥樣硬化的危險因素。相反地，有論述認為高密度脂蛋白有抗冠心病的保護作用。相應地，降血脂藥應能不僅僅降低總膽固醇，還尤其能降低VLDL和LDL-血清膽固醇分級物?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)式I化合物在影響血清脂類水平方面具有有價值的可應用于治療的特性。它們明顯地降低已經(jīng)升高的LDL和VLDL的血清濃度，正如通過提高飲食攝入富含膽固醇和脂類的食物或者在病理性的代謝病變例如遺傳性高脂血癥可以觀察到的那樣。因此它們可以通過消除病原危險因素而用以預防和恢復動脈粥樣硬化性改變。屬于病原危險因素的不僅有原發(fā)性高脂血癥，還有一些繼發(fā)性的高脂血癥，例如在糖尿病出現(xiàn)的高脂血癥。此外，式I化合物還可明顯降低因代謝異常引起的梗塞和尤其是明顯降低所誘發(fā)的梗塞大小及其嚴重程度。此外，式I化合物還可有效保護因代謝異常所引起的內皮損傷。式I化合物能保護血管針對內皮功能障礙癥狀，因而是預防和治療冠狀血管痙攣、致動脈粥樣硬化癥和動脈粥樣硬化癥、左心室肥大和擴張性心肌病、和栓塞性疾病的很有價值的藥物。
因此，所述的化合物適合應用于制備藥劑用于治療高膽甾醇血癥、制備藥劑以預防致動脈粥樣硬化、制備藥劑預防和治療動脈粥樣硬化性、制備藥劑預防和治療因膽固醇水平升高而引起的疾病、制備藥劑以預防和治療因內皮功能障礙而引起的疾病、制備藥劑以預防和治療動脈粥樣硬化引起的高血壓、制備藥劑以預防和治療動脈粥樣硬化引起的血栓、制備藥劑以預防和治療因高膽固醇血癥和內皮功能障礙所產(chǎn)生的缺血損傷和缺血后的再灌注損傷、制備藥劑以預防和治療因高膽固醇血癥和內皮功能障礙所產(chǎn)生的心原性高血壓和心肌病、制備藥劑以預防和治療因高膽固醇血癥和內皮功能缺失所產(chǎn)生的冠狀血管痙攣和心肌梗塞、以與降血壓物質，優(yōu)選血管緊張肽轉化酶(ACE)-抑制劑和血管緊張肽-受體拮抗劑相結合的形式制備藥劑以治療所列舉的疾患。式I的NHE-抑制劑與一種降血脂水平的活性物質的結合，優(yōu)選與HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如洛伐他汀或普伐他汀)，后者有降低血脂的作用因而能提高式I的NHE-抑制劑的降低血脂的作用，經(jīng)過證明為具有增強作用和減少活性物質使用量的良好結合。
所要求保護的是施用式I的鈉-質子-交換-抑制劑作為新型的藥物以降低提高的血脂水平，以及鈉-質子-交換-抑制劑與降血壓和/或具有降低血脂活性的藥物的結合。
含有一種式I化合物的藥物可以經(jīng)口、胃腸外、靜脈內、直腸或通過吸入法來給藥，優(yōu)選的給藥方法取決于各疾病的癥狀?；衔颕可以單獨地或者與蓋倫氏制藥佐劑一起應用，并且既可以用于獸醫(yī)又可以用于人類醫(yī)學。
至于那些佐劑對于所希望的藥物制劑是合適的，則對于專業(yè)人員來說基于其專業(yè)知識是很熟悉的。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、片劑佐劑和其它的活性物質載體以外，例如還可以應用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、除泡沫劑、矯味劑、保藏劑、增溶劑或者染料。
對于口服用藥形式，可以將活性化合物與適合的添加物如載體物質、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，并且通過常用的方法制成合適的用藥形式例如片劑、糖衣丸、插塞膠囊、水溶性的、醇的或油性的溶劑。作為惰性載體可以應用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉尤其是玉米淀粉。在此藥物配制可以做成干燥粒劑也可以做成潮濕粒劑。作為油性載體物質或者作為溶劑例如可以考慮植物油或動物油，例如葵花油或魚肝油。
對于皮下或靜脈內的給藥方式，將活性化合物任選地與為此常用的物質例如增溶劑、乳化劑或其它佐劑制成溶劑、懸浮劑或乳劑。作為溶劑可以考慮例如水、生理鹽水或醇類，例如乙醇、丙醇、丙三醇，此外還有糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，或者由各種以上所列舉的溶劑組成的混合液。
作為以氣溶膠或噴霧的給藥形式用藥的藥物制劑形式合適的例如有式I的活性物質在一種制藥學可接受的溶劑例如特別是乙醇或水或這些溶劑的混合物中的溶液、懸浮液或者乳劑。
制劑根據(jù)需要還可以含有其它的制藥學佐劑例如表面活性物質、乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進氣體。這樣一種制劑所含有的活性物質的濃度一般約為0.1至10，尤其是0.3至3重量％。
式I活性物質的給藥劑量和給藥頻率取決于所應用的化合物的作用強度和作用持續(xù)時間；此外還與待治療疾病的種類和嚴重程度以及待治療哺乳動物的性別、年齡、體重和個體敏感性有關。對于約75kg重的病人，式I化合物的平均日劑量為至少0.001mg/kg(體重)，優(yōu)選0.01mg/kg(體重)，至多10mg/kg(體重)，優(yōu)選1mg/kg(體重)。在疾病的急性發(fā)作期，可能需要較高劑量特別是更頻繁的用藥，例如每日4次單獨劑量。尤其是靜脈內用藥時，例如對于監(jiān)護期的梗塞病人，有必要將劑量定最高至每日200mg。縮寫表MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺El電子沖擊DCl 解吸-化學電離RT室溫EE酸乙酯(EtOAc)mp熔點HEP 正庚烷DME 二甲氧基乙烷ES電子噴霧FAB 快速原子轟擊CH2Cl2二氯乙烷THF 氫呋喃eq. 當量實驗部分制備鏈烯基羧酸胍(I)的共同方法方法1A由鏈烯基羧酸(II，L＝OH)開始將1.0eq.式II的羧酸衍生物溶于或懸浮于無水的THF(5ml/mmol)中，然后與1.1eq.羰基二咪唑混合。在室溫下攪拌2小時后向反應溶液加入5.0eq.胍。攪拌過夜后于減壓下(于旋轉蒸發(fā)器中)餾去THF，與水混合，用2N HCl調節(jié)pH至6-7并且過濾出相應的胍化物(式I)。如此得到的羧酸胍通過用于水、甲醇或乙醚中的鹽酸或者其它藥理學合適的酸類進行處理而轉化成相應的鹽。方法1B由鏈烯基羧酸-烷基酯(II，L＝O-烷基)開始將1.0eq.式II的羧酸-烷基酯以及5.0eq.胍(游離堿)溶于異丙醇中或懸浮于THF中并且回流下煮沸(典型的反應時間2-5小時)直至完全反應(薄層色譜監(jiān)控)。將溶劑于減壓下(于旋轉蒸發(fā)器中)餾去、殘余物吸收于EE中、并用NaHCO3-溶液洗滌3次。經(jīng)Na2SO4干燥，將溶劑在真空中餾去，并且在硅膠上用合適的展開劑例如EE/MeOH 5∶1色譜分離。
(成鹽參照方法A)實施例11，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽
1a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，2-苯二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析得到1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]苯。無色油； MS(DCl)303(M+1+)1b)將由1a)所得的酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。分離得到1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。無色固態(tài)物質；mp＞187℃ MS(DCl)246(M+)1c)將由1b)所得的二羧酸按照方法1A轉變成二胍化物(Diguanidid)-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp＞200℃ MS(DCl)329(M+1+)實施例21，3-雙-[3-(E-2-甲基--丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽
2a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，3-間苯二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析得到1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]苯。無色油；MS(DCl)303(M+1+)2b)將由2a)所得的酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析得到1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。無色固態(tài)物質；mp＞190℃ MS(DCl)247(M+1+)2c)將由2b)所得的二羧酸按照方法1A轉變成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp175℃ MS(DCl)329(M+1+)實施例31，4-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽
3a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，4-對苯二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]苯。無色固態(tài)物質；mp41℃MS(DCl)303(M+1+)3b)將由3a)所得的酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。無色固態(tài)物質；mp＞190℃ MS(DCl)247(M+1+)3c)將由3b)所得的二羧酸按照方法1A轉變成二胍化物-二鹽酸鹽。黃色固態(tài)物質；mp255℃ MS(DCl)329(M+1)+實施例42，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]萘-二鹽酸鹽
4a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的2，3-萘二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析2，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]萘。無色油 MS(DCl)353(M+1+)4b)將由4a)所得的酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析2，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-萘。無色固態(tài)物質；mp＞210℃ MS(DCl)295(M-1+)4c)將由4b)所得的二羧酸按照方法1A轉變成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp＞200℃MS(DCl)379(M+1)+實施例51，2-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽
5a)依照文獻已知的方法(Cousseau等，四面體通訊(TetrahedronLetters)34，1993，6903)由1，2-苯二醛制得1，2-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸乙酯)]苯并且用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上提純和離析。無色固態(tài)物質；mp非晶形體 MS(DCl)311(M+1)+5b)將由5a)所得的二酯按照方法1B反應生成二胍化物并且轉化成二鹽酸鹽。mp＞235℃ MS(DCl)337(M+1)+實施例61-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]-2-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽
6a)將在7a)的制備中同樣地離析的單醛-單酯6a)按照4a)轉化成二酯6b)。
黃色油 黃色油MS(Cl)223(M+1)+MS(Cl)307(M+1)+6c)將由6b)所得的二酯按照方法1B反應生成二胍化物并且轉化成二鹽酸鹽。mp＞200℃MS(ES)333(M+1)+實施例71，3-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽
7a)依照文獻已知的方法(Cousseau等，四面體通訊(TetrahedronLetters)34，1993，6903)由1，3-間苯二醛產(chǎn)生1，3-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸乙酯)]苯并且用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上提純和離析。無色固態(tài)物質；mp非晶形體 MS(Cl)311(M+1)+7b)將由7a)所得的二酯按照方法1B反應生成二胍化物并且轉化成二鹽酸鹽。橙色/黃色固態(tài)物質；mp＞180℃； MS(ES)337(M+1)+實施例83-(4-氯-3-胍基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍
8a)3-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸將25g 2-氨基-3-溴-5-甲基-苯甲酸溶于500ml 6N HCl水溶液，在0℃下與8.25g NaNO2反應和在此溫度下重氮化30分鐘。接著將該重氮鹽溶液滴進由22g CuCl溶于200ml飽和HCl水溶液中所組成的40℃溫熱的溶液，并在該溫度下再攪拌20分鐘。將產(chǎn)物吸濾、用500ml水洗滌和在40℃下高真空中干燥。得23.3g白色晶狀物。mp170-172℃ Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.51；MS(DCl)249(M+H)+8b)3-溴-2-氯-5-二溴甲基-苯甲酸將10g 3-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸溶于150ml氯苯中并在回流下加熱。在該溫度下首先加入7.2g N-溴琥珀酰亞胺和0.5g過氧化苯甲酰，并在回流下煮沸30分鐘。接著第二次加入7.2g N-溴琥珀酰亞胺和0.5g過氧化苯甲酰，并在回流下再煮沸3小時。冷卻后添加200ml EE，用50ml飽和Na2SO3水溶液/300ml飽和KH2PO4水溶液洗滌，并且將水溶相2次分別用200ml EE萃取。經(jīng)Na2SO4干燥和在真空中除去溶劑。得14.1g黃色油。Rf(DIP/2％HOAc)＝0.328c)3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸將11.7g AgNO3溶于150ml水和150ml MeOH中和滴入由14g 3-溴-2-氯-5-二溴甲基-苯甲酸溶于100ml MeOH所形成的溶液。在室溫下再攪拌30分鐘，添加100ml飽和NaCl水溶液，將銀鹽吸濾去和將溶劑在真空中除去。將剩余物用200ml 5％KHSO4溶液吸收并且3次分別用200ml EE萃取。經(jīng)Na2SO4干燥和在真空中除去溶劑。在硅膠上用DIP/2％HOAc色譜分離得3.6g無色晶狀物。mp148℃ Rf(DIP/2％HOAc)＝0.12；MS(DCl)263(M+H)+8d)3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸乙酯將3.6g 3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸溶于100ml EtOH溶液，滴加2.9ml SOCl2在回流下煮沸5小時。接著在真空中將揮發(fā)性的組分除去并將剩余物在硅膠上用EE/HEP 1∶8色譜分離。得2.7g無色油。Rf(EE/HEP 1∶8)＝0.24；MS(DCl)291(M+H)+8e)3-(3-溴-4-氯-5-乙氧基羰基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯類似于實施例4a)的方法，將2.7g 3-溴-2-氯-5-甲酰-苯甲酸乙酯經(jīng)過維悌希-霍恩反應，得3.4g無色油。Rf(EE/HEP 1∶8)＝0.27；MS(DCl)374(M+H)+8f)3-(4-氯-3-乙氧基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯將3.3g 3-(3-溴-4-氯-5-乙氧基羰基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯、1.23g苯基硼酸、2.14g Na2CO3、576mg三苯基膦和227mg Pd(OAc)2溶于150ml甲苯和40ml水中，并且在回流下沸煮7小時。接著冷卻至室溫，與200mlEE混合并且2次分別用100ml飽和Na2CO3水溶液以及用100ml飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中除去溶劑。在硅膠上用EE/HEP 1∶8色譜分離得800mg無色油。Rf(EE/HEP 1∶8)＝0.25；MS(DCl)372(M+H)+8g)3-(4-氯-3-胍基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍將1.8g叔-丁醇鉀溶于100ml DMF，添加1.82g胍鹽酸鹽和在室溫下攪拌1小時。接著添加700mg 3-(4-氯-3-乙氧基羰基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸乙酯和在100℃攪拌5小時。將反應混合液傾入200ml水中和3次分別用200ml EE萃取。經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中除去溶劑。在硅膠上用丙酮/水10∶1色譜分離得170mg無定形泡沫。Rf(丙酮/水10∶1)＝0.23；MS(FAB)399(M+H)+實施例91，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2-甲氧基-5-甲基-苯-鹽酸鹽
9a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的2-甲氧基-5-甲基-1，3-間苯二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-2-甲氧基-5-甲基-苯。無色油 MS(Cl)347(M+1+)9b)將由9a)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-2-甲氧基-5-甲基-苯。無色固態(tài)物質；mp196℃ MS(DCl)290(M+)9c)將由9b)所得的二羧酸按照方法1A轉變成二胍化物并且作為鹽酸鹽離析。無色固態(tài)物質；mp279℃ MS(NBA)373(M+1)+實施例101，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-甲基-苯-二鹽酸鹽
10a，b)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將4-甲基-鄰苯二酸二酯轉換成二醇10a)。接著將醇在標準條件下氧化成二醛10b)(例如Swern氧化反應)。二醇10a)無色油；MS(DCl)153(M+1+)和135(M+1-H2O)二醛10b)深色油MS(Cl)149(M+1+)10c)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的4-甲基-1，2-苯二醛10b)混合。在二醛完全反應后用水處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析4-甲基-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-苯。無色油MS(Cl)317(M+1+)10d)將由10c)所得的酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析4-甲基-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。無色固態(tài)物質；mp194-198℃ MS(Cl)260(M+)10e)將由10d)所得的二羧酸按照方法1A轉變成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp190℃ MS(ES)342(M+1)+實施例111，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4，5-二氯-苯-二鹽酸鹽
11a，b)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將4，5-二氯-鄰苯二酸二乙酯轉換成二醇11a)。接著將醇在標準條件下氧化成二醛11b)(例如Swern氧化反應)。二醇11a)無色固態(tài)物質，mp147℃；MS(Cl)207(M+1+)二醛11b)非晶體固態(tài)物質，MS(Cl)203(M+1+)11c)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在乙烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的4，5-二氯-1，2-苯二醛11b)混合。在二醛完全反應后用水處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析4，5-二氯-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-苯。無色固態(tài)物質；mp＞230℃ MS(Cl)371(M+1+)11d)將由11c)所得的二酯按照方法1B轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp＞220℃MS(ES)397(M+1)+實施例121，3-雙-[3-(E-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽
12a)將1eq.膦酰乙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，3-間苯二醛混合。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，3-二-[3-(E-丙烯酸乙酯)]-苯。無色油MS(Cl)275(M+1+)12b)將由12a)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，3-二-[3-(E-丙烯酸)]-苯。無色固態(tài)物質；mp＞200℃ MS(DCl)217(M-1+)12c)將由12b)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp296℃ MS(ES)301(M+1)+實施例131，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-溴-苯-二鹽酸鹽
13a，b)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將4-溴-鄰苯二酸二甲酯轉換成二醇13a)。接著將醇在標準條件下氧化成二醛13b)(例如Swern氧化反應)。二醇13a)無色油；MS(DCl)217(M+1+)和199(M+1-H2O)。二醛13b)非晶體固態(tài)物質MS(Cl)213(M+1+)13c)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的4-溴-1，2-苯二醛13b)混合。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析4-溴-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-苯。無色油；MS(Cl)381(M+1+)13d)將由13c)所得的酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析4-溴-1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-苯。無色非晶體固態(tài)物質；MS(ES)325(M+1+)13e)將由13d)所得的二羧酸按照方法1A轉變成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp240℃ MS(FAB)407(M+1)+實施例141，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯-二鹽酸鹽
14a)類似于文獻已知的方法(有機化學雜志(J.Org.Chem.)，第42卷，第21期，1977，3419-3425頁)將4-硝基-鄰苯二酸二甲酯在DMF中與4-甲氧基苯酚鈉鹽反應生成4-(4-甲氧基苯氧基)苯二酸二甲酯。在標準再處理和用己烷/EE色譜分離后離析得二酯為棕色油。
MS(Cl)316(M+)；317(M+1+)。14b，c)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將二酯14a)轉換成二醇14b)。接著將醇在標準條件下氧化成二醛14c)(例如Swern氧化反應)。二醇14b)棕色油；MS(Cl)260(M+)。二醛14c)棕色油MS(Cl)257(M+1+)。14d)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，2-苯二醛14c)混合。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(4-甲氧基苯氧基)苯。淡棕色油； MS(NBA)424(M+)14e)將由14d)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(4-甲氧基苯氧基)苯。淡黃色固態(tài)物質；mp112℃ MS(ES)368(M+)14f)將由14e)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp212℃ MS(ES)451(M+1)+實施例151，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲基-苯氧基)-苯-二鹽酸鹽
15a)類似于文獻已知的方法(有機化學雜志(J.Org.Chem.)，第42卷，第21期，1977，3419-3425頁)將4-硝基-鄰苯二酸二甲酯在DMF中與4-甲基苯酚鈉鹽反應生成4-(4-甲基-苯氧基)鄰苯二酸二甲酯。在標準再處理和用己烷/EE色譜分離后離析得二酯為黃色油。
MS(Cl)301(M+1+)。15b，c)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將二酯15a)轉換成二醇15b)。接著將醇在標準條件下氧化成二醛15c)(例如Swern氧化反應)。二醇15b)黃色油；MS(Cl)244(M+)，245(M+1+)。二醛15c)棕色油MS(Cl)241(M+1+)。15d)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，2-苯二醛15c)反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(4-甲基-苯氧基)苯。淡棕色油； MS(NBA)408(M+)，409(M+1+)15e)將由15d)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(4-甲基-苯氧基)苯。無色固態(tài)物質；mp185℃； MS(NBA)352(M+)15f)將由15e)所得的二羰酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp186℃MS(ES)435(M+1)+實施例161，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-甲氧基-苯-鹽酸鹽
16a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的5-甲氧基-1，3-間苯二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-5-甲氧基-苯。無色油；MS(Cl)333(M+1+)16b)將由16a)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-5-甲氧基-苯。無色固態(tài)物質；mp＞200℃； MS(DCl)276(M+)16c)將由16b)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物并作為鹽酸鹽離析。無色固態(tài)物質；mp124℃ MS(NBA)359(M+1)+實施例171，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-叔丁基-苯-鹽酸鹽
17a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的5-叔丁基-1，3-間苯二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-5-甲氧基-苯。無色油；MS(Cl)359(M+1+)17b)將由17a)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，3-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-5-叔丁基-苯。無色固態(tài)物質；mp＞200℃； MS(DCl)302(M+)17c)將由17b)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物并作為鹽酸鹽離析。無色固態(tài)物質；mp115℃ MS(NBA)385(M+1)+實施例181，4-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2，5-二氯-苯-二鹽酸鹽
18a)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，4-(2，5-二氯)-對苯二醛反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-2，5-二氯-苯。無色固態(tài)物質；mp非晶體； MS(DCl)371(M+1+)18b)將由18a)所得的酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，4-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-2，5-二氯-苯。無色固態(tài)物質； MS(DCl)315(M+1+)18c)將由18b)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。黃色固態(tài)物質；mp＞200℃；MS(DCl)397(M+1)+實施例191，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(苯氧基)-苯-二鹽酸鹽
19a)類似于文獻已知的方法(有機化學雜志(J.Org.Chem.)，第42卷，第21期，1977，3419-3425頁)將4-硝基-鄰苯二酸二甲酯在DMF中與苯酚鈉鹽反應生成4-苯氧基-鄰苯二酸二甲酯。在標準再處理和用己烷/EE色譜分離后離析得二酯為黃色油。MS(Cl)287(M+1+)。19b，c)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將二酯19a)轉換成二醇19b)。接著將醇在標準條件下氧化成二醛19c)(例如Swern氧化反應)。二醇19b)黃色油；MS(Cl)230(M+)，231(M+1+)。二醛19c)棕色油MS(Cl)227(M+1+)。19d)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，2-苯二醛19c)反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(苯氧基)苯。淡棕色油； MS(NBA)394(M+)，395(M+1+)19e)將由19d)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(苯氧基)苯。無色固態(tài)物質；mp160℃ MS(NBA)338(M+)19f)將由19e)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp170℃ MS(ES)421(M+1)+實施例201，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(甲氧基)-苯-二鹽酸鹽
類似于實施例19，通過用甲醇鈉將4-硝基鄰苯二酸酯進行親核芳族取代、接著還原/氧化/烯化反應、皂化和二酸的胍化生成實施例20。20a)4-甲氧基-鄰苯二酸二酯MS(C1)225(M+1+)。二醇20b)棕黃色油；MS(Cl)169(M+1+)。二醛20c)深色油，MS(Cl)165(M+1+)。二酯20d)深色油；MS(NBA)333(M+1+)20e)1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(甲氧基)苯。無色固態(tài)物質；mp＞200℃MS(NBA)276(M+)20f)將由20e)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp170℃ MS(ES)359(M+1)+實施例211，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(乙氧基)-苯-二鹽酸鹽
21a)通過用3.5當量乙基碘和3.1當量碳酸鉀在DMF中70℃下將4-羥基-鄰苯二甲酸乙基化生成21a)4-乙氧基-鄰苯二甲酸二乙酯。接著通過還原/氧化/烯化反應生成二酯，后者按照方法1B轉化成二胍化物。21a)4-乙氧基-鄰苯二甲酸二乙酯；深色油；MS(C1)267(M+1+)。二醇21b)棕黃色油；MS(Cl)183(M+1+)。二醛21c)深色油，MS(Cl)179(M+1+)。二酯21d)黃色油；MS(NBA)347(M+1+)21f)將二酯20d)按照方法1B轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp245℃ MS(ES)373(M+1)+實施例221，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(3-吡啶氧基)-苯-二鹽酸鹽
22a)類似于文獻已知的方法(有機化學雜志(J.Org.Chem.)，第42卷，第21期，1977，3419-3425頁)將4-硝基-鄰苯二甲酸二甲酯在DMF中與3-羥基吡啶鈉鹽反應生成4-(3-吡啶氧基)-鄰苯二甲酸二甲酯。在標準再處理和用己烷/EE色譜分離后離析得二酯為黃色油。
MS288(M+1+)。22b，c)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將二酯22a)轉換成二醇22b)。接著將醇在標準條件下氧化成二醛22c)(例如Swern氧化反應)。二醇22b)黃色油；MS232(M+1+)。二醛22c)棕黃色油MS228(M+1+)。22d)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，2-苯二醛22c)反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-(3-吡啶氧基)苯。淡棕色油；MS396(M+1+)22e)將由22d)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-(3-吡啶氧基)苯。無色固態(tài)物質；mp210℃ MS339(M+)22f)將由22e)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。無色固態(tài)物質；mp176℃ MS422(M+1)+實施例231，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-[4-(2-二甲氨基亞乙基)-苯氧基]-苯-二鹽酸鹽
23a)類似于文獻已知的方法(有機化學雜志(J.Org.Chem.)，第42卷，第21期，1977，3419-3425頁)將4-硝基-鄰苯二甲酸二甲酯在DMF中與4-(2-二甲氨基亞乙基)-苯酚鈉鹽反應生成4-[4-(2-二甲氨基亞乙基)-苯氧基]-鄰苯二甲酸二甲酯。在標準再處理和用己烷/EE色譜分離后離析得二酯。
MS358(M+1+)。23b，c)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將二酯23a)轉換成二醇23b)。接著將醇按照Dess-Martin(見Dess-Martin-氧化反應；JOC，1994，59，7549-7552頁)的方法氧化成二醛23c)。二醇23b)棕黃色油；MS340(M+1+)。二醛23c)黃色油MS269(M+1+)。23d)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，2-苯二醛23c)反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸乙酯)]-4-[4-(2-二甲氨基亞乙基)-苯氧基]-苯。黃色油； MS466(M+1+)23e)將由23d)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-[4-(2-二甲氨基亞乙基)-苯氧基]-苯。無色固態(tài)物質；mp＞220℃MS409(M+)23f)將由23e)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。
MS410(M+1)+實施例24和251，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-[4-甲氧基芐氧基]-苯-二鹽酸鹽和1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-羥基-苯-二鹽酸鹽
24a)將1eq.4-羥基-鄰苯二甲酸二甲酯、1.1eq.碳酸鉀和1.1eq.4-甲氧基芐基氯在DMF中室溫下攪拌。4天后按照標準方法再處理。離析4-(4-甲氧基芐氧基]-鄰苯二甲酸二甲酯為無色油。MS331(M+1+)24b，c)按照標準方法(例如用氫化鋰鋁的還原反應)將二酯24a)轉換成二醇24b)。接著將醇按照標準方法(Swern-氧化反應)氧化成二醛24c)。二醇24b)非晶體固態(tài)物質；MS275(M+1+)。二醛24c)黃色油MS271(M+1+)。24d)將1eq.2-膦酰丙酸三乙酯在0℃下用1eq.正-丁基鋰在己烷中去質子化，接著在室溫下與0.5eq.的1，2-苯二醛24c)反應。在二醛完全反應后用水再處理并用甲苯振搖萃取3次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后將溶劑在真空中除去，將剩余的粗產(chǎn)物用EE/HEP-混合物作為洗脫液在硅膠上色譜分離。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸甲酯)]-4-[4-甲氧基芐氧基]-苯，為黃色油。
MS439(M+1+)24e)將由24d)所得的二酯按照標準方法(氫氧化鈉于甲醇中)皂化。離析1，2-二-[3-(E-2-甲基-丙烯酸)]-4-[4-甲氧基芐氧基]-苯，無色固態(tài)物質。mp206-220℃； MS382(M+)24f)將由24e)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。mp210℃； MS465(M+1)+實施例251，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-羥基-苯-二鹽酸鹽將由24e)所得的二羧酸按照方法1A轉化成二胍化物-二鹽酸鹽。除實施例24以外還可離析產(chǎn)物25。
MS345(M+1)+藥理學數(shù)據(jù)家兔紅細胞的Na+/H+交換器的抑制劑(亞型1；NHE-1)白色新西蘭家兔(Ivanovas)配給一種含有2％膽固醇的標準飲食6周時間，以激活Na+/H+交換，并且這樣可以用火焰光譜分析法來測定通過Na+/H+交換Na+進入紅細胞的流入量。血液由耳動脈采取并且通過25IE鉀-肝素來抗凝。每一個樣品的一部分用來通過離心以進行血細胞比容的雙重測定。各100μl的等份試樣用于測定紅細胞的Na+的起始含量。
為了測定氨氯-敏感的鈉流入量，將100μl各血樣在各5ml的高滲透壓的鹽-蔗糖介質中(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三羥甲基氨基甲烷)在pH為7.4和37℃下孵育。然后將紅細胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗滌三次并在2.0ml的蒸餾水中使之溶血。細胞內的鈉含量用火焰光譜分析法來測定。
Na+凈流入量是由紅細胞的鈉起始含量和孵育后的紅細胞的鈉含量之差得出。氨氯抑制的鈉流入量是在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育后的紅細胞鈉含量之差得出。將同樣方法用于本發(fā)明的混合物。對抑制Na+/H+交換器(亞型1；NHE-1)的結果實施例(見實驗部分)IC50(μmol)4 4大多數(shù)分子生物技術都是根據(jù)著作“分子生物學的使用程序(CurrentProtocols in Molecular Biology)(著者Ausubel，F(xiàn).M.，Brent，R.，Kinston，R.E.，Moore，D.D.，Seidman，J.G.，Smith，J.A.，和Struhl，K.；John Wiley & Sons出版)”以及“分子克隆(Molecular Cloning)實驗室手冊(A Laboratory Manual)(Sambrock，J.，F(xiàn)ritsch，E.F.和Maniatis，T.；冷春灣實驗室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)(1989))”中的程序。在我們工作的范圍內，生產(chǎn)穩(wěn)定轉染的細胞系，它們分別表達以下NHE-亞型的一種人類的NHEl(Sardet等；細胞(Cell)56，271-280(1989))、家兔的NHE2(Tse等；生物化學雜志(J.Biol.Chem.)，268，11917-11924(1993))以及大鼠的NHE3(Orlowski等；生物化學雜志(J.Biol.Chem.)，267，9331-9339(1992))。
將由Pouyssegur教授所獲得的各NHE亞型的cDNA克隆在添加合適的接頭序列以后克隆入表達質粒pMAMneo(例如可以通過CLONTECH獲得，海得堡)，以使質粒的NHEl識別序列大約在相應NHE亞型起始密碼子前約20-100堿基對，并且整個編碼序列存在于結構中。
在所謂的“磷酸鈣方法”(分子生物學的使用程序(Current Protocolsin Molecular Biology)的第9.1章中有說明)中，用包含NHE亞型相應的編碼序列的質粒轉染NHE缺損的細胞系LAPl(Franchi等；Proc.Natl.Acad.Sci.美國83，9388-9392(1986))。通過在含有G418的介質(只有通過轉染獲得一個新基因的細胞才可以在這些條件下存活)中生長選擇轉染的細胞后對NHE-表達功能進行選擇。對此應用Sardet所描述的“酸負荷-技術”(Sardet等；細胞(Cell)56，271-280(1989))。表達功能性NHE-亞型的細胞也可以在當CO2和HCO3-不存在時補償該試驗中進行的酸化，但未轉染的LAPl-細胞卻不能。在多次重復“酸負荷”選擇后將存活的細胞在微量滴定板上接種，方法是按照統(tǒng)計使每個孔出現(xiàn)一個細胞。約10天后在顯微鏡下檢查在每個孔中生長了多少個菌落。然后用XTT-增殖具(BoehringerMannheim)檢查單個菌落的細胞總數(shù)以觀察其“酸負荷”后的存活力。將最好的細胞系用于進一步的試驗并且在不斷地選擇壓力下和在含G418介質中培養(yǎng)以避免損失轉染的序列。
為了測定通過各具體物質的各個NHE亞型抑制的IC50-值，應用了簡單易行的由S.Faber研究出來的試驗方法(Faber等；細胞的生理生化(Cell.Physiol.Biochem.)6，39-49(1996))，它是以“酸負荷”為基礎的。
在該試驗方法中測定在酸化后細胞內pHs(pHi)的恢復，這種過程甚至在無碳酸氫鹽的條件下在功能性的NHE上開始。在此用pH敏感的熒光染料BCECF(Calbiochem，使用前體BCECF-AM)測定pHi。首先用BCECF使細胞負荷。在一種“比熒光譜測量儀”(Photon Technology International，SouthBrunswick，N.J.，美國)中用激發(fā)波長505和440nm以及發(fā)射波長535nm測定BCECF熒光，并且用校準曲線換算成pHi。與所描述的程序有所不同的是當BCECF負荷時即已在NH4Cl-緩沖液(pH7.4)中孵育細胞(NH4Cl-緩沖液115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；用1M NaOH調節(jié)pH為7.4)。細胞內的酸化是通過在NH4Cl緩沖液中孵育的細胞的25μl等分液中添加975μl無NH4Cl緩沖液誘發(fā)。以后的pH-恢復的速度記錄為在NHE1為2分鐘、在NHE2為5分鐘和在NHE3為3分鐘。為了計算受測物質的抑制能力，首先在緩沖液中研究細胞，該緩沖液中出現(xiàn)完全的或者絕無pH-恢復。將細胞在含Na+的緩沖液中孵育(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO2，0.23mM NaH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1M NaOH調節(jié)pH為7.0)以使完全的pH-恢復。將細胞在無Na+的緩沖液中孵育(133.8mM膽堿鹽酸鹽，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM K2HPO2，0.23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1M NaOH調節(jié)pH為7.0)以測定0％值。將待測試的物質放入含Na+的緩沖液中。某物質的每一受測濃度下的細胞內pHs的恢復以最大恢復的百分數(shù)來表示。由這些pH-恢復百分數(shù)值借助于Sigma Plot程序計算出對于各NHE-亞型相應物質的IC50-值。
IC50； NHE-3實施例1 0.7實施例6 3.2實施例9 1.75實施例3 1.權利要求
1.式I苯基取代的鏈烯基羧酸胍及其制藥學上耐受的鹽
其中，T代表
R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1-C4)-烷基、Or(CH2)aCbF2b+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或NR(7)R(8)r為 0或1；a為 0、1、2、3或4；b為 1、2、3或4；R(6)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的1-3個取代基取代；R(9)和R(10)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(7)和R(8)相互獨立地如R(6)所定義；或者R(7)和R(8)共同地為4或5個亞甲基，它的一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基所取代；R(B)、R(C)和R(D)相互獨立地如R(A)所定義；x為 0、1或2；y為 0、1或2；R(F)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1-C8)-烷基、Op(CH2)fCgF2g+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C1-C9)-雜芳基；p為 0或1；f為 0、1、2、3或4；g為 1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個取代基取代；R(13)和R(14)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(E)相互獨立地如R(F)所定義；R(1)獨立地如T所定義；或者R(1)為氫、-OkCmH2m+1、-On(CH2)pCqF2q+1、F、Cl、Br、I、CN、-(C＝O)-N＝C(NH2)2、-SOrR(17)、-SOr2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-雜芳基或-Su2-(C1-C9)-雜芳基；k為 0或1；m為 0、1、2、3、4、5、6、7或8；n為 0或1；p為 0、1、2、3或4；q為 1、2、3、4、5、6、7或8；r為 0、1、2；r2為 0、1、2；R(31)和R(32)相互獨立地為氫、(C1-C8)烷基或(C1-C8)-全氟烷基；或R(31)和R(32)共同為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基團可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基所替代；R(17)為(C1-C8)-烷基；u為 0或1；u2為 0或1；v為 0、1、2、3或4；其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)wNR(21)R(22)、NR(18)R(19)和(C1-C9)-雜芳基的1-3個取代基取代；R(18)、R(19)、R(21)和R(22)相互獨立地為(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w為1、2、3或4；其中(C1-C9)-雜芳基的雜環(huán)未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)相互獨立地如R(1)所定義，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)分別共同為-CH-CH＝CH-CH-，它未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3個取代基取代；R(24)、R(25)、R(26)和R(27)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w2為1、2、3或4；其中，殘基T在分子中至少二次最多也僅三次存在。
2.按照權利要求1的式I化合物，其中T代表
R(A)為氫、F、Cl、CN、OH、OR(6)、(C1-C4)-烷基、Or(CH2)aCbF2b+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或NR(7)R(8)r為0或1；a為0、1或2；b為1、2、3或4；R(6)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、苯基或芐基，其中，苯基核為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的1-3個取代基取代；R(9)和R(10)相互獨立地為H、CH3或CF3；R(7)和R(8)相互獨立地如R(6)所定義；或者R(7)和R(8)共同地為4或5個亞甲基，它的一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基所取代；R(B)、R(C)和R(D)相互獨立地如R(A)所定義；x為 0或1；y為 0或1；R(F)為 氫、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、Op(CH2)fCgF2g+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C1-C9)-雜芳基；p為0或1；f為0、1或2；g為1、2、3或4；R(12)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個取代基取代；R(13)和R(14)相互獨立地為H、CH3或CF3；R(E)相互獨立地如R(F)所定義；R(1)獨立地如T所定義；或者R(1)為氫、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、Br、I、CN、-(C＝O)-N＝C(NH2)2、-SOrR(17)、-SOr2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-雜芳基或-Su2-(C1-C9)-雜芳基；k為 0或1；m為 0、1、2、3或4；n為 0或1；q為 1、2、3或4；r為 2；r2為 0、1、2；R(31)和R(32)相互獨立地為氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)-全氟烷基；或R(31)和R(32)共同為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基團可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基所替代；R(17)為(C1-C4)-烷基；u為 0或1；u2為 0或1；v為 0、1或2；其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)wNR(21)R(22)、NR(18)R(19)或(C1-C9)-雜芳基的1-3個取代基取代；R(18)、R(19)、R(21)和R(22)為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w為1、2、3、4；其中(C1-C9)-雜芳基的雜環(huán)未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)相互獨立地如R(1)所定義，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)分別共同為-CH-CH＝CH-CH-，它未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3個取代基取代；R(24)、R(25)、R(26)和R(27)為H、CH3或CF3；w2為1、2、3或4；其中，殘基T在分子中僅僅二次存在。
3.按照權利要求1或2的式I化合物，其中T代表
x為0；y為0；R(F)為 氫、F、Cl、CN、OR(12)、(C1-C4)-烷基、-OpCgF2g+1、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C1-C9)-雜芳基；p為0或1；g為1、2、3或4；R(12)為(C1-C4)-烷基、CF3、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中，苯基核未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個取代基取代；R(13)和R(14)為H、CH3或CF3；R(E)相互獨立地如R(F)所定義；R(1)獨立地如T所定義；或者R(1)為氫、-OkCmH2m+1、-OnCqF2q+1、F、Cl、CN、-(C＝O)-N＝C(NH2)2、-SO2CH3、-SO2NR(31)R(32)、-Ou(CH2)vC6H5、-Ou2-(C1-C9)-雜芳基或-Su2-(C1-C9)-雜芳基；k為 0或1；m為 0、1、2、3或4；n為 0或1；q為 1、2、3或4；R(31)和R(32)相互獨立地為氫、(C1-C4)烷基；或R(31)和R(32)共同為4或5個亞甲基，其中的一個CH2基團可被O、S、NH、N-CH3或N-芐基所替代；u為 0或1；u2為 0或1；v為 0或1；其中，苯基核未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(CH2)wNR(21)R(22)和NR(18)R(19)的1-3個取代基取代；R(18)、R(19)、R(21)和R(22)相互獨立地為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w為1、2、3或4；其中(C1-C9)-雜芳基的雜環(huán)未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個取代基取代；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)相互獨立地如R(1)所定義，或者R(1)和R(2)或者R(2)和R(3)分別共同為-CH-CH＝CH-CH-，它未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、(CH2)w2NR(24)R(25)和NR(26)R(27)的1-3個取代基取代；R(24)、R(25)、R(26)和R(27)相互獨立地為H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；w2為1、2、3或4；其中，殘基T在分子中僅僅二次存在。
4.按照權利要求1至3的一項或多項的式I化合物，其為1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，4-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，2，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]萘-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]-2-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(Z-2-氟-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，3-(4-氯-3-胍基羧基-5-苯基)苯基-2-甲基-丙烯酸胍，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2-甲氧基-5-甲基-苯-鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-甲基-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4，5-二氯-苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-丙烯酸胍)]苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-溴-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(4-甲基-苯氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-甲氧基-苯-鹽酸鹽，1，3-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-5-叔丁基-苯-鹽酸鹽，1，4-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-2，5-二氯-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(苯氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(甲氧基)-苯-二鹽酸鹽，1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(乙氧基)-苯-二鹽酸鹽和1，2-雙-[3-(E-2-甲基-丙烯酸胍)]-4-(3-吡啶氧基)-苯-二鹽酸鹽。
5.式I化合物的制備方法，其特征是將式II化合物
與胍反應，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(E)和R(F)、x和y具有給定的含義，并且L代表易于被親核取代的離去基團。
6.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療心律失常的藥物。
7.治療心律失常的方法，其特征為將有效劑量的按照權利要求1的式I化合物與普通的添加劑混合，并且以合適的用藥形式用藥。
8.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防心肌梗塞的藥物。
9.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防心絞痛的藥物。
10.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防心臟的缺血狀態(tài)的藥物。
11.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血狀態(tài)以及中風的藥物。
12.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防周圍器官和四肢的缺血狀態(tài)的藥物。
13.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療休克狀態(tài)的藥物。
14.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種用于外科手術和器官移植的藥物。
15.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種保存和貯藏移植器官用于外科手術的藥物。
16.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療原發(fā)性或繼發(fā)性病因為細胞增殖的疾病的藥物。
17.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防脂肪代謝障礙的藥物。
18.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防呼吸動力受阻的障礙的藥物。
19.按照權利要求1的式I化合物的應用，用于制備一種治療或預防急性和慢性腎臟疾病，尤其急性腎功能衰竭和慢性腎功能衰竭的藥物。
20.含有有效量的按照權利要求1至4一項或多項的式I化合物的藥物。
全文摘要
本書說明了式Ⅰ化合物，其中T為右下式和R(A),R(B),R(C),R(D),R(E),R(F),x和y所代表的含義正如權利要求書中所說明的,以及其制藥學上合適的鹽為細胞內鈉—質子—反向轉移體(Na
文檔編號A61P25/00GK1174833SQ9711748
公開日1998年3月4日 申請日期1997年8月20日 優(yōu)先權日1996年8月22日
發(fā)明者J-R·施沃克, J·布倫德爾, H-W·克里曼, H·J·蘭, A·威徹特, H－W·詹森, W·肖爾茨 申請人:赫徹斯特股份公司